肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的臨床病理特征及預(yù)后分析

宿鑫成，龐書杰，楊寧，許朱定，張海斌，付雍，楊廣順

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院肝外五科，上海200438；2.解放軍第359醫(yī)院普外科，江蘇鎮(zhèn)江212001）

肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的臨床病理特征及預(yù)后分析

宿鑫成1，龐書杰1，楊寧1，許朱定2，張海斌1，付雍1，楊廣順1

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院肝外五科，上海200438；2.解放軍第359醫(yī)院普外科，江蘇鎮(zhèn)江212001）

目的：研究肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的臨床病理特征和預(yù)后特點(diǎn)。方法：收集296例首次行根治性手術(shù)治療的ICC患者資料，按有無合并肝內(nèi)膽管結(jié)石分為兩組，其中結(jié)石陽性組38例，結(jié)石陰性組258例。對兩組患者16項(xiàng)臨床病理特點(diǎn)以及術(shù)后無瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間等數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性對比分析。結(jié)果：結(jié)石陽性組平均年齡和女性比例、臨床癥狀陽性率、CA19-9、堿性磷酸酶、γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶水平均明顯高于結(jié)石陰性組，而且，結(jié)石陽性組的患者腫瘤更易形成子灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯，TNM分期更晚。結(jié)石陽性組患者1，3，5年無瘤生存率分別為19.8%，2.6%，0%，明顯低于結(jié)石陰性組（46.9%，26.4%，20.9%）。結(jié)石陽性組ICC患者的1，3和5年生存率為39.5%，7.9%和0%，也明顯低于結(jié)石陰性組ICC患者（67.8%，38.0%，26.4%）。結(jié)論：合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC患者腫瘤分期更晚，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差，術(shù)中應(yīng)行肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)清掃。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；肝內(nèi)膽管結(jié)石；預(yù)后；生存率

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發(fā)生于二級及以上肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占肝臟原發(fā)性惡性腫瘤的10%～15%，僅次于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］。近30年內(nèi)ICC的發(fā)病率呈較大增長趨勢，總增長率達(dá)165%［2］。但受樣本量較小、單中心研究的限制，對其發(fā)生發(fā)展的致病因素及預(yù)后相關(guān)因素的研究尚未有明確結(jié)果。目前多認(rèn)為ICC發(fā)生的危險(xiǎn)因素可能包括原發(fā)性硬化性膽管炎、血吸蟲感染、肝內(nèi)膽管結(jié)石、乙型肝炎病毒等。肝內(nèi)膽管結(jié)石是指發(fā)生于左右肝管匯合部位以上的膽管結(jié)石，而不論其匯合部位在肝內(nèi)還是肝外。肝內(nèi)膽管結(jié)石呈棕色、質(zhì)軟、易碎；按結(jié)石組成可分為膽色素結(jié)石、膽固醇結(jié)石、混合性結(jié)石，以膽色素結(jié)石為主?；A(chǔ)研究提示，由肝內(nèi)膽管結(jié)石引起的ICC是一個(gè)由膽管上皮細(xì)胞增生到不典型增生再到腺癌樣癌變的病理過程［3］。但有關(guān)結(jié)石引起的ICC的病理特征及預(yù)后特點(diǎn)報(bào)道較少，因此我們對296例ICC患者的臨床病理資料及預(yù)后情況進(jìn)行了回顧性統(tǒng)計(jì)分析，并按有無合并肝內(nèi)膽管結(jié)石分為兩組，對比研究兩組的臨床病理特征，為該病的臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 病例

篩選出的296例膽管癌患者均為2005年1月至2009年12月在東方肝膽外科醫(yī)院接受腫瘤手術(shù)的住院病例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①首次在我院行ICC根治性切除術(shù)的患者；②術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為ICC；③無合并HCC；④術(shù)后隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 行肝內(nèi)膽管癌復(fù)發(fā)后手術(shù)治療的患者；②合并HCC；③術(shù)中發(fā)現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移行減瘤手術(shù)者；④術(shù)后隨訪資料不完整或失訪者。根治性切除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理組織提示切緣陰性，對切除術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。

296例患者中，女98例，男198例，年齡25～80歲（中位年齡55.8歲）。有明顯癥狀者157例，以上腹部疼痛為主，無明顯特異性體征。其中38例（12.84%）合并肝內(nèi)膽管結(jié)石（結(jié)石陽性組），既往結(jié)石病史5～10年，均在術(shù)前影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)膽管結(jié)石合并ICC。另258例為無肝內(nèi)膽管結(jié)石患者（結(jié)石陰性組）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集上述296例患者信息，包括一般資料、血液學(xué)檢查結(jié)果、腫瘤組織病理學(xué)特點(diǎn)。一般資料包括性別、年齡、癥狀體征、入院診斷、結(jié)石及腫瘤病史、肝功能Child-Pugh分級，血液學(xué)檢查結(jié)果包括血清總膽紅素（TBIL）、ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、CA19-9、甲胎蛋白，腫瘤組織病理學(xué)特點(diǎn)包括腫瘤大小、血管侵犯、腫瘤子灶形成、周圍神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期。若腫瘤多發(fā)，則以最大的腫瘤直徑作為腫瘤大小計(jì)入；血管侵犯包括術(shù)前及術(shù)中發(fā)現(xiàn)的門靜脈及肝靜脈癌栓以及病理標(biāo)本提示存在微血管侵犯；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以患者術(shù)中切除淋巴結(jié)標(biāo)本陽性為準(zhǔn)；腫瘤TNM分期參考AJCC2007版ICC的TNM分期［4］。

1.3 術(shù)后隨訪

本研究以患者手術(shù)日期為起點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為2014年10月。患者遵醫(yī)囑出院1年內(nèi)每3個(gè)月行血液學(xué)檢查（包括血清甲胎蛋白、CA19-9）及腹部超聲檢查，之后每半年例行1次上述檢查，若發(fā)現(xiàn)可疑病灶進(jìn)一步行腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查。通過向患者本人及家屬進(jìn)行電話及信件隨訪，取得患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

無瘤生存時(shí)間定義為自患者手術(shù)日期到第一次臨床確診腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間定義從患者手術(shù)日期至死亡時(shí)間。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。運(yùn)用Kaplan-Meier方法進(jìn)行復(fù)發(fā)和總生存分析，Log-rank法檢驗(yàn)有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組之間16項(xiàng)臨床病理指標(biāo)的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、Fisher確切檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組膽管癌患者臨床病理特征的比較

結(jié)石陽性組患者年齡25～77歲（中位年齡為54歲），結(jié)石陰性組患者年齡39～80歲（中位年齡為59.5歲）。兩組間年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.034）。結(jié)石陽性組中女性病例比例以及臨床癥狀陽性率均明顯高于結(jié)石陰性組患者（P＜0.01）。

結(jié)石陽性組ALP，γ-GT以及CA19-9水平均明顯高于結(jié)石陰性組（P＜0.01或P＜0.05）。而TBIL、ALT、AST以及甲胎蛋白在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

兩組病例在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤子灶形成、周圍神經(jīng)侵犯、腫瘤TNM分期間存在明顯差異（P＜0.05），結(jié)石陽性組病例更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、子灶形成及周圍神經(jīng)侵犯，腫瘤TNM分期更晚，Ⅲ、Ⅳ期病例比例明顯高于結(jié)石陰性組。而兩組在血管侵犯、腫瘤大小方面無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者臨床病理資料比較 例（%）

2.2 兩組肝內(nèi)膽管癌患者生存分析

結(jié)石陽性組的1，3和5年的無瘤生存率分別為19.8%、2.6%和0%，明顯低于結(jié)石陰性組（46.9%、26.4%和20.9%，P＜0.01）。見圖1。結(jié)石陽性組患者的1，3和5年總生存率分別為39.5%，7.9%和0%，亦明顯低于結(jié)石陰性組患者（67.8%，38.0%，26.4%，P＜0.01）。見圖2。

圖1 兩組膽管癌患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間Kaplan-Meier曲線

圖2 兩組膽管癌患者術(shù)后總生存時(shí)間Kaplan-M eier曲線

3 討論

在血液學(xué)檢查中，兩組患者血清TBIL、ALT、AST水平無明顯差異。我們認(rèn)為臨床上結(jié)石陽性組的ICC患者就診的主要原因?yàn)楦蝺?nèi)腫瘤，而非膽道梗阻、肝功能損害等；且區(qū)別于HCC，ICC起源于膽管上皮細(xì)胞，肝細(xì)胞損害較HCC輕。而與膽管上皮細(xì)胞相關(guān)的ALP、γ-GT，在結(jié)石陽性組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是因結(jié)石導(dǎo)致反復(fù)的膽管炎所致。復(fù)旦大學(xué)一項(xiàng)研究根據(jù)多項(xiàng)指標(biāo)提出了ICC復(fù)旦分期評分標(biāo)準(zhǔn)，其中經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)ALP對預(yù)后有明顯意義（P＜0.01）［5］。

ICC的診斷并無像甲胎蛋白之于HCC那樣明確的腫瘤標(biāo)志物，其中意義較大的是糖類抗原CA19-9。近幾年多項(xiàng)研究顯示CA19-9是ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的重要預(yù)后因素［5-7］，大樣本研究顯示CA19-9用于診斷ICC時(shí)敏感性和特異性為62%和63%［8］。Tamandl等［9］發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19-9大于100 U/mL的ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)較早。這些研究結(jié)果表明CA19-9對于ICC的臨床診斷和預(yù)后判斷有重要意義。本研究中結(jié)石陽性組患者血清CA19-9大于37 U/mL的比例明顯高于結(jié)石陰性組，并與兩組的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，與上述國外研究結(jié)果一致。

Shirai等［10］發(fā)現(xiàn)80%的ICC患者合并神經(jīng)侵犯。肝十二指腸韌帶及肝動(dòng)脈和膽管周圍有豐富的神經(jīng)分布，因此毗鄰肝十二指腸韌帶的ICC更易發(fā)生周圍神經(jīng)侵犯。本研究中結(jié)石陽性組腫瘤神經(jīng)侵犯概率更大，而由神經(jīng)侵犯產(chǎn)生的神經(jīng)性疼痛亦可能是結(jié)石陽性組臨床表現(xiàn)陽性率高的一個(gè)重要原因。

ICC患者較HCC更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，然而是否行常規(guī)的淋巴結(jié)清掃尚有爭議。一項(xiàng)對68例腫塊型ICC患者的研究顯示，36例行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃，余32例未行清掃，但結(jié)果顯示在患者復(fù)發(fā)形式及時(shí)間、總生存時(shí)間方面兩組無明顯差異，認(rèn)為對于腫塊型ICC，若術(shù)中未發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可不必行淋巴結(jié)切除［11］。Grobmyer等［12］認(rèn)為真正的“隱性”淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率很低，因此對ICC患者不必常規(guī)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。由于ICC患者淋巴結(jié)的術(shù)前活檢陽性率高達(dá)30%［13］，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后有重要意義，因此更多學(xué)者認(rèn)為有必要術(shù)中行淋巴結(jié)清掃［14-16］。對于ICC淋巴結(jié)清掃的范圍并不像膽囊癌一樣有確切的定論，Tsuji等［17］認(rèn)為ICC肝外淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移途徑大多依次是肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、胰腺后或肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。然而常規(guī)淋巴結(jié)清掃的意義及必要性仍有待更多的大規(guī)模臨床研究予以證實(shí)。

綜上所述，本研究顯示合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC患者較無結(jié)石病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高、易形成腫瘤子灶、TNM分期更晚，提示結(jié)石相關(guān)性ICC惡性程度高。多種因素導(dǎo)致合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的膽管癌患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間及總生存時(shí)間明顯低于結(jié)石陰性組，針對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后不良的影響，我們建議對合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC患者應(yīng)常規(guī)行肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)清掃。

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Analysis of clinicopathological and prognostic characteristics in hepatolithiasis-associated intrahepatic cholangiocarcinoma

SU Xin-cheng1，PANG Shu-jie1，YANG Ning1，XU Zhu-ding2，ZHANG Hai-bin1，F(xiàn)U Yong1，YANG Guang-shun1
（1.Department of Hepatic Surgery，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai 200438；2.Department of General Surgery，PLA No.359 Hospital，Zhenjiang Jiangsu 212001，China）

Objective：To describe the difference between the hepatolithiasis（HL）-positive intrahepatic cholangiocarcinoma（ICC）and hepatolithiasis-negative intrahepatic cholangiocarcinoma，and examine the prognosis based on our data.M ethods：A total of296 patientswith ICC underwent the first curative resection were involved in our research，in whom 38 were with hepatolithiasis，the rest258 were without.Data of sixteen clinicopathological features，recurrence free survival（RFS）rate and overall survival（OS）rate were collected and examined retrospectively.Results：About the sixteen clinicopathological features，the age of the HL-associated ICC patients tend to be older and withmore female gender.The HL-positive group tends to have a higher level of CA19-9，ALP，r-GT.Meanwhile，the HL-positive ICC wasmore likely to be accompanied with satellite lesions，lymph nodemetastasis，nerve invasion.Moreover，the HL-positive ICC tends to have amore progressive TNM staging.The actual1-，3-，5-year recurrence free survival（RFS）rate in the HL-positive group was 19.8%，2.6%，0%and in the HL-negative group was 46.9%，26.4%，20.9%.The 1-，3-，and 5-year overall survival rate was 39.5%，7.9%，0%in the HL-positive group and in the HL-negative group was67.8%，38.0%，26.4%.Conclusion：The HL-positive ICC has amore pro-___gressive degree and a poorer prognosis compared with the HL-negative ICC.So that the HL-positive ICCwere prone to form the lymph node metastasis，and lymphadenectomy in the hepatoduodenal ligament was suggested.

intrahepatic cholangiocarcinoma；hepatolithiasis；survival

R735.8 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A ［文章編號］ 1671-7783（2015）03-0241-05

10.13312/j.issn.1671-7783.y150064

國家十二五艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項(xiàng)課題（2012ZX10002-017）

宿鑫成（1989—），男，碩士研究生；龐書杰（1989—），男，碩士研究生，本文并列第一作者；楊廣順（通訊作者），教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：yanggs2015@sina.com

2015-03-25 ［編輯］陳海林