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    信迪利單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的臨床療效和安全性研究

    2024-10-21 00:00:00唐雙鳳林華明黃逸生陸小玲梁華震

    【摘要】目的 探討信迪利單抗聯(lián)合化療對復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的治療效果及腫瘤標(biāo)志物、輔助性T淋巴細(xì)胞1型/輔助性T淋巴細(xì)胞2型(Th1/Th2)細(xì)胞因子的影響,并分析其安全性。方法 以隨機數(shù)字表法將茂名市人民醫(yī)院2021年4月至2023年4月收治的60例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者分兩組,各30例。給予對照組患者常規(guī)化療方案治療(紫杉醇+順鉑),3周為1個化療周期;試驗組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療,每3周給藥1次,3周為1個周期,兩組均持續(xù)治療2個周期。比較兩組患者治療效果,治療前后腫瘤標(biāo)志物、Th1/Th2細(xì)胞因子水平,以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 試驗組患者疾病控制率高于對照組;與治療前比,治療后兩組患者血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原125(CA125)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)及血清白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平均降低,白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)水平均升高,試驗組各項指標(biāo)變化幅度均大于對照組(均P<0.05);兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療可明顯提高對復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療效果,并有效下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平,增強機體對腫瘤的免疫應(yīng)答,且安全性良好。

    【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性宮頸癌 ; 信迪利單抗 ; 化療 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 免疫應(yīng)答

    【中圖分類號】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.18.0061.03

    DOI:10.3969/j.issn.2096-3718.2024.18.020

    人乳頭瘤病毒(HPV)是一種雙鏈DNA病毒,可通過性接觸傳播,其中,高危型HPV,尤其是HPV16和HPV18型,與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)是宮頸癌治療失敗的主要原因[1]。針對復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療,目前臨床上主要采取化療、放療或手術(shù)等單一或聯(lián)合治療方法。其中常規(guī)化療可通過血液循環(huán)發(fā)揮全身作用,不僅治療局部病灶,還能影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,對復(fù)發(fā)性宮頸癌具有較好的治療效果。然而,由于化療藥物的耐藥性和不良反應(yīng),使得這些傳統(tǒng)治療方法在療效和安全性上存在一定的局限性。信迪利單抗作為一種新型的免疫檢查點抑制劑,其通過阻斷腫瘤細(xì)胞表面的程序性死亡受體1(PD-1)受體與其細(xì)胞程序性死亡-配體1(PD-L1)的結(jié)合,從而恢復(fù)機體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和殺傷功能,達(dá)到抑制腫瘤生長和擴散的目的[2]。基于此,本研究旨在探討信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療對復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的治療效果,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 以隨機數(shù)字表法將茂名市人民醫(yī)院2021年4月至2023年4月收治的60例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者分兩組,各30例。對照組患者病理類型[3]:鱗癌12例,腺癌12例,腺鱗癌6例;年齡36~61歲,平均(45.83±6.51)歲。試驗組患者病理類型:鱗癌12例,腺癌10例,腺鱗癌8例;年齡35~60歲,平均(45.64±5.37)歲。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),可比。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴符合《宮頸癌診斷與治療指南(第四版)》 [4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為PD-L1陽性復(fù)發(fā)性宮頸癌;⑵參照實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.0)[5]有不少于1個可測量的病灶;⑶美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況量表(ECOGPS)[6]評分為0或1分;⑷預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴合并其他惡性腫瘤;⑵重要臟器功能受損;⑶合并精神障礙性疾病。研究已獲得茂名市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者及家屬均簽署知情同意書。

    1.2 治療方法 給予對照組患者常規(guī)化療方案治療:第1天使用紫杉醇注射液(海南全星制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20084033,規(guī)格:16.7 mL∶100 mg)260 mg/m2+順鉑氯化鈉注射液(回音必集團江西東亞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20084385,規(guī)格:100 mL∶順鉑0.1 g與氯化鈉0.9 g)70 mg/m2,靜脈滴注,每3周給藥1次,3周為1個化療周期。試驗組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準(zhǔn)字S20180016,規(guī)格:100 mg(10 mL)/瓶]靜脈輸注治療,劑量為200 mg/次,每3周給藥1次,3周為1個周期,兩組患者均持續(xù)治療2個周期。

    1.3 觀察指標(biāo) ⑴治療效果。參照實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.0)[5]對兩組患者治療效果進行評價,分為完全緩解(CR):所有靶病灶消失,且無新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):靶病灶總直徑相對于基線直徑減少至少30%,無新病灶出現(xiàn);疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶的總直徑減少不足30%或增加不足20%,且無新病灶出現(xiàn);疾病進展(PD):靶病灶總直徑相對于最小記錄直徑增加至少20%,或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=[(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前后取患者空腹靜脈血5 mL,離心(3 000 r/min,10 min)取上層血清,采用電化學(xué)發(fā)光法對血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原125(CA125)水平進行檢測。⑶細(xì)胞因子水平。血液采集和血清制備方法同⑵,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清輔助性T淋巴細(xì)胞1型/輔助性T淋巴細(xì)胞2型(Th1/Th2)細(xì)胞因子水平,包括白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)及白細(xì)胞介素-10(IL-10)。⑷不良反應(yīng)。治療期間統(tǒng)計患者腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功能損傷、骨髓抑制等的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),計數(shù)資料以[例(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗,等級資料采用秩和檢驗;計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實均符合正態(tài)分布,用( x ±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者治療效果比較 試驗組患者疾病控制率較對照組更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

    2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比,治療后兩組腫瘤標(biāo)志物均降低,試驗組均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),見表2。

    2.3 兩組患者Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較 與治療前比,治療后兩組血清IL-2、IFN-γ均升高,血清IL-10均降低,試驗組變化幅度均大于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),見表3。

    2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

    3 討論

    紫杉醇聯(lián)合順鉑化療對復(fù)發(fā)性宮頸癌具有顯著療效,能夠縮小腫瘤體積,延長無進展生存期和總體生存期。其中紫杉醇通過干擾癌細(xì)胞的微管組裝,順鉑通過與DNA結(jié)合阻礙細(xì)胞分裂,兩者可發(fā)揮協(xié)同作用。然而,該化療方案也伴隨一定的不良反應(yīng),如骨髓抑制和神經(jīng)毒性,需根據(jù)患者具體情況調(diào)整劑量并進行支持治療。

    信迪利單抗是一種經(jīng)過生物工程技術(shù)制備的全人源免疫球蛋白G4型(IgG4型)PD-1單克隆抗體,通過阻斷有效PD-1/PD-L1信號通路,解除腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制作用,使得免疫細(xì)胞能夠重新識別并攻擊腫瘤細(xì)胞;化療藥物則通過直接殺死腫瘤細(xì)胞或干擾腫瘤細(xì)胞的生長周期來發(fā)揮治療作用;兩者聯(lián)用,既能夠增強治療效果,又不增加化療藥物的不良反應(yīng)[8-9]。本研究中,試驗組患者疾病控制率高于對照組;不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這提示信迪利單抗聯(lián)合化療對復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的治療效果更佳,且安全性良好。

    SCC-Ag和CEA在復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療中具有重要作用。SCC-Ag通過輔助診斷、預(yù)后評估、治療監(jiān)測及復(fù)發(fā)檢測,幫助醫(yī)師及時掌握病情變化;CEA雖然主要用于消化道腫瘤,但在復(fù)發(fā)性宮頸癌中也能輔助診斷、預(yù)后評估及監(jiān)測治療效果。定期檢測這兩種腫瘤標(biāo)志物的水平及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā),為治療方案的調(diào)整提供重要依據(jù)。通過對比觀察兩組血清腫瘤標(biāo)志物的變化情況發(fā)現(xiàn),治療后試驗組腫瘤標(biāo)志物均低于對照組,這提示在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療可明顯降低復(fù)發(fā)性宮頸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析其原因在于,信迪利單抗能夠與腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原結(jié)合,形成抗原 - 抗體復(fù)合物,這些復(fù)合物可以激活免疫細(xì)胞,如自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,通過釋放細(xì)胞毒素和產(chǎn)生細(xì)胞因子來直接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外,信迪利單抗還可以通過抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)的機制,促使免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進行殺傷,這種直接的殺傷作用能夠減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量,從而降低腫瘤標(biāo)志物水平[9]。

    Th1/Th2細(xì)胞因子在宮頸癌患者體內(nèi)存在明顯的失衡。其中,IL-2通過促進Th1細(xì)胞的增殖和活化,增強細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),維持Th1/Th2的平衡;而IL-10通過抑制Th1細(xì)胞反應(yīng)和促進Th2細(xì)胞反應(yīng),可能會導(dǎo)致Th1/Th2失衡。IFN-γ則主要由活化的T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生,是一種強有力的免疫調(diào)節(jié)因子,能夠促進Th1型免疫應(yīng)答,增強機體對癌細(xì)胞的殺傷能力[10]。通過對比觀察兩組Th1/Th2 變化情況發(fā)現(xiàn),試驗組患者血清IL-10低于對照組,血清IL-2、IFN-γ均高于對照組,這提示在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療可明顯增強復(fù)發(fā)性宮頸癌患者機體對腫瘤的免疫應(yīng)答。這可能是因為,信迪利單抗通過其高度特異性的抗原 - 抗體結(jié)合,有效抑制了PD-1與PDL-1的相互作用。這種阻斷不僅解除了PD-1對T細(xì)胞活性的抑制,而且促進了T細(xì)胞的活化與增殖,活化的T淋巴細(xì)胞,特別是CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,能夠更有效地識別并攻擊腫瘤細(xì)胞,從而大大增強了機體對腫瘤的免疫應(yīng)答[11]。

    綜上,在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療可明顯提高對復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療效果,并有效下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平,增強機體對腫瘤的免疫應(yīng)答,且安全性良好。但本研究樣本量較小,且未進行長期隨訪,結(jié)論可能存在一定局限性,后期需擴大樣本量,進行遠(yuǎn)期觀察深入研究。

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    作者簡介:唐雙鳳,大學(xué)本科,主治醫(yī)師,研究方向:腫瘤科。

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