通過(guò)FDA警告信淺談國(guó)內(nèi)外益生菌產(chǎn)品管理現(xiàn)狀

人體腸道菌群對(duì)健康起著至關(guān)重要的作用，腸道菌群紊亂和多種嚴(yán)重疾病相關(guān)。益生菌具有調(diào)節(jié)菌群平衡的作用，在美國(guó)常見于膳食補(bǔ)充劑中。近年來(lái)，益生菌在促進(jìn)腸道健康方面的應(yīng)用空前增長(zhǎng)，開始作為生物治療來(lái)緩解與發(fā)育不良相關(guān)的某些臨床疾病。對(duì)于免疫系統(tǒng)健全的人，益生菌總體安全。但是，對(duì)于免疫力低下人群，益生菌的不當(dāng)使用可能帶來(lái)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，且目前的數(shù)據(jù)支持，應(yīng)對(duì)醫(yī)院內(nèi)的早產(chǎn)兒絕對(duì)禁用。

目前FDA還未批準(zhǔn)任何益生菌產(chǎn)品作為藥物或生物制品用于嬰兒相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)，然而有些產(chǎn)品未經(jīng)批準(zhǔn)就進(jìn)行銷售，認(rèn)為有利于預(yù)防早產(chǎn)兒患?jí)乃佬孕∧c結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)。2023年10月24日，F(xiàn)DA向雅培實(shí)驗(yàn)室發(fā)出警告信，稱其益生菌產(chǎn)品含有兩種對(duì)嬰兒可能不安全的成分。該警告信主要指出了其生產(chǎn)的益生菌產(chǎn)品存在菌種鑒定不清晰、產(chǎn)品標(biāo)簽誤導(dǎo)消費(fèi)者等問(wèn)題。隨后FDA要求雅培對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行整改，以確保產(chǎn)品的安全性和有效性。FDA表示，那些服用益生菌產(chǎn)品的嬰兒有患上侵襲性、潛在致命疾病或感染的風(fēng)險(xiǎn)，而這些疾病或感染是由益生菌中的細(xì)菌或酵母菌引起的。

一、背景及概述

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，益生菌是指當(dāng)攝取足夠數(shù)量時(shí)，對(duì)宿主發(fā)揮有益作用的活的微生物。通過(guò)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群平衡，或調(diào)節(jié)宿主黏膜與系統(tǒng)免疫功能，可以促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收，維持腸道健康，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)身體健康發(fā)揮積極作用的單微生物或組成明確的混合微生物。但是，益生菌具有菌株特異性，品類繁多，在某些患者群體中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是早產(chǎn)兒或免疫缺陷的新生兒。嬰幼兒的免疫系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的發(fā)育尚不完善，一些益生菌可能利用這一優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步惡化病情，變成機(jī)會(huì)致病的病原體，引發(fā)危及生命的肺炎、心內(nèi)膜炎和膿毒癥。

目前FDA已收到早產(chǎn)兒因服用益生菌，細(xì)菌擴(kuò)散全身導(dǎo)致死亡的病例，同時(shí)，近五年來(lái)有數(shù)十例類似的病歷還在調(diào)查。FDA尚未批準(zhǔn)任何益生菌產(chǎn)品作為藥物或生物制品用于嬰兒。以此為目的進(jìn)行銷售的產(chǎn)品沒有經(jīng)過(guò)FDA的上市前安全性和有效性審查評(píng)估，也沒有按照該局的藥品和生物制品生產(chǎn)和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，包括外來(lái)生物檢測(cè)。醫(yī)療保健提供者如果使用益生菌來(lái)治療、減輕、治愈或預(yù)防疾病或病癥，必須向FDA提交新藥研究申請(qǐng)。

二、警告信內(nèi)容

2023年10月24日，嬰幼兒配方奶粉制造商雅培實(shí)驗(yàn)室收到了一封來(lái)自FDA的警告信，涉及其益生菌產(chǎn)品Similac益生菌三重混合物，其中含有嬰兒雙歧桿菌（Bb-02）、嗜熱鏈球菌（TH-4）和乳雙歧桿菌（BB-12）。信中表示，在審查雅培實(shí)驗(yàn)室的官網(wǎng)信息和產(chǎn)品信息后，認(rèn)定該公司對(duì)其益生菌產(chǎn)品的介紹宣傳信息表明其旨在用于緩解、治療或預(yù)防疾病。然而由于該益生菌產(chǎn)品并未通過(guò)藥品監(jiān)管審批，屬于未經(jīng)批準(zhǔn)的新藥和未經(jīng)許可的生物制品，因此違反了《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法》（FD&C法案）[21U.S.C.§331（d）]和《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（PHS法案）[42U.S.C.§262（a）（1）]的規(guī)定。此外，警告信還指出，根據(jù)FD&C法案402（a）（2）（C）（i）和（f）（1）（B）部分的[21U.S.C.§342（a）（2）（C）（i）和（f）（1）（B）]條例，認(rèn)定該益生菌產(chǎn)品為摻假食品（Adulterated Food）。FDA表示，根據(jù)FD&C法案201（s）和409（a）部分的[21U.S.C.§321（s）和348]條例，Bb-02是一種不安全的食品添加劑，TH-4是一種新的、未經(jīng)證實(shí)的膳食成分，沒有足夠的信息合理保證這種成分在用于早產(chǎn)兒時(shí)不會(huì)帶來(lái)重大或不合理的疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)。在收到FDA的警告后，雅培實(shí)驗(yàn)室迅速做出反應(yīng)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題進(jìn)行自查，并撤回了其中相關(guān)的益生菌產(chǎn)品。

三、總結(jié)與分析

在美國(guó)，F(xiàn)DA負(fù)責(zé)益生菌的監(jiān)督管理。益生菌可以通過(guò)“公認(rèn)安全使用物質(zhì)”（GRAS）、食品添加劑新品種和“新的膳食成分”（NDI）三種方式被引入市場(chǎng)。從FDA警告信可以看出，警告信中涉及的具有功能性宣稱的益生菌產(chǎn)品既不是經(jīng)過(guò)審批的新藥或生物制品，也不屬于上述的三種情況。

由于國(guó)內(nèi)“益生菌”尚無(wú)統(tǒng)一的定義及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)產(chǎn)品可按普通食品或保健食品分類許可、注冊(cè)備案及監(jiān)管，故筆者暫且稱之為“普通食品及保健食品加工用菌種及其制劑”（制劑為保健食品的說(shuō)法，普通食品不含制劑）。

目前該類相關(guān)產(chǎn)品一般以《可用于食品的菌種名單》《可用于嬰幼兒食品的菌種名單》及《可用于保健食品的益生菌菌種名單》作為生產(chǎn)的添加使用依據(jù)。不在名單中且在中國(guó)沒有傳統(tǒng)安全食用歷史的微生物菌種，按照新食品原料管理，需申報(bào)獲得批準(zhǔn)，增補(bǔ)到菌種名單中才可用于生產(chǎn)。截至目前，我國(guó)共有14株菌株被批準(zhǔn)用于嬰幼兒食品（見表1）。添加于雅培益生菌產(chǎn)品中的Bb-02與TH-4屬于我國(guó)未批準(zhǔn)用于嬰幼兒食品的菌種。

警告信中反映出的菌種鑒定不清晰、標(biāo)簽誤導(dǎo)消費(fèi)者以及其安全性和有效性未經(jīng)驗(yàn)證等問(wèn)題，為國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品的管理提供了一定的借鑒價(jià)值。結(jié)X16Gvw+cfl/3oXi39MZYynhQH75m9/x7QGNNimByyYU=合警告信，筆者初步整理了國(guó)內(nèi)針對(duì)上述問(wèn)題所做的工作及關(guān)注方向。

（一）規(guī)范合理使用“普通食品及保健食品加工用菌種及其制劑”名稱

相關(guān)部門應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有的《可用于食品的菌種名單》《可用于嬰幼兒食品的菌種名單》及《可用于保健食品的益生菌菌種名單》（以下簡(jiǎn)稱《名單》），明確普通食品、保健食品加工用菌種及其制劑的生產(chǎn)許可或注冊(cè)備案類別，督促企業(yè)規(guī)范標(biāo)示菌種及其制劑名稱，對(duì)照“名單”定期自查產(chǎn)品中的成份是否符合添加要求，避免超范圍使用、添加的情況。

（二）規(guī)范普通食品加工用菌種的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)及保健食品加工用菌種功能聲稱

按照上文中的《名單》分類明確標(biāo)簽標(biāo)識(shí)及功能聲稱的要求，普通食品及保健食品應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定進(jìn)行管理。如普通食品加工用菌種應(yīng)按《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)包裝食品標(biāo)簽通則》（GB 7718-2011）中規(guī)定：不應(yīng)標(biāo)注或暗示具有預(yù)防、治療疾病作用的內(nèi)容。同時(shí)，《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)包裝特殊膳食用食品標(biāo)簽》（GB 13432-2013）中對(duì)特殊膳食的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)也有明確的規(guī)定，除了不能涉及疾病預(yù)防、治療功能之外，還不應(yīng)對(duì)0-6月齡嬰兒配方食品中的必需成份進(jìn)行含量聲稱和功能聲稱。保健食品加工用菌種應(yīng)按照《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》和《允許保健食品聲稱的保健功能目錄 非營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑（2023年版）》的規(guī)定對(duì)產(chǎn)品的功能聲稱予以規(guī)范。

（三）健全完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)體系和評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則，規(guī)范生產(chǎn)要求，提升安全、功效水平

1.制定“普通食品加工用菌種”相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，明確規(guī)定普通食品加工用菌種的定義、范圍、安全指標(biāo)、檢測(cè)方法及生產(chǎn)規(guī)范等。與普通食品加工用菌種相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有今年9月剛剛實(shí)施的《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品加工用菌種制劑生產(chǎn)衛(wèi)生規(guī)范》（GB 31612-2023）及《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品加工用菌種制劑》（GB 31639-2023）。GB 31639-2023對(duì)于食品用加工菌種的范圍、定義、安全指標(biāo)及檢驗(yàn)方法等都做出了明確規(guī)定。GB 31612-2023列出了準(zhǔn)清潔作業(yè)區(qū)和清潔作業(yè)區(qū)的空氣潔凈度及檢驗(yàn)方法，提出了防控噬菌體污染的相關(guān)措施，針對(duì)細(xì)菌類菌種制劑及酵母類菌種制劑分別制訂了環(huán)境微生物及生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)品的微生物監(jiān)控要求。

2.建立健全相關(guān)技術(shù)文件，規(guī)范注冊(cè)備案要求，提升保健食品加工用菌種質(zhì)量安全功效水平。為進(jìn)一步規(guī)范益生菌類保健食品注冊(cè)的有關(guān)要求，提升益生菌類保健食品的質(zhì)量安全功效水平，經(jīng)與國(guó)家衛(wèi)生健康委協(xié)商一致，市場(chǎng)監(jiān)管總局制定了《保健食品及其原料安全性毒理學(xué)檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（2020年版）》《保健食品原料用菌種安全性檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（2020年版）》《保健食品理化及衛(wèi)生指標(biāo)檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（2020年版）》等技術(shù)文件。組織修訂益生菌類保健食品注冊(cè)審評(píng)技術(shù)法規(guī)，由“菌種”水平細(xì)化到“菌株”水平，提高保質(zhì)期內(nèi)活菌數(shù)目。安全性評(píng)估方面，《保健食品原料用菌種安全性檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（2020年版）》規(guī)定了保健食品原料用細(xì)菌、絲狀真菌（子實(shí)體除外）和酵母的安全性評(píng)價(jià)中的致病性（毒力）檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)程序和方法，適用于保健食品原料用菌種（包括保健食品配方用及原料生產(chǎn)用菌種）的致病性檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)。

“益生菌”類產(chǎn)品（普通食品及保健食品加工用菌種及其制劑）在國(guó)內(nèi)的管理也應(yīng)將警告信中的問(wèn)題引以為戒，重視規(guī)范合理使用菌種名稱、規(guī)范標(biāo)簽標(biāo)識(shí)或功能聲稱、提升安全性及有效性、落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，促進(jìn)新質(zhì)生產(chǎn)力高質(zhì)量發(fā)展。

注：彭露慧、劉奕雯均為第一作者。