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    核因子κB在年齡相關(guān)性黃斑變性中的研究進展

    2024-11-11 00:00:00袁遠(yuǎn)王燕
    大醫(yī)生 2024年21期

    【摘要】年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是因光感受器受損、視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管退化導(dǎo)致的眼科疾病,會對患者視力產(chǎn)生進行性損傷。目前,臨床無AMD特異性治療方法,針對干性AMD暫無有效治療方法。氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥因子水平及基因在AMD的發(fā)病中起關(guān)鍵因素,而核因子κB(NF-κB)通路在細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、炎癥刺激及新生血管形成過程中均起到重要的保護作用,可啟動多種細(xì)胞保護性基因的表達(dá),從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。但目前NF-κB通路仍在深入探索中,現(xiàn)就NF-κB與AMD的關(guān)系及其通路機制的研究進展作詳細(xì)綜述。

    【關(guān)鍵詞】核因子κB;年齡相關(guān)性黃斑變性;研究進展

    【中圖分類號】R276.7 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.21.0032.04

    DOI:10.3969/j.issn.2096-2665.2024.21.010

    年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)是眼科常見的不可逆性致盲眼病,多見于≥50歲人群,是導(dǎo)致中老年人視力喪失的常見病因,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。臨床將AMD分為干性和濕性兩類,其中干性AMD是臨床最常見的類型。調(diào)查研究顯示, 干性AMD在2020年影響人數(shù)約1.96億,預(yù)計在2040年的影響人數(shù)將高達(dá)2.88億,隨著中國人口老齡化加劇, 干性AMD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。 AMD病理過程包括脂褐素積累、玻璃膜疣形成、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)地圖樣萎縮、光感受器功能障礙和變性、脈絡(luò)膜新生血管生成等[3]。核因子κB(NF-κB)是一種可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞生長、細(xì)胞生存、細(xì)胞分化和免疫應(yīng)答的基因表達(dá)。近年來, NF-κB的活化機制是許多疾病病理研究的關(guān)鍵,現(xiàn)就NF-κB與AMD的關(guān)系及其通路機制的研究進展作如下綜述。

    1 NF-κB的結(jié)構(gòu)和功能

    1.1 NF-κB的結(jié)構(gòu) NF-κB的亞基可通過同二聚或異二聚形成NF-κB的活性分子, NF-κB的典型結(jié)構(gòu)是p50-p65二聚體[4]。二聚體的形成參與DNA結(jié)合,其N端區(qū)域負(fù)責(zé)與特定的DNA接觸, C端區(qū)域負(fù)責(zé)二聚化并與非特異性DNA磷酸接觸[5]。

    1.2 NF-κB家族 NF-κB家族成員與逆轉(zhuǎn)錄病毒癌蛋白具有結(jié)構(gòu)同源性,因此被稱為Rel蛋白家族。哺乳動物中的NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族由5種蛋白質(zhì)組成,包括p65、 RelB、淋巴細(xì)胞增強因子κB(c-Rel)、 NF-κB1和NF-κB2。這5種蛋白質(zhì)相互結(jié)合并形成不同的轉(zhuǎn)錄活性同源二聚體復(fù)合物、異源二聚體復(fù)合物[6],且均位于長度為300氨基酸的共同保守的Rel同源域(RHD)。這些RHD結(jié)構(gòu)域具有多種功能,如二聚化、與DNA結(jié)合、與NF-κB抑制劑(IκB)蛋白的抑制亞基(IκBα、 IκBβ及IκBε)相互作用和核轉(zhuǎn)位等[7]。 NF-κB蛋白家族成員可形成p50-p65二聚體等多種復(fù)合物,且這些復(fù)合物均位于長度為300 aa的共同保守的RHD。

    1.3 NF-κB信號通路 NF-κB蛋白二聚體作為核轉(zhuǎn)錄因子,需要遷移到細(xì)胞核與DNA結(jié)合才能發(fā)揮作用。在多數(shù)正常細(xì)胞中, NF-κB處于失活狀態(tài)并保留在細(xì)胞質(zhì)中。其與IκB蛋白的特定抑制劑結(jié)合,該抑制劑可與NF-κB的RHD結(jié)合并干擾其核定位序列(NLS)功能。當(dāng)IκB蛋白受到體內(nèi)或體外的刺激時, IκB蛋白發(fā)生泛素化和降解,隨后NF-κB復(fù)合物被釋放進入細(xì)胞核并開啟特定基因(具有NF-κB的DNA結(jié)合位點)的表達(dá)。 NF-κB激活這些基因并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞存活反應(yīng)或細(xì)胞增殖等生理反應(yīng),此外, NF-κB還會激活其自身阻遏物IκBα的表達(dá)[8]。新合成的IκBα又可重新抑制NF-κB,進而導(dǎo)致NF-κB活性水平的波動[9]。

    2 NF-κB在AMD中的作用機制

    2.1 NF-κB與炎癥反應(yīng)的關(guān)系 NF-κB與機體免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)密切相關(guān),其可通過引起氧化應(yīng)激信號級聯(lián)反應(yīng),激活NF-κB通路。 RPE是位于光感受器和帶血管化脈絡(luò)膜之間的單層細(xì)胞,是視覺系統(tǒng)重要組成部分,負(fù)責(zé)支配多項眼部生理功能[10]。 RPE細(xì)胞損傷是干性AMD病理改變的始動環(huán)節(jié), RPE慢性炎癥與干性AMD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究表明, RPE的線粒體損傷與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞自噬及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[11]。當(dāng)RPE細(xì)胞受到腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等炎癥介質(zhì)的刺激時,會產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子,進而刺激炎癥反應(yīng)加重。因此, RPE慢性炎癥是進行性眼病發(fā)病機制中的關(guān)鍵,也是產(chǎn)生AMD的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn),補體旁路通路(AP)、 NF-κB通路均參與RPE炎癥反應(yīng)[12]。 IL-1β刺激人視網(wǎng)膜色素上皮(ARPE)-19細(xì)胞產(chǎn)生炎癥信號,隨后產(chǎn)生磷酸化的IκB激酶α/β,并激活NF-κB,

    被激活的NF-κB從細(xì)胞質(zhì)進入細(xì)胞核,導(dǎo)致炎癥基因的過度表達(dá)[13]。

    因此,NF-κB通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的基因和蛋白表達(dá),影響炎癥反應(yīng)過程。NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞生存中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。

    2.1.1 NF-κB通過β淀粉樣蛋白(Aβ)誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥作用 Aβ是AMD經(jīng)典補體途徑的已知激活劑,也是視網(wǎng)膜色素的成分之一,與RPE細(xì)胞的促炎相關(guān)[14]。視網(wǎng)膜下和玻璃體內(nèi)注射Aβ均可上調(diào)RPE細(xì)胞中炎癥介質(zhì)的表達(dá),并引發(fā)AMD樣病理改變。 Aβ1-40的沉積通過激活NF-κB通路,觸發(fā)視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)。受Aβ1-40刺激后, RPE細(xì)胞NF-κB/RelA的激活增強[15]。有研究表明, 4苯硫基丁2酮(4-PSB-2)可通過NF-κB信號通路降低氧化型Aβ1-42處理的視網(wǎng)膜色素上皮-19細(xì)胞中TNF-α、過環(huán)氧化酶-2(COX-2)和一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)[16]。NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì),也是COX-2和iNOS的上游介質(zhì)[17]。在氧化型Aβ1-42誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞中,抑制NF-κB信號通路可降低Aβ1-42誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞中的炎癥表達(dá)[18]。另外,有研究指出, Aβ是玻璃膜疣中的一種生理肽,也是體內(nèi)外NF-κB活化的有效引發(fā)信號,會激活RPE中NF-κB[19]。有研究發(fā)現(xiàn),大鼠RPE、脈絡(luò)膜中, Aβ、膜攻擊復(fù)合物(MAC)及NF-κB均具有年齡依賴性,隨著年齡增長,在RPE慢性炎癥狀態(tài)下,通過靶向易位的NF-κB的磷酸化p65亞基的抗體增加RPE核百分比的同時,也增加MAC和Aβ水平[20]。

    綜上所述,NF-κB是一個重要的轉(zhuǎn)錄因子,其能參與炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞生存和細(xì)胞增殖,可參與AMD病情的發(fā)生。因此,臨床可將NF-κB作為AMD發(fā)病機制的潛在關(guān)鍵因素。

    2.1.2 NF-κB激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體產(chǎn)生炎癥作用 NLRP3炎性小體是一種結(jié)節(jié)樣受體(NLR)家族的細(xì)胞內(nèi)模式識別受體(PRR),可形成炎性體的大型多蛋白復(fù)合物。 NF-κB是NLRP3炎癥小體激活的前提啟動機制。 NF-κB通路能介導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子、 NLRP3炎癥小體激活相關(guān)的蛋白表達(dá),在AMD病理中發(fā)揮重要作用。 NLRP3多蛋白支架的合成受到各種促炎信號通路整合的影響,這些促炎途徑通過NF-κB介導(dǎo)的NLRP3和白細(xì)胞介素-1(IL-1)水平的誘導(dǎo),啟動炎癥小體。 Toll樣受體(TLR)激動劑能通過NF-κB激活啟動NLRP3炎癥小體[21]。長春西汀是抑制NF-κB激活的核因子卡光鏈增強子,具有抗炎特性。有研究發(fā)現(xiàn),長春西汀能抑制NLRP3炎癥小體的活性,通過抑制NF-κB,干擾NLRP3炎性小體的生成,從而產(chǎn)生抑制炎癥的作用[14]。

    綜上所述,啟動NF-κB通路可激活NLRP3炎癥小體的相關(guān)蛋白表達(dá),抑制NF-κB通路可干擾NLRP3的生成達(dá)到抗炎的作用。

    2.1.3 抑制NF-κB可在AMD中產(chǎn)生抗炎作用 ω-3脂肪酸可抑制NF-κB的促炎活性,其通過ω-3脂肪酸代謝產(chǎn)物分解蛋白、保護素調(diào)節(jié)NF-κB活性,調(diào)節(jié)參與急性和慢性促炎基因的表達(dá)水平[22]。 ω-3脂肪酸會阻斷配體-受體的相互作用,包括TLR4和TNF受體,通過阻止IκB激酶的磷酸化典型NF-κB途徑,減弱NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性[22]。 ω-3脂肪酸通過抑制NF-κB信號的輸入,緩解視網(wǎng)膜的RPE的慢性炎癥,從而防止AMD發(fā)展。番茄紅素具有抗氧化作用,可降低巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá),其可通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路降低多個基因的表達(dá)[23]。 TNF-α是黏附分子轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵,可激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。相關(guān)研究表明,番茄紅素可通過阻斷NF-κB的激活抑制黏附分子的表達(dá),對TNF-α誘導(dǎo)的IκBα降解有輕微的抑制作用,還對p65易位有顯著的抑制作用[24]。 NF-κB和絲裂原活化蛋白酶(MAPKs)信號通路被認(rèn)為是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的典型信號通路。有研究發(fā)現(xiàn),黃酮型化合物(Nepetin)通過介導(dǎo)NF-κB和MAPKs失活,抑制IL-1β誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞蛋白分泌、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)mRNA的表達(dá)[11]。

    綜上所述,NF-κB可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的基因和蛋白表達(dá)影響炎癥過程,抑制NF-κB通路可抑制炎癥基因的表達(dá),因此Nepetin有望成為治療AMD的一種新的研究方向。

    2.2 NF-κB與新生血管形成 脈絡(luò)膜新生血管(CNV)是導(dǎo)致AMD患者失明的主要原因。 NF-κB參與新生血管生成的各個環(huán)節(jié),相關(guān)生長因子參與血管生成的控制,其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管生成的主要調(diào)節(jié)因子。視網(wǎng)膜細(xì)胞中VEGF的誘導(dǎo)可由年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激和炎癥引起。 NF-κB作為血管生成的調(diào)節(jié)因子,上調(diào)血管生成因子如白細(xì)胞介素-8(IL-8)、 CC趨化因子(CCL2)、 VEGF水平,促進新生血管生長。 VEGF的產(chǎn)生及多種促炎基因產(chǎn)物(如CCL2、 ICAM-1、 IL-1β、 IL-8)的激活,均受NF-κB的調(diào)控。

    2.2.1 NF-κB在AMD中促進新生血管形成 NF-κB通路參與CNV的形成, VEGF的表達(dá)受NF-κB調(diào)控。在缺氧狀態(tài)下,活化的NF-κB可使VEGF mRN A呈高表達(dá),為新生血管的生長提供有利條件[25]。有研究指出,血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)已被證實為受NF-κB通路調(diào)控的下游靶基因, NF-κB能直接結(jié)合VEGFR2上游啟動子并激活其轉(zhuǎn)錄[26]。 NF-κB還可在TNF-α的刺激下,中度上調(diào)VEGF mRNA的表達(dá),進而在人微血管細(xì)胞中形成血管樣結(jié)構(gòu)。 NF-κB在低氧的情況下,可誘導(dǎo)IL-8高表達(dá),從而參與新生血管的形成。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)可通過NF-κB通路誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,形成非灌注區(qū),進而誘導(dǎo)血管代償性增殖,增加新生血管形成[27]。膽固醇晶體可通過激活NF-κB途徑誘導(dǎo)前IL-1β、 IL-6、IL-8的表達(dá),促進CNV的發(fā)展。

    2.2.2 抑制NF-κB可抑制新生血管形成 NF-κB是COX-2的上游介質(zhì),可促進人脈絡(luò)膜新生血管膜中的COX-2表達(dá),而抑制NF-κB信號通路可降低Aβ1-42誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞中的COX-2表達(dá)[18]。有研究表明,雙氫青蒿素(DHA)能特異性地降低VEGFR2的表達(dá),而VEGFR2的下調(diào)是通過NF-κB通路介導(dǎo)[28]。 DHA可增加內(nèi)皮細(xì)胞中IκB-α,抑制NF-κB的p65核易位,從而抑制NF-κB的激活。此外, DHA可通過NFκB結(jié)合基序降低VEGFR2啟動子活性。有研究指出, NFκB抑制劑吡咯二硫代氨基甲酸乙酯(PDTC)能抑制NFκB并使VEGFR2下調(diào)[29]。有研究指出,機體處于缺氧狀態(tài)可以激活NF-κB通路,從而誘導(dǎo)新生血管的參與因子IL-8的表達(dá); PDTC可降低IL-8的表達(dá),提示抑制NF-κB的激活,可抑制新生血管的形成[29]。

    綜上所述,NF-κB的活化會引起VEGF的高表達(dá),增加新生血管形成。因此,通過抑制NF-κB通路,可能為預(yù)防CNV開辟新途徑。

    2.3 NF-κB與AMD中氧化應(yīng)激的關(guān)系 氧化應(yīng)激是機體活性氧成分與抗氧化系統(tǒng)之間平衡失調(diào)引起的適應(yīng)性反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(ROS)超過其抗氧化能力承受范圍時,會導(dǎo)致機體出現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)。 NF-κB通路能反映機體外部和內(nèi)部細(xì)胞危險信號,如氧化應(yīng)激和免疫激活[30]。 NF-κB通路具有抗氧化和促氧化的作用。 NF-κB蛋白復(fù)合物通過與抑制蛋白(如IκBα、 IκBβ等)結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)中保持非活性狀態(tài)。當(dāng)機體發(fā)生應(yīng)激刺激(如氧化應(yīng)激)時, IκB激酶被激活,進而使磷酸化IκB蛋白受泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解。氧化應(yīng)激相關(guān)的病原體、氧化劑、細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子會觸發(fā)特定的受體,引起氧化應(yīng)激信號級聯(lián)反應(yīng),進而導(dǎo)致NF-κB的激活,故NF-κB被認(rèn)為是一種氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子[31]。 p50/RelA異源二聚體作為最典型的NF-κB二聚體,與AMD中氧化應(yīng)激和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)。有研究指出, VEGF的表達(dá)受NF-κB調(diào)控,視網(wǎng)膜細(xì)胞中VEGF的誘導(dǎo)可由年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激和炎癥引起[25]。核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子

    2(NRF2)作為基本的亮氨酸拉鏈蛋白,可調(diào)節(jié)抗氧化蛋白的表達(dá),進而防止損傷和炎癥引發(fā)的氧化損傷。有研究證明, NRF2與NF-κB p65蛋白谷胱甘肽化誘導(dǎo)相關(guān)的抗炎機制關(guān)系密切,通過NRF2保護RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激,可為治療AMD提供治療靶點[32]。

    相關(guān)研究表明,衰老過程可能是由NF-κB信號驅(qū)動的熵變過程,NF-κB基序是小鼠組織中與衰老相關(guān)性最強的模塊[33]。長壽基因SIRT1是NF-κB轉(zhuǎn)錄的有效胞內(nèi)抑制劑,能有效抑制炎癥反應(yīng)[34]。

    3 小結(jié)

    綜上所述,NF-κB通路在AMD發(fā)生、發(fā)展的病理過程中起重要作用,但其作用機制尚未被完全證明。NF-κB通路在AMD的炎癥牽涉的上下游通路具有較多細(xì)胞因子,且NF-κB、IκB家族成員復(fù)雜,這均增加該通路在AMD研究領(lǐng)域的困難。未來臨床對于NF-κB通路的研究,可聚焦在NF-κB通路抑制劑的研發(fā),通過阻斷NF-κB通路的活性抑制AMD的炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和細(xì)胞凋亡過程,從而達(dá)到治療AMD的目的。

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    1基金項目:廣東省中醫(yī)藥局科研課題(編號:20221182)

    作者簡介:袁遠(yuǎn),碩士研究生,主治醫(yī)師,研究方向:眼科疾病的診療。

    通信作者:王燕,博士研究生,副主任醫(yī)師,研究方向:眼科疾病的診療。E-mail:drwang321@qq.com

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