犬炎癥性腸?。↖BD）的研究進(jìn)展

摘要：犬炎癥性腸?。↖BD）是一種以黏膜炎癥反應(yīng)為特征，以反復(fù)腹瀉和嘔吐為主要臨床癥狀的胃腸道慢性復(fù)發(fā)性疾病。該病發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏特異性診斷手段及標(biāo)準(zhǔn)化治療措施，常預(yù)后不佳。筆者從犬IBD的病因、診斷、治療的研究進(jìn)展等方面展開綜述，以期加強(qiáng)業(yè)者對(duì)于該病的了解并對(duì)該病進(jìn)一步的研究提供參考。

關(guān)鍵詞：犬炎癥性腸??；病因；診斷；治療；研究進(jìn)展

1病因

犬炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)準(zhǔn)確結(jié)論，普遍認(rèn)為該病是先天及適應(yīng)性免疫、遺傳性、腸道菌群等諸多因素相互作用的結(jié)果[1]。

1.1免疫學(xué)因素

有假說(shuō)認(rèn)為犬與人類的IBD類似，均源于胃腸黏膜的先天性或適應(yīng)性免疫機(jī)能紊亂，導(dǎo)致對(duì)無(wú)害抗原（如共生細(xì)菌、食物、黏液、上皮細(xì)胞等）的免疫耐受喪失。正常狀態(tài)下，腸道黏膜的免疫屏障功能，既可產(chǎn)生針對(duì)病原體的防御性免疫應(yīng)答，又可保持對(duì)無(wú)害抗原的免疫耐受，而一旦出現(xiàn)缺陷，即可導(dǎo)致該免疫耐受性喪失，繼而導(dǎo)致腸道通透性增加，最終形成慢性炎癥。（TLR）-5作為一種重要的黏膜模式識(shí)別受體（PRR）參與腸道黏膜免疫，其基因多態(tài)性（SNPs）疾病的品種易感性具有密切關(guān)系，在抗性個(gè)體中，宿主SNPs可限制炎癥和生態(tài)失調(diào)的發(fā)生及發(fā)展，而在易感個(gè)體中，又可降低誘導(dǎo)、維持炎癥發(fā)生的生態(tài)失調(diào)的閾值，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。

已有多項(xiàng)研究支持人類及犬的IBD均可能與黏膜抗原參與的超敏反應(yīng)有關(guān)，其中來(lái)自人類IBD的研究數(shù)據(jù)表明，不同表型的IBD，其發(fā)病機(jī)制并不一致，CD的發(fā)生可能是輔助殺傷細(xì)胞Th1、Th17啟動(dòng)導(dǎo)致炎癥因子，如干擾素-γ（Interferon-gamma，IFN-γ）和白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素17（IL-17）和白細(xì)胞介素22（IL-22）的表達(dá)改變而導(dǎo)致炎癥發(fā)生；潰瘍性結(jié)腸炎（UC）則為Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5表達(dá)異常，而在犬，已有研究證實(shí)Th1、Th2、Th17細(xì)胞在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，患犬血清中IL-2、TNF-α、IL-13、IL-17、IL-33的表達(dá)異于健康犬[2]。同樣，IBD的表型不同所涉及的超敏反應(yīng)也不同，如肉芽腫性腸炎（CD）可能涉及IV型超敏反應(yīng)，而嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎（EG）則可能與I型超敏反應(yīng)相關(guān)。

1.2 遺傳學(xué)因素

伴隨研究的深入，犬IBD的遺傳易感性日益凸顯，親代病史被認(rèn)為是最大發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因子之一。該病可發(fā)生于任何品種的犬，但有一些品種表現(xiàn)多發(fā)趨勢(shì)，如德國(guó)牧羊犬（GSD）。有研究表明，toll樣受體（TLR）的非同義單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與疾病的易感性密切相關(guān)，而針對(duì)IBD易感犬種GSD的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）表明，TLR-5的SNPs、TLR-4的兩個(gè)SNPs（A1571T和G1807A）可能在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，該研究同時(shí)確定了與該病相關(guān)的16個(gè)候選基因。

不僅如此，犬IBD還存在顯著的品種特異性表型，如巴辛吉和沙已患淋巴漿細(xì)胞性腸?。↙PE），也是犬IBD最常見的表型之一，軟毛麥色梗則多發(fā)家族性蛋白丟失性腸?。≒LE），而拳師犬的常見表型為組織細(xì)胞潰瘍性結(jié)腸炎（UC）等。

1.3 腸道微生態(tài)

腸道微生態(tài)對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和調(diào)節(jié)作用已被廣泛證實(shí)，腸道微生態(tài)既可作為腸道黏膜屏障的參與者，促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化及免疫介質(zhì)產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫功能，維持腸道穩(wěn)態(tài)，又可成為腸屏障功能受損時(shí)免疫激增的關(guān)鍵因素。據(jù)研究，IBD患犬的腸道菌群構(gòu)成及其多樣性與健康犬存在顯著差異，IBD患犬腸道中梭桿菌比例顯著降低，實(shí)施FMT之后其比例升高明顯。研究推斷梭桿菌參與了犬IBD的致病過(guò)程：梭桿菌是一種產(chǎn)丁酸的細(xì)菌，而丁酸是腸道上皮細(xì)胞主要的能量來(lái)源，可誘導(dǎo)獲得性免疫細(xì)胞的成熟，從而達(dá)到抑制炎癥和過(guò)敏反應(yīng)的目的。在人類，同樣發(fā)現(xiàn)IBD患者的腸道菌群異于健康人群，多體現(xiàn)為變形桿菌門菌類數(shù)量增加，及厚壁菌門菌類數(shù)量減少，據(jù)此推斷腸道微生態(tài)失衡，所導(dǎo)致的易感宿主的異常免疫應(yīng)答被觸發(fā)，也可能是犬IBD發(fā)病的關(guān)鍵因素[2-3]。

1.4 其他因素

犬IBD的發(fā)病存在一定年齡及性別差異（中年、雄性犬更多發(fā)），妊娠后期及幼犬出生6月齡前的飲食構(gòu)成及飼喂方式、體況（BCS）等，均與該病的發(fā)生具有一定相關(guān)性。

據(jù)分析，犬的飲食結(jié)構(gòu)及遺傳特性會(huì)對(duì)腸道微生態(tài)產(chǎn)生影像，而腸道微生態(tài)又是驅(qū)動(dòng)腸道黏膜免疫屏障趨向成熟或誘發(fā)異常免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素，故以上各因素往往互相作用或互為因果，共同促使犬IBD的發(fā)生。

2 診斷

犬IBD可依賴于周期性、間歇性厭食、嘔吐、腹瀉、黑糞癥等臨床癥狀進(jìn)行初期診斷，但因以上癥狀均不具備診斷特異性，該病仍以“排除性診斷”為主，即盡可能排除其他類似癥狀的寄生蟲疾病、過(guò)敏性疾病或腫瘤病等。

2.1 實(shí)驗(yàn)室診斷

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)對(duì)于該病的診斷而言是很有必要的。其中血液檢驗(yàn)中偶見患犬表現(xiàn)為嗜中性或嗜酸性粒細(xì)胞增多、非再生性貧血、血小板減少、低蛋白血癥、高球蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶或電解質(zhì)異常等，但同樣不具備特異性，有些犬甚至不表現(xiàn)任何指標(biāo)異常；患犬血清葉酸和鈷胺素水平下降，可提示嚴(yán)重腸病引發(fā)的吸收不良，可用于判斷黏膜炎癥嚴(yán)重程度；糞便檢查有助于排除寄生蟲及細(xì)菌性疾病，常包含糞便常規(guī)、寄生蟲卵漂浮試驗(yàn)及賈第蟲ELISA檢驗(yàn)等。

2.2 影像學(xué)診斷

影像學(xué)診斷，如B超和CT，該類手段除了可對(duì)病變范圍進(jìn)行定位、測(cè)量腸道厚度、評(píng)估嚴(yán)重程度，且有助于對(duì)腹腔其他臟器進(jìn)行評(píng)估，但并非所有患犬均可表現(xiàn)影像學(xué)異常，內(nèi)鏡檢查可用于該病的病理學(xué)分級(jí)，很多臨床醫(yī)生建議在該病診斷中細(xì)化內(nèi)鏡的作用，或可將其作為該病診斷首選手段。必要的情況下可進(jìn)行影像輔助活檢取樣，以便深入檢查。

2.3 組織病理學(xué)檢查

目前，犬IBD尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化診斷流程，國(guó)際小動(dòng)物獸醫(yī)協(xié)會(huì)（WSAVA）胃腸道標(biāo)準(zhǔn)化組依據(jù)患犬腸道上皮損傷、隱窩擴(kuò)張、黏膜纖維化、炎癥組織學(xué)參數(shù)等多個(gè)形態(tài)學(xué)參數(shù)進(jìn)行綜合評(píng)分，最終對(duì)IBD患犬腸道組織學(xué)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，因此組織病理學(xué)檢查對(duì)于IBD患犬的病變程度的評(píng)估極為重要，可通過(guò)全層或是內(nèi)鏡活檢取樣。樣本的組織病理學(xué)觀察可顯示患犬的腸道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)、黏膜病理變化、病灶分布情況、嚴(yán)重程度及腸道厚度等病理表現(xiàn)，對(duì)于犬IBD的確診十分有必要，而其不可忽視的臨床局限性則主要表現(xiàn)為判讀一致性差，輕度LPE與正常樣本之間差異小而易忽視，重度LPE與淋巴瘤難鑒別等。

2.4 生物標(biāo)志物診斷

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，血清及糞便生物標(biāo)志物被應(yīng)用并逐漸推廣于犬IBD診斷，相比較傳統(tǒng)診斷煩瑣、耗時(shí)且有侵入性，展示出良好應(yīng)用前景。

鈣衛(wèi)蛋白（FC）和C反應(yīng)蛋白（CRP）：FC具有顯著的抗蛋白水解降解能力，在室溫下至少可保持7 d的穩(wěn)定性，且易于執(zhí)行，可用于評(píng)估犬IBD活動(dòng)指數(shù)（CIBDAI），監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展、評(píng)估治療效果并預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，研究表明，患犬血清FC及CRP濃度與CIBDAI評(píng)分呈正相關(guān)（rs=.49，P=.05），但該標(biāo)記物同樣缺乏診斷特異性。

3 治療

對(duì)于犬IBD，現(xiàn)行治療措施旨在糾正營(yíng)養(yǎng)缺乏、對(duì)抗炎癥發(fā)展及糾正生態(tài)失調(diào)，確定并消除病因。具體包括：

1）飲食治療。飼喂患犬之前未接觸過(guò)的新型蛋白質(zhì)源或低敏食物，添加高可溶性纖維性食物，限制脂肪，該療法對(duì)于慢性胃腸炎癥的患犬十分有必要，但僅適用于輕度或中度病例（CIBDAI評(píng)分4～5），或用于其他方法的輔助治療，對(duì)重癥則難以奏效。

2）生態(tài)調(diào)整。益生菌可降低促炎因子IL-6水平，并可刺激抗炎因子IL-10生成，搶占有害菌生存空間抑制其繁育，刺激先天吞噬活性或通過(guò)產(chǎn)生IgA調(diào)控機(jī)體的免qGzx3MFZcu5HO+0eyN1K+LC/2udNn58hRBXYB0omfPU=疫應(yīng)答，癥狀較輕的患犬，可嘗試通過(guò)益生菌進(jìn)行治療。

3）免疫調(diào)節(jié)及免疫抑制劑。β-葡聚糖是獸醫(yī)臨床中最常用的天然免疫調(diào)節(jié)劑，常作為傳染病防治的輔助用藥，研究發(fā)現(xiàn)將其添加至IBD患犬的飲食中，可抑制炎癥發(fā)展，促進(jìn)腸黏膜組織病理學(xué)改善，促使IL-6水平降低及IL-10升高，療效好壞與使用劑量相關(guān)。然而，正如在人類醫(yī)學(xué)中報(bào)道的，免疫調(diào)節(jié)劑并不建議用于重癥，否則非但無(wú)法取得治療效果甚至可能導(dǎo)致病情加重。目前，免疫抑制劑如潑尼松龍是對(duì)嚴(yán)重病例（CIBDAI≥9分）最有效的治療方式，然而嚴(yán)重副作用（如多飲、多尿、過(guò)度通氣、尿路感染、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良和類固醇肝病等）制約了其臨床應(yīng)用。近年來(lái)，生物利用度低的糖皮質(zhì)激素類藥物如布地奈德，在人類IBD的治療中取得良好效果，獸醫(yī)領(lǐng)域內(nèi)也嘗試將其應(yīng)用于犬的治療，但對(duì)其療效，不同研究得出的結(jié)論并不相同。

4 結(jié)語(yǔ)

犬IBD的診療目前仍是寵物臨床難題之一，其研究障礙主要在于特異性的診斷手段及標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案的匱乏。隨著寵物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，結(jié)合人類IBD的研究不斷深入，很多新型的診療措施應(yīng)用于寵物臨床并初見成效，可以預(yù)見，在業(yè)內(nèi)學(xué)者的共同努力，解決該臨床難題將指日可待?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

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