抗Hu抗體對胃腸動力障礙性疾病神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

摘要 越來越多的研究提示靶向神經(jīng)元抗體特別是抗Hu抗體可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和（或）腸神經(jīng)系統(tǒng)造成不同程度的損傷，影響相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，因此明確這類抗體對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制及其與疾病的相關(guān)性對個體化診斷和治療具有重要指導(dǎo)意義。本文就抗Hu抗體與副腫瘤性胃腸動力障礙性疾病、慢性假性腸梗阻、腸易激綜合征等疾病的相關(guān)性及其對神經(jīng)元的損傷機(jī)制作一綜述。

關(guān)鍵詞 抗Hu抗體； 神經(jīng)系統(tǒng)損傷； 胃腸動力障礙； 副腫瘤綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)； 腸假性梗阻； 腸易激綜合征

Progress in Pathogenesis of Nervous System Injury in Gastrointestinal Motility Disorders Caused by Anti?Hu Antibody FU Mingyu， FANG Xiucai. Department of Gastroenterology， Peking Union Medical College Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing （100730）

Correspondence to： FANG Xiucai， Email： fangxiucai2@aliyun.com

Abstract More and more studies suggest that targeting neuronal antibodies， particularly anti?Hu antibody， can cause various degrees of damage to central nervous system and/or enteric nervous system and affect the occurrence， progression， and prognosis of related diseases. Therefore， elucidating the mechanisms of anti?Hu antibody?induced nervous system injury and its relevance to diseases is of significant importance for individualized diagnosis and treatment. This article reviewed the associations between anti?Hu antibody and paraneoplastic gastrointestinal dysmotility， chronic intestinal pseudo?obstruction， and irritable bowel syndrome， as well as the mechanisms of neuronal damage caused by anti?Hu antibody.

Key words Anti?Hu Antibody; Nervous System Injuries; Gastrointestinal Motility Disorders; Paraneoplastic Syndromes， Nervous System; Intestinal Pseudo?Obstruction; Irritable Bowel Syndrome

抗神經(jīng)元抗體（antineuronal antibody）是一類特異性靶向神經(jīng)元抗原的抗體，根據(jù)靶抗原的定位，主要分為：①抗神經(jīng)元表面抗原抗體（antineuronal antibodies to cell surface antigen），如電壓門控鉀離子通道抗體（voltage?gated potassium channels antibody）、γ?氨基丁酸受體抗體（gamma?aminobutyric acid receptor antibody）等；②抗神經(jīng)元胞內(nèi)抗原抗體（antineuronal antibodies to intracellular antigen），如抗Hu抗體[anti?Hu antibody， 又稱1型抗神經(jīng)元核抗體（type 1 anti?neuronal nuclear antibody）]、浦肯野細(xì)胞胞質(zhì)自身抗體、谷氨酸脫羧酶65抗體等。目前認(rèn)為，這些抗體可參與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展，如邊緣葉腦炎（limbic encephalitis）、自身免疫性腦脊髓炎，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，導(dǎo)致患者部分腦區(qū)神經(jīng)元不可逆損傷或腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system， ENS）調(diào)控的胃腸道功能異常。

有研究[1]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome， PNS）患者血清抗Hu抗體陽性率可高達(dá)38.8%。一項(xiàng)回顧性研究[2]納入了251例抗Hu抗體陽性患者，其中243例成年患者患伴有PNS，提示抗Hu抗體與PNS有較大的相關(guān)性。在一些胃腸動力障礙性疾?。╠isorders of gastrointestinal motility， DGIM），如賁門失弛緩癥、胃輕癱、胃食管反流病等患者中，血清也能檢測到抗神經(jīng)元抗體[3?5]。胃腸道的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)較為復(fù)雜，既受ENS和自主神經(jīng)系統(tǒng)支配，也受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，形成腸?腦互動的環(huán)路作用機(jī)制。在生物?心理?社會模式中，功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorders， FGIDs）是腸?腦互動雙向調(diào)節(jié)異常的結(jié)果，患者免疫系統(tǒng)的激活和腸道低度炎癥可以改變功能性消化不良患者十二指腸黏膜下神經(jīng)節(jié)形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能，誘發(fā)內(nèi)臟高敏感和腸道運(yùn)動功能障礙[6]。研究表明，腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）患者血清抗腸神經(jīng)元抗體（anti?enteric neuronal antibodies， AENA）陽性率明顯高于健康對照組[7?8]，且AENA陽性血清在體外可以引起豚鼠肌間神經(jīng)元的凋亡[9]，提示AENA可能參與部分神經(jīng)元損傷，從而引起相應(yīng)癥狀。在諸多的抗神經(jīng)元抗體中，抗Hu抗體的作用備受關(guān)注，其靶向特異性分布于神經(jīng)元Hu蛋白家族，而后者對神經(jīng)組織的分化和發(fā)育、維持神經(jīng)元正常功能發(fā)揮重要作用。本文從與抗Hu抗體相關(guān)疾病的視角出發(fā)，對中樞系統(tǒng)神經(jīng)元和腸神經(jīng)元損傷的相關(guān)研究作一綜述。

一、副腫瘤性胃腸動力障礙性疾?。╬araneoplastic gas?trointestinal dysmotility， PGID）

PNS是一類與惡性腫瘤相關(guān)、神經(jīng)系統(tǒng)受累的疾病，其中最常見的疾病包括副腫瘤性腦脊髓炎（paraneoplastic encephalomyelitis）、副腫瘤性感覺性神經(jīng)?。╬araneoplastic sensory neuropathy）[10]，這兩種疾病又被稱為抗Hu抗體相關(guān)綜合征（anti?Hu antibody?associated syndrome）。目前認(rèn)為，PNS的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫相關(guān)，由于腫瘤組織或細(xì)胞產(chǎn)生的抗原與神經(jīng)元具有相似性，自身抗體可與腫瘤細(xì)胞、神經(jīng)元發(fā)生交叉反應(yīng)，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷。一項(xiàng)由歐洲20個研究中心參與的調(diào)查結(jié)果顯示，81.7%的PNS患者血清或腦脊液中可檢測到腫瘤神經(jīng)抗體（onconeural antibody），其中抗Hu抗體最為常見[1]。Lucchinetti等[11]對162例疑診PNS的患者進(jìn)行研究，這些患者血清抗Hu抗體均為陽性，且部分患者在進(jìn)行檢測時并未診斷為腫瘤，高達(dá)88%的患者在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤病灶，以小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma， SCLC）為主。Dalmau等[12]和Sodeyama等[13]的研究均發(fā)現(xiàn)伴PNS的SCLC患者體內(nèi)抗Hu抗體陽性滴度明顯高于不伴有PNS的SCLC患者，說明抗Hu抗體不僅有潛力成為SCLC的生物學(xué)標(biāo)志物，且高滴度對PNS具有一定的診斷價值。另有研究[14?15]發(fā)現(xiàn)，80%的PNS患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)先于腫瘤診斷，因此抗Hu抗體的檢測有助于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)。Graus等[16]提出，在缺乏腫瘤診斷的情況下，PNS特異性較高的抗體（如抗Hu抗體）可結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輔助診斷PNS。

除中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷外，PGID可累及消化道不同部位，導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀和體征，包括賁門失弛緩癥、胃輕癱、慢性假性腸梗阻、便秘等，其中以胃輕癱最為常見[11]。PGID發(fā)生率較PNS低，約30%的抗Hu抗體陽性患者合并胃腸運(yùn)動障礙。PGID這類疾病病因可能與PNS類似，免疫系統(tǒng)參與其中，但具體機(jī)制仍不清楚。Jun等[17]報道了1例SCLC伴胃腸動力障礙漸進(jìn)性加重的患者，先后表現(xiàn)出便秘、頑固性嘔吐、胃排空延緩、結(jié)腸無力等廣泛癥狀，抗Hu抗體滴度高達(dá)1∶640，結(jié)腸活檢可見肌間神經(jīng)叢B細(xì)胞、T細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量減少，提示免疫系統(tǒng)激活、神經(jīng)元損傷可能與其發(fā)病相關(guān)。Lennon等[18]對5例SCLC伴慢性假性腸梗阻患者進(jìn)行研究，胃底病理活檢標(biāo)本可見肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢淋巴細(xì)胞浸潤，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞明顯減少，其中4例患者的血清AENA濃度較高，采用間接免疫熒光測定發(fā)現(xiàn)在體外可與豚鼠腸肌間神經(jīng)元、黏膜下神經(jīng)叢發(fā)生抗原?抗體反應(yīng)。PNS患者血清內(nèi)IgG片段對大鼠小腸肌間神經(jīng)元可產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，細(xì)胞死亡率明顯高于對照組[19]。這些研究結(jié)果顯示抗Hu抗體很有可能是造成肌間神經(jīng)元損傷的致病因子。但抗Hu抗體造成的腸神經(jīng)元損傷可能并非是發(fā)生PGID的唯一機(jī)制，Pardi等[20]對1例抗Hu抗體陽性的PGID患者進(jìn)行小腸全層活檢，結(jié)果顯示肌間神經(jīng)叢相對完整，而Cajal間質(zhì)細(xì)胞稀疏且排列紊亂，提示Cajal間質(zhì)細(xì)胞有可能是PGID發(fā)病機(jī)制的作用靶點(diǎn)之一。

PGID與PNS可并存于同一患者。一項(xiàng)研究[21]納入了12例PGID患者，其中83%的患者還表現(xiàn)出中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)異常。這可能是因?yàn)榭笻u抗體可識別細(xì)胞核RNA結(jié)合蛋白Hu家族（包括Hu A、Hu B、Hu C和Hu D），而這些蛋白（除Hu A外）在中樞、外周和腸神經(jīng)元中均有表達(dá)，抗體與神經(jīng)元表達(dá)的Hu蛋白相結(jié)合可能導(dǎo)致神經(jīng)元變性損傷。Greenlee等[22]在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)抗Hu抗體對海馬、小腦器官中的神經(jīng)元可造成不可逆的損傷，但其具體機(jī)制尚未完全明確。PGID患者抗Hu抗體陽性血清可誘導(dǎo)豚鼠肌間神經(jīng)元caspase?3通路激活進(jìn)而引發(fā)凋亡，且可能部分經(jīng)線粒體依賴途徑所致[23]。在Hu基因敲除小鼠模型中，腦皮質(zhì)中谷氨酸含量明顯降低，提示Hu蛋白可調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸水平[24]，而抗Hu抗體與Hu蛋白相結(jié)合是否會影響谷氨酸水平，從而導(dǎo)致興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡而影響神經(jīng)元的生理功能仍有待行進(jìn)一步研究。此外，在抗Hu抗體相關(guān)綜合征患者血清和腦脊液中，除抗Hu抗體陽性外，還發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞大量活化（CD8+ T細(xì)胞大量克隆，CD4+ T細(xì)胞活化）[25]，且CD8+ T細(xì)胞也能交叉識別腫瘤組織和神經(jīng)系統(tǒng)的相同抗原，提示抗Hu抗體可能通過T細(xì)胞介導(dǎo)間接損傷神經(jīng)元，這可能與抗Hu抗體陽性的PNS患者接受體液免疫治療效果較差有關(guān)，仍需進(jìn)一步論證。

二、慢性假性腸梗阻

慢性假性腸梗阻是一類腸道運(yùn)動功能障礙性疾病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在的腸梗阻，但缺乏機(jī)械性梗阻的證據(jù)，嚴(yán)重時需腸外營養(yǎng)治療或腸管切除手術(shù)。其發(fā)病可能是由腸道肌肉和（或）神經(jīng)病變所引起的，部分可能與Cajal間質(zhì)細(xì)胞缺失和功能異常相關(guān)。慢性假性腸梗阻可繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等，也可以是PNS胃腸動力障礙的表現(xiàn)，如繼發(fā)于SCLC。有文獻(xiàn)報道75%的慢性假性腸梗阻患者與SCLC有關(guān)[26]。

腸神經(jīng)病是指一類通過組織病理學(xué)檢查證實(shí)存在ENS神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)元胞體或神經(jīng)末梢出現(xiàn)退行性變或炎癥性異常的疾病。慢性假性腸梗阻患者小腸全層組織活檢可發(fā)現(xiàn)炎性神經(jīng)病變，在肌間神經(jīng)叢神經(jīng)節(jié)內(nèi)可見淋巴細(xì)胞浸潤以及神經(jīng)元變性[27]，屬于腸神經(jīng)病的一種。除淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)外，部分特發(fā)性慢性假性腸梗阻患者血清可檢測到抗Hu抗體[28]；在部分慢性假性腸梗阻進(jìn)行性加重的患者中，血清抗Hu抗體陽性患者接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療后癥狀可得到改善，進(jìn)一步表明抗Hu抗體與慢性假性腸梗阻存在一定的相關(guān)性[29]。Basilisco等[30]報道1例診斷為特發(fā)性肌間神經(jīng)節(jié)炎的患者伴有反復(fù)發(fā)作的功能性腸梗阻（即假性腸梗阻），結(jié)腸全層組織活檢顯示神經(jīng)節(jié)細(xì)胞明顯減少，肌間神經(jīng)元退化、缺失，自身抗體譜中僅有抗Hu抗體異常，滴度高達(dá)1∶128 00，該患者隨后出現(xiàn)雙側(cè)聽力損失、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，腦脊液抗Hu抗體呈陽性；經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊治療后，消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在初步改善后維持穩(wěn)定，隨訪發(fā)現(xiàn)患者血清抗Hu抗體滴度下降并穩(wěn)定在1∶800，隨訪5年未發(fā)現(xiàn)腫瘤。Smith等[31]對2例獲得性腸梗阻患者血清進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)了靶向腸神經(jīng)元的IgG抗體，經(jīng)蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)其與抗Hu抗體無明顯差異，并且這些抗體還能在體外與人小腦、額葉皮質(zhì)、腦干神經(jīng)元的神經(jīng)核相結(jié)合。雖然上述研究并不能證實(shí)抗Hu抗體可直接導(dǎo)致腸神經(jīng)元、腦神經(jīng)元的損傷，但為其相關(guān)性的證實(shí)提供了強(qiáng)有力證據(jù)。

De Giorgio等[32]對慢性假性腸梗阻患者體內(nèi)抗Hu抗體潛在發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入研究，在納入的25例慢性假性腸梗阻患者中，24%血清AENA陽性，抗Hu抗體陽性血清可能通過激活Fas受體誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH?Sy5Y自噬，且線粒體依賴途徑可能參與其中。Viader等[33]也證明了腸神經(jīng)元線粒體代謝異常的小鼠可出現(xiàn)廣泛腸神經(jīng)變性，并發(fā)展為以假性腸梗阻為主要表現(xiàn)的胃腸道功能障礙，提示線粒體與慢性假性腸梗阻發(fā)病具有相關(guān)性。但以往研究[34]發(fā)現(xiàn)，抗Hu抗體在體外與人SCLC細(xì)胞株（NCI?H69細(xì)胞）和人組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株（U937細(xì)胞）共同孵育的過程中，既沒有引起補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用，也沒有引起抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。因此，抗神經(jīng)元抗體是否通過直接作用對神經(jīng)元造成損傷仍有待深入研究。

三、IBS

IBS是一種常見的功能性腸病，其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛，伴有排便習(xí)慣和糞便性狀的改變，且缺乏器質(zhì)性疾病的證據(jù)。IBS的病理生理機(jī)制復(fù)雜，可能與內(nèi)臟高敏感、胃腸動力異常、腸道通透性增加、腸道微生態(tài)改變等相關(guān)。越來越多的研究表明免疫激活和自身免疫反應(yīng)可能是其主要致病機(jī)制之一。

IBS患者空腸黏膜活檢可見B細(xì)胞、漿細(xì)胞數(shù)量及其活化程度明顯增加，提示體液免疫被激活。迄今為止，IBS患者血清可檢測到多種自身抗體，如抗電壓門控鈣離子通道抗體、抗細(xì)胞致死性膨脹毒素B抗體、抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體和AENA。國內(nèi)Fan等[9]的研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)76.8%的IBS患者血清存在AENA陽性。有研究[35]采用HuProt?人類蛋白質(zhì)組微陣列芯片檢測IBS患者血清自身抗體譜，結(jié)果顯示血清抗Hu抗體在IBS患者和健康對照者的陽性率分別為14.5%和6.1%，組間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）。進(jìn)一步研究以抗Hu抗體為代表的抗神經(jīng)元抗體對IBS腸神經(jīng)元的損傷機(jī)制有重要意義。

IBS患者空腸肌間神經(jīng)叢還存在明顯的神經(jīng)元退行性變，表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)腫脹、空泡、皺縮或細(xì)胞核破裂[36]，推測血清中包括抗Hu抗體在內(nèi)的AENA可能是造成這種神經(jīng)元改變的主要原因。Fan等[9]的研究對AENA損傷腸神經(jīng)元機(jī)制進(jìn)行深入探究，結(jié)果顯示IBS患者AENA中度陽性、強(qiáng)陽性的血清能明顯誘導(dǎo)豚鼠肌間神經(jīng)元和SH?Sy5Y細(xì)胞發(fā)生凋亡，且caspase?3和促凋亡因子Bax表達(dá)增加，抑制凋亡因子Bcl?2表達(dá)減少，表明IBS患者血清中較高滴度的AENA可誘導(dǎo)腸神經(jīng)元發(fā)生凋亡，這可能與前文所述PNS患者來源的抗Hu抗體誘導(dǎo)肌間神經(jīng)元凋亡的機(jī)制相似。

不同于PNS，對于抗Hu抗體陽性是否會造成IBS患者腦神經(jīng)元的損傷，尚缺乏直接的研究證據(jù)。大量臨床研究通過功能性磁共振成像技術(shù)檢測到IBS患者腦區(qū)存在異常活動，主要是與壓力、內(nèi)臟刺激、感覺整合、情感處理相關(guān)的大腦區(qū)域，包括前扣帶回皮質(zhì)、島葉、海馬等[37?41]，但尚未見在IBS患者腦脊液中檢測抗Hu抗體的報道。如果進(jìn)一步研究證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在抗Hu抗體，深入研究其對腦神經(jīng)元的損傷作用及其機(jī)制、對腦區(qū)神經(jīng)元活動的影響將為腸?腦互動學(xué)說提供最直接的證據(jù)[42]。此外，T?rnblom等[43]納入了12例IBS患者，僅在2例患者中檢測到了靶向神經(jīng)元表面抗原的自身抗體，其中1例患者抗電壓門控鉀離子通道抗體陽性，另1例患者抗神經(jīng)元乙酰膽堿受體抗體陽性，提示這兩種抗體有可能是IBS的潛在病因。有學(xué)者提出，抗Hu抗體靶向的是細(xì)胞內(nèi)抗原[44]，而靶向細(xì)胞內(nèi)抗原抗體存在致病性機(jī)制尚存在爭議。因此是抗Hu抗體單獨(dú)發(fā)揮致病作用還是通過T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)發(fā)揮作用，仍需進(jìn)一步研究。

四、其他疾病

除上述多種疾病外，神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫?。╪eurological autoimmune disorders， NAD）也是自身免疫成分攻擊神經(jīng)系統(tǒng)為主要機(jī)制的一類疾病，由于靶向神經(jīng)元抗體的存在，在腸?腦軸不同位置（包括大腦、脊髓、外周或ENS）造成損傷，NAD患者既有中樞神經(jīng)功能受損的癥狀（腦炎、癲癇等），也可有ENS損傷的表現(xiàn)（嘔吐、早飽感、吞咽困難、腹瀉等）[45]。在NAD中，邊緣葉腦炎是最為常見的一類免疫介導(dǎo)的疾病。有研究報告了1例邊緣葉腦炎患者，存在眩暈、共濟(jì)失調(diào)、味覺障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，同時有吞咽困難、餐后飽脹、慢傳輸型便秘等（即同時伴有Ⅱ型賁門失弛緩癥、胃輕癱）胃腸動力障礙表現(xiàn)，血清和腦脊液中抗Hu抗體陽性，經(jīng)免疫抑制療法治療后神經(jīng)功能有所改善，但消化道癥狀無改善，可能與在免疫治療前神經(jīng)元和部分Cajal間質(zhì)細(xì)胞已存在不可逆的損傷有關(guān)[46]。

五、結(jié)語

綜上所述，PNS、慢性假性腸梗阻、IBS等疾病中存在免疫系統(tǒng)激活和神經(jīng)元變性損傷，血清和（或）腦脊液中抗Hu抗體可能參與了腸神經(jīng)元和腦神經(jīng)元的損傷；檢測血清抗Hu抗體能為腫瘤和腫瘤相關(guān)疾病的診斷提供線索，及早發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤，并指導(dǎo)臨床考慮可能的免疫相關(guān)治療，或作為治療效果的監(jiān)測指標(biāo)之一。對IBS或類似的腸道功能性疾病，血清抗Hu抗體陽性和其他自身抗體對腸神經(jīng)元和腦神經(jīng)元損傷的機(jī)制有待進(jìn)一步研究，可望為腸?腦互動異常學(xué)說提供直接證據(jù)。

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（2024?01?18收稿；2024?02?14修回）

（本文編輯：袁春英）