芯片“長出”器官，人類福音？

現(xiàn)在你捏起了一塊透明的材料，比硬幣大不了多少，質(zhì)地柔軟、有彈性，分布著一藍(lán)一紅兩條簡潔的通道。

如果告訴你，這是一種另類的“人體器官”，待接入電機(jī)和動力裝置，一個微型的“人體器官系統(tǒng)”就開始運轉(zhuǎn)—請不要驚訝，這并非科幻片中的情節(jié)。

它叫作器官芯片，是圍繞人體某一器官的細(xì)胞而構(gòu)成的微生理系統(tǒng)?？茖W(xué)家們借助計算機(jī)微芯片的制造方法，將目標(biāo)器官的細(xì)胞注入其中，并通過各類“通道”輸入氧氣、培養(yǎng)液等，構(gòu)建出接近于人體內(nèi)的生長環(huán)境，使細(xì)胞具有生長活性。

這樣，在一種工程化的手段下，人的器官被“移”進(jìn)了一片薄薄的、可供疾病和藥理研究的芯片里。

聽起來似乎離我們很遙遠(yuǎn)，但通過生物醫(yī)藥的研發(fā)和應(yīng)用鏈條，器官芯片的革新性或許不久就會為我們所感知。

動物實驗的“替代方案”

當(dāng)一枚器官芯片出現(xiàn)在眼前，它給人的感覺是，非常簡潔。為了便于光學(xué)觀察，它必須透明且輕盈；為了模擬人體的柔軟和彈性，讓細(xì)胞貼附，它用一種名為聚二甲基硅氧烷（PDMS）的有機(jī)硅材料做成。

但它可以很復(fù)雜。紅、藍(lán)兩條通道，不過是對氧氣和培養(yǎng)液等流體的簡要呈現(xiàn)。實際上，它可以構(gòu)造出更多的通道，以接通聲波、電磁等等任何需要給出環(huán)境模擬的信號。

在內(nèi)部，透明的工程膜組成了器官細(xì)胞的微觀組織界面。例如，一枚注入肺泡器官細(xì)胞的芯片，分為上皮細(xì)胞、基底膜、內(nèi)皮細(xì)胞三層，以模擬真實的肺泡結(jié)構(gòu)及其功能。

“相當(dāng)于把我們的微組織器官直接‘復(fù)刻’到芯片上來，再通過電、熱、生化等環(huán)境的人為控制，實現(xiàn)對器官細(xì)胞反應(yīng)狀態(tài)的觀察和分析?！卑不振樔A生物科技有限公司研發(fā)部負(fù)責(zé)人劉亮亮說。駱華生物是一家脫胎于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化的公司，自2019年起專注于器官芯片的開發(fā)與生產(chǎn)。

這樣的設(shè)計，最開始是為了解決藥物測試的難題—動物實驗的成本實在是太昂貴了。

新藥研發(fā)存在著殘酷的“雙十定律”：平均花費10年時間、10億美元，才有可能研發(fā)出一款新藥，并且，大約只有10%的新藥能被批準(zhǔn)上市。而藥物在進(jìn)入臨床研究前，普遍需要在動物模型上驗證有效性和安全性。

但是，動物并不是足夠好的藥物評價工具。一方面，動物的生理系統(tǒng)與人類相去甚遠(yuǎn)，其藥物效果評估不一定準(zhǔn)確適用于人體；另一方面，動物實驗具有倫理壓力。

因此，更能準(zhǔn)確再現(xiàn)和反映人體真實生理環(huán)境和藥物反應(yīng)的生理模型，也就是動物實驗的“替代方案”，一直是制藥界的追求。

2010年，哈佛大學(xué)唐·英伯格教授等人構(gòu)建的肺器官芯片成果在《科學(xué)》上得到發(fā)表，器官芯片由設(shè)想落地為現(xiàn)實。到今天，器官芯片已經(jīng)發(fā)展到肝、心臟、腸、腎、血管、腫瘤組織等類型。

這些器官芯片，正在滲透藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

“目前，我們正在跟藥企合作一個高尿酸血癥模型，它針對的是痛風(fēng)特效藥的開發(fā)?！瘪樔A生物創(chuàng)始人、董事長苗春光介紹。當(dāng)前市面上治療痛風(fēng)的特效藥種類少、副作用大，一個重要原因是，在動物實驗階段，小鼠的生理模型不夠精準(zhǔn)，鼠類的代謝系統(tǒng)與人體不同?！案吣蛩嵫Y的發(fā)病機(jī)制，無法在動物身上完全重建出來?！?/p>

而“復(fù)刻”人體器官微環(huán)境的器官芯片，能夠盡可能“逼真”描述藥物吸收、分布、代謝、排泄的人體過程，從而讓藥物不僅測試更精準(zhǔn)，而且研發(fā)成本更低。

在動物實驗階段，小鼠的生理模型不夠精準(zhǔn)，鼠類的代謝系統(tǒng)與人體不同。

早在2015年，苗春光在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的科研團(tuán)隊中，開始接觸器官芯片技術(shù)。他敏銳地嗅到，這項技術(shù)會產(chǎn)生巨大的變革。2019年，駱華生物成立，從一支科研團(tuán)隊轉(zhuǎn)向生物科技公司。

“我們可以把器官芯片定義為一個生命科學(xué)工具。作為一家BioTech公司，我們用器官芯片來做生命科學(xué)工具，希望用這個工具為藥企減少成本、降低風(fēng)險?！泵绱汗庹f。

“替身試藥”

作為一對名字相近的前沿技術(shù)，器官芯片常被與類器官相提并論，甚至混為一談。它們的確共享著相似性：都作為“體外器官”，通過對人體生理模型的構(gòu)建，更好地展開疾病和藥理研究。

但二者的技術(shù)路線實際上截然不同。類器官是生物學(xué)路徑的產(chǎn)物，利用成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞進(jìn)行體外3D培養(yǎng)，形成近似于人體器官的“細(xì)胞團(tuán)”。器官芯片則屬于生物工程學(xué)領(lǐng)域，其構(gòu)建透露著“工程化”思維。

“傳統(tǒng)做模型的路徑是靜態(tài)的，但我們的生理系統(tǒng)處在不斷循環(huán)的‘動’的過程中，所以做模型一定要做微環(huán)境?！泵绱汗庹f。

這種環(huán)境，指的是在物理、生化、電氣、機(jī)械、結(jié)構(gòu)等方面的微生理環(huán)境，細(xì)胞在其中培養(yǎng)，才具有器官或組織功能。

器官芯片也要通過光刻機(jī)來制造，只不過精度需求僅在微米尺度。

工程設(shè)計的思路，使得器官芯片更加“可干預(yù)”，通過接入各種裝置，模擬化學(xué)梯度、生物力學(xué)，從而精確控制生物化學(xué)和細(xì)胞環(huán)境，實現(xiàn)對細(xì)胞的動態(tài)培養(yǎng)，以提高仿生度。另一方面，也有利于對細(xì)胞活動進(jìn)行高分辨率、實時成像的觀測和分析。

這是一項精細(xì)的工程。駱華生物研發(fā)部負(fù)責(zé)人劉亮亮介紹，一枚器官芯片的制作，從結(jié)構(gòu)設(shè)計到材料制備，往往涉及細(xì)胞生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、材料學(xué)、流體力學(xué)、藥學(xué)等多個學(xué)科的知識。和微電子芯片一樣，器官芯片也要通過光刻機(jī)來制造，只不過精度需求僅在微米尺度。

除了用于藥物評估，基于相似的原理，器官芯片可以用來做疾病研究（疾病病理機(jī)制的發(fā)現(xiàn)）、環(huán)境毒理檢測、化妝品檢測、精準(zhǔn)醫(yī)療等。在更開闊的想象里，器官芯片還可以應(yīng)用于航天醫(yī)學(xué)和“返老還童”的再生醫(yī)學(xué)。

精準(zhǔn)醫(yī)療或許是一個普通人能夠感知到的例子。一位腫瘤患者，服用化療藥物的代價是高昂的，每個人對藥物的敏感性不同，用藥的種類、劑量難以“一步到位”，只能親身試用，這個過程會給人帶來巨大的痛苦。同時，伴隨著至少接近3個月的試用周期。

通過對患者本人的腫瘤組織的復(fù)刻，器官芯片能夠代替其“試藥”，進(jìn)行腫瘤藥物檢測，從而篩選出患者適用的藥物，“量身打造”治療方案。同時，大大縮短試藥的周期?！耙话悴坏揭粋€月就可以完成測試?！眲⒘亮琳f。這對于“時間就是生命”的癌癥患者來說，無疑有著巨大的意義。

古裝劇里常演的“替身試藥”，在今天能夠以一種更加精確、無副作用的方式實現(xiàn)了。還不止于此，器官芯片和類器官的應(yīng)用，能夠推動對更多罕見病和人類特異性疾病的研究，這些都是過去難以利用傳統(tǒng)生物進(jìn)行建模，或難以開展大規(guī)模臨床試驗的棘手領(lǐng)域。

作為一項“工程化”思維十足的前沿生物科技，器官芯片與AI的融合水到渠成。例如，器官芯片的實時觀測生成海量的高內(nèi)涵圖像信息，AI能夠?qū)ζ溥M(jìn)行細(xì)微的跟蹤分析。高通量器官芯片—也就是集成多個單一器官芯片以進(jìn)行大量的快速篩選，能夠配合AI數(shù)據(jù)分析，精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點。

與AI搭檔，器官芯片能夠?qū)崿F(xiàn)快速設(shè)計、驗證、迭代，從而提高研發(fā)效率。這也是其誕生于生物學(xué)和工程學(xué)交叉路口的天然優(yōu)勢。

撬動格局

2022年，被認(rèn)為是類器官和器官芯片行業(yè)的關(guān)鍵之年。這一年，美國食品藥物管理局（FDA）修訂法案，不再要求在藥物臨床試驗前進(jìn)行動物實驗，緊跟著，批準(zhǔn)了全球首個完全基于器官芯片研究數(shù)據(jù)的新藥進(jìn)入臨床。

事實上，美國政府在2011年就看到了器官芯片的巨大機(jī)遇，宣布啟動人體芯片（Human-on-Chip）計劃，由美國國家衛(wèi)生院（NIH）、FDA和國防部牽頭，將其上升至國家戰(zhàn)略層面。歐盟也在政策和資金支持方面給予器官芯片極大推進(jìn)，如出臺動物禁止用于化妝品測試的政策等。

中國器官芯片行業(yè)緊隨其后。

“這幾年，器官芯片的應(yīng)用場景逐漸明朗，國家也陸續(xù)出臺了一些支持政策?！泵绱汗庹f，他感受到從2022年起，行業(yè)的熱度持續(xù)提升，對器官芯片的市場認(rèn)知在逐漸擴(kuò)散，“有了一個比較大的增長”。據(jù)梳理，2022年中國類器官與器官芯片行業(yè)融資總額接近4億元。

2021年以來，類器官前沿技術(shù)被列入國家科技部“十四五”重點項目研究計劃，CDE首次將類器官技術(shù)作為基因及細(xì)胞治療的有效性和安全性驗證手段，為器官芯片企業(yè)打開了鼓勵探索的窗口。

“這些年從設(shè)備到細(xì)胞材料，再到培養(yǎng)技術(shù)，一起飛速向前，國內(nèi)器官芯片這一塊就發(fā)展得比較快。”劉亮亮也有相同的感受。

作為一項“工程化”思維十足的前沿生物科技，器官芯片與AI的融合水到渠成。

他說到一個故事，光刻機(jī)的國產(chǎn)化替代，造福了器官芯片行業(yè)。前幾年，公司從英國購買的一臺先進(jìn)光刻機(jī)壞了，因為技術(shù)封鎖，工程師過不來，半年后才找到人修。而現(xiàn)在國產(chǎn)光刻機(jī)的選擇很多，價格也更便宜，“不一定要買進(jìn)口的了”。

《類器官與器官芯片行業(yè)白皮書》指出，當(dāng)前國外政策、資金更到位，研究開展更早，類器官與器官芯片整體產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)度快于國內(nèi)。

缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，是器官芯片所面臨的一大挑戰(zhàn)。即使對于同一類的器官芯片，各器官芯片企業(yè)的產(chǎn)品形態(tài)不一，藥企和醫(yī)院等購買方也就難以比較其質(zhì)量。另外，目前缺少大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)驗證，也制約著器官芯片打開市場。

《白皮書》分析道，國家相關(guān)機(jī)構(gòu)的重視與鼓勵支持、類器官與器官芯片本身的技術(shù)成熟度、臨床驗證情況以及商業(yè)化等因素，都會直接影響相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的制定。

不過，苗春光對器官芯片的未來充滿信心。“器官芯片是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的顛覆者，當(dāng)然這段路還有很長。和美國相比，我認(rèn)為我們的優(yōu)勢是龐大的市場。中國有龐大的患者群體，可能在應(yīng)用場景上，我們會跑得比他們快。”

他提到，器官芯片的下一個機(jī)遇期有可能是類腦芯片帶來的生物計算。駱華生物研發(fā)團(tuán)隊中，有來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)類腦智能國家工程實驗室的研究人員，團(tuán)隊目前的重點是通過腦芯片做生物計算機(jī)。簡單來說，也就是讓芯片模擬人腦的功能，進(jìn)行大量計算。

“當(dāng)下的人工智能算力平臺是‘硬算’，通過大量的能耗來堆砌。但如果使用類腦芯片驅(qū)動計算，就可能用很少很少的能源來實現(xiàn)大量的、學(xué)習(xí)效率更高的計算?！?/p>

苗春光介紹，目前團(tuán)隊已完成腦類器官和神經(jīng)芯片的研發(fā)工作，接下來要做的是“捋順計算邏輯”。

“如果中國能夠在器官芯片的國際競爭中領(lǐng)先，就能夠制定一個世界級的規(guī)則?！泵绱汗庹f。生物醫(yī)藥是一場“燒錢”游戲，中國在最近十年隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展躋身其中，但依然面臨著歐美大型藥企制定的隱形游戲規(guī)則。

器官芯片或許是一個撬動格局的杠桿。“我們做器官芯片是想把這個規(guī)則打破，不需要那些規(guī)則，你也可以做出很好的藥?！?/p>

責(zé)任編輯向治霖 吳陽煜 wyy@nfcmag.com