利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并NAFLD的臨床效果

【摘要】 目的：探討利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患者肝功能、肝臟脂肪沉淀及氧化應(yīng)激的影響。方法：選取2019年1月—2023年6月于九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院住院的T2DM合并NAFLD患者104例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為病例組和對(duì)照組，每組52例。對(duì)照組給予達(dá)格列凈治療，病例組給予達(dá)格列凈和利拉魯肽治療。觀察兩組患者肝臟脂肪沉淀及氧化應(yīng)激等的變化。結(jié)果：治療后，兩組空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）、胱抑素C（Cys C）、體重指數(shù)（BMI）、腰圍、脂肪受控衰減參數(shù)、肝臟硬度指數(shù)均低于治療前，空腹胰島素（FINS）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAOC）、肝/脾CT比值水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，病例組血糖和胰島素指標(biāo)、血脂、肝功能、氧化應(yīng)激、體征指標(biāo)、肝臟沉淀改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。病例組不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈可以改善T2DM合并NAFLD患者血糖和肝功能水平，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和血脂，降低肝臟脂肪沉淀，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 利拉魯肽 達(dá)格列凈 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝病 肝臟脂肪沉淀

Clinical Effect of Liraglutide Combined with Dagliprazin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus with NAFLD/LUO Zhiyong， LIU Bin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 0-076

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Liraglutide combined with Dagliprazin on liver function， liver fat precipitation and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 104 patients with T2DM combined with NAFLD who were hospitalized in Chaisang District People's Hospital of Jiujiang City from January 2019 to June 2023 were selected. According to random number table method， the patients were divided into case group and control group， with 52 cases in each group. The control group was treated with Dagliprazin， and the case group was treated with Dagliprazin and Liraglutide. The changes of liver fat precipitation and oxidative stress were observed between the two groups. Result： After treatment， fasting blood glucose （FBG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， insulin resistance index （HOMA-IR）， total cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， glutamyl transpeptidase （GGT）， alkaline phosphatase （ALP）， malondialdehyde （MDA）， cystatin C （Cys C）， body mass index （BMI）， waist circumference， controlled fat attenuation parameters， liver hardness index in both groups were lower than those before treatment， and the levels of fasting insulin （FINS）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， superoxide dismutase （SOD）， total antioxidant capacity （TAOC）， and liver/spleen CT ratio in both groups were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; after treatment， blood glucose and insulin indexes， blood lipids， liver function， oxidative stress， physical signs and liver precipitation in the case group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Although the incidence of adverse reactions in case group was lower than that in control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide combined with Dagliprazin can improve blood glucose and liver function， regulate oxidative stress and lipid， and reduce liver fat precipitation in T2DM patients with NAFLD， with good safety.

[Key words] Liraglutide Dapagliflozin Type 2 diabetes mellitus Non-alcoholic fatty liver disease Liver fat deposition

First-author's address： Digestive Endocrinology Department， Chaisang District People's Hospital of Jiujiang City， Jiujiang 332100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.017

非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，早期多數(shù)無(wú)明顯不適癥狀，部分患者表現(xiàn)為肝區(qū)不適、腹脹等。研究表明，NAFLD的發(fā)病因素與酒精無(wú)明顯關(guān)系，主要是彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性和脂肪貯積引起，大多患者會(huì)發(fā)展為NAFLD，最終導(dǎo)致肝硬化、肝癌[1]。目前NAFLD發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，主要考慮與代謝綜合征、胰島素抵抗、飲食習(xí)慣等有關(guān)[2]。其中2型糖尿?。═2DM）與NAFLD病情協(xié)同發(fā)展，因此早期干預(yù)和治療顯得尤為關(guān)鍵[3]。近年來(lái)隨著經(jīng)濟(jì)和飲食習(xí)慣的改善，NAFLD發(fā)病率逐年增加，可影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重威脅患者生命安全。NAFLD進(jìn)展緩慢，目前尚無(wú)特效藥物，主要采取減肥、控制體重、降糖、降血脂、護(hù)肝等綜合治療。利拉魯肽可以改善肝功能和調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平。本研究擬探討利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM合并NAFLD的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2023年6月于九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院住院的T2DM合并NAFLD患者104例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[4]《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》；（2）符合文獻(xiàn)[5]《非酒精性脂肪肝病防治指南（2018年更新版）》；（3）首次接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）2型糖尿病急性并發(fā)癥；（2）嚴(yán)重的腎功能不全。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為病例組52例，對(duì)照組52例。本研究經(jīng)九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)療法等，包括二甲雙胍降糖藥物、護(hù)肝等治療。對(duì)照組給予達(dá)格列凈片（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170117，規(guī)格：5 mg/片），1片/次，

1次/d。病例組給予達(dá)格列凈和利拉魯肽注射液（生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL︰18 mg/支），達(dá)格列凈用法用量同對(duì)照組，利拉魯肽注射液第1周初始劑量為0.6 mg/d（皮下注射），第2周根據(jù)患者具體情況增加至1.2 mg/d，每日最大劑量不得超過(guò)1.8 mg。兩組患者治療時(shí)間均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖和胰島素 空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

1.3.2 血脂 總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

1.3.3 肝功能 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）。

1.3.4 氧化應(yīng)激 丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAOC）、胱抑素C（Cys C）水平。

1.3.5 體征指標(biāo) 測(cè)量患者身高、體重、腰圍，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。對(duì)患者的肝脾進(jìn)行檢查，計(jì)算肝/脾CT比值。

1.3.6 肝臟脂肪沉淀情況 測(cè)定脂肪受控衰減參數(shù)和肝臟硬度指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

病例組52例，其中男30例，女22例；年齡34～67歲，平均（57.16±8.05）歲；病程2.3～6.2年，平均（4.04±0.57）年。對(duì)照組52例，其中男25例，女27例；年齡31～66歲，平均（56.72±8.13）歲；病程2.6～6.8年，平均（3.83±0.52）年。兩組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 血糖和胰島素水平

治療前兩組患者FBG、HbA1c、HOMA-IR、FINS水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組FBG、HbA1c、HOMA-IR水平均低于治療前，F(xiàn)INS水平均高于治療前，病例組血糖和胰島素指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 血脂

治療前兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，HDL-C水平均高于治療前，病例組血脂改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 肝功能

治療前兩組患者ALT、AST、GGT、AL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組ALT、AST、GGT、ALP水平均低于治療前，病例組肝功能均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 氧化應(yīng)激

治療前兩組患者M(jìn)DA、SOD、TAOC、Cys C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組MDA、Cys C水平均低于治療前，SOD、TAOC水平均高于治療前，病例組氧化應(yīng)激水平改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 體征指標(biāo)

治療前兩組患者BMI、腰圍、肝/脾CT比值水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組BMI、腰圍均低于治療前，肝/脾CT比值均高于治療前，病例組體征指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.7 肝臟脂肪沉淀情況

治療前兩組患者脂肪受控衰減參數(shù)、肝臟硬度指數(shù)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組脂肪受控衰減參數(shù)、肝臟硬度指數(shù)均低于治療前，病例組肝臟沉淀改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表6。

2.8 不良反應(yīng)

病例組不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.443，P=0.506），見(jiàn)表7。

3 討論

近年來(lái)T2DM合并NAFLD的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，并且逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。研究表明，胰島素抵抗和糖脂代謝是其主要病理機(jī)制[6]。糖脂代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致肝臟細(xì)胞壞死，影響肝纖維化進(jìn)展，嚴(yán)重者可誘發(fā)肝功能衰竭[7-8]。因此，降低胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝水平是治療關(guān)鍵所在。生活干預(yù)是治療T2DM合并NAFLD的基礎(chǔ)，在使用藥物選擇方面應(yīng)具有改善胰島素抵抗、護(hù)肝、改善肝纖維化等功效。

達(dá)格列凈是臨床近幾年新興的一種降血糖藥物，也是首個(gè)運(yùn)用于臨床治療的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑。達(dá)格列凈不僅降糖效果顯著，同時(shí)對(duì)于控制血壓和體重均有一定作用。在提高胰島素敏感性方面主要是通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的吸收，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞[9-10]。此外，達(dá)格列凈通過(guò)減輕炎癥因子和內(nèi)毒素的刺激，改善糖脂代謝[11-12]。研究表明，達(dá)格列凈可以明顯改善T2DM合并NAFLD患者糖脂代謝和肝功能[13]。

利拉魯肽是臨床一種新型降血糖藥物，是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物，可增強(qiáng)胰島素敏感性，并且可以抑制食欲來(lái)達(dá)到降低血糖作用[14-15]。本研究病例組血糖、血脂水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，表明利拉魯肽可以明顯調(diào)節(jié)T2DM合并NAFLD患者血糖，改善胰島素抵抗，這與劉慧民[16]研究結(jié)果相一致。其次，其可以抑制葡萄糖向脂肪酸轉(zhuǎn)化，降低脂肪沉積，減少脂質(zhì)氧化對(duì)肝臟細(xì)胞的損害，減輕脂肪變性，改善肝功能[17-18]。本研究結(jié)果表明，病例組肝功能、肝臟沉淀改善均優(yōu)于對(duì)照組，表明利拉魯肽可以改善肝功能及肝臟脂肪沉淀情況。此外，研究顯示利拉魯肽能通過(guò)提高線粒體功能，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[19-21]。本研究也發(fā)現(xiàn)，病例組氧化應(yīng)激水平改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，表明利拉魯肽治療可以增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈可以改善T2DM合并NAFLD患者血糖和肝功能，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和血脂，降低肝臟脂肪沉淀，安全性較好。

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（收稿日期：2024-02-01） （本文編輯：張爽）