含奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊方案預(yù)防肺癌順鉑化療相關(guān)惡心嘔吐的臨床療效

【摘要】 目的：探究含奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊方案預(yù)防肺癌順鉑化療相關(guān)惡心嘔吐（CINV）的臨床療效。方法：回顧性收集2021年8月—2023年12月于泉州市中醫(yī)院接受含順鉑方案化療治療的80例肺癌患者的臨床資料，按照不同的治療方案分為兩組，對(duì)照組40例采取靜脈用甲磺酸多拉司瓊注射液聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV，觀察組40例采用口服奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV，比較兩組患者化療期間惡心嘔吐嚴(yán)重程度（惡心嘔吐緩解率）、藥物不良反應(yīng)及化療后生活質(zhì)量變化情況。結(jié)果：觀察組惡心嘔吐緩解率較對(duì)照組高（P<0.05）。兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組化療后惡心嘔吐生活功能指數(shù)量表（FLIE）的兩個(gè)分量表評(píng)分和總分均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。結(jié)論：預(yù)防性使用含奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊止吐方案可有效改善含順鉑方案CINV的嚴(yán)重程度，提升患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊 順鉑 化療相關(guān)惡心嘔吐

Clinical Efficacy of Netupitant and Palonosetron Hydrochloride Capsules Regimen in Preventing Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting Associated with Cisplatin Chemotherapy for Lung Cancer/CHEN Jin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 0-040

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Netupitant and Palonosetron Hydrochloride Capsules regimen in preventing Cisplatin chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） of lung cancer. Method： Clinical data of 80 patients with lung cancer who received Cisplatin chemotherapy in Quanzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from August 2021 to December 2023 were retrospectively collected， they were divided into two groups according to different treatment regiments， 40 patients in the control group were given intravenous Dolasetron Mesylate Injection combined with Dexamethasone to prevent CINV; 40 patients in the observation group were given oral Netupitant and Palonosetron Hydrochloride Capsules combined with Dexamethasone to prevent CINV. The severity of nausea and vomiting （remission rate of nausea and vomiting）， adverse drug reactions and changes in quality of life after chemotherapy were compared between the two groups. Result： The nausea and vomiting remission rate of observation group was higher than that of control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （P>0.05）. The scores of the two subscales and total scores of the functional living index-emesis （FLIE） after chemotherapy in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.001）. Conclusion： Prophylactic use of Netupitant and Palonosetron Hydrochloride Capsules antiemetic regimen can effectively improve the severity of CINV of Cisplatin regimen， improve the quality of life of patients， and do not increase the incidence of adverse reactions.

[Key words] Netupitant and Palonosetron Hydrochloride Capsules Cisplatin Chemotherapy-induced nausea and vomiting

First-author's address： Oncology Department， Quanzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Quanzhou 362000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.009

現(xiàn)今，化療仍是針對(duì)多種惡性腫瘤的有效治療方式。順鉑作為一種細(xì)胞非特異性藥物，能與DNA結(jié)合，引起交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的功能，并抑制細(xì)胞有絲分裂，具有抗癌譜廣、作用強(qiáng)、與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用、無(wú)交叉耐藥等特點(diǎn)，用于頭頸部鱗癌、卵巢癌、肺癌、食管鱗癌等，為當(dāng)前聯(lián)合化療中最常用的藥物之一。然而聯(lián)合順鉑的化療方案亦是高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案，使用期間最常見的毒副作用是化療相關(guān)惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）[1]。有報(bào)道證實(shí)，癌癥患者在接受含順鉑方案化療時(shí)若未預(yù)先服用止吐藥，將有90%及以上的患者伴發(fā)CINV，可促使患者產(chǎn)生脫水及營(yíng)養(yǎng)不良癥狀，降低患者藥物治療獲益[2]。臨床對(duì)于規(guī)避CINV的方案較為多樣，由于神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑費(fèi)用較高，目前臨床上多應(yīng)用含靜脈用5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑的止吐方案，指南推薦采用多藥聯(lián)合方式進(jìn)行止吐，但多藥止吐方案過于復(fù)雜，且在一定程度增加其他藥物不良反應(yīng)，難以發(fā)揮良好止吐效果[3]。奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊是新型口服長(zhǎng)效NK-1受體拮抗劑奈妥匹坦和第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊的雙通道復(fù)方制劑，應(yīng)用于含順鉑方案化療或可發(fā)揮良好止吐作用[4]。鑒于此，本研究分析含奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊在肺癌順鉑CINV中的臨床應(yīng)用效果，旨在為臨床拓寬藥物治療方案提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2021年8月—2023年12月于泉州市中醫(yī)院接受含順鉑方案化療的80例肺癌患者的臨床資料。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；②生命征平穩(wěn)，意識(shí)清楚，依從性良好，可自主表達(dá)身體不適；③治療前經(jīng)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分≤2分；④預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑤治療前血常規(guī)、肝腎心功能及血電解質(zhì)、心電圖均正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肺創(chuàng)傷史、手術(shù)史；②化療期間伴發(fā)除惡心、嘔吐以外的嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致無(wú)法完成用藥；③接受化療前存在惡心、嘔吐癥狀；④化療前存在明顯消化道梗阻或出血表現(xiàn)；⑤存在未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)壓增高。本研究經(jīng)泉州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者化療方案中均包含注射用順鉑[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073653，規(guī)格：20 mg]，用量按75 mg/m2計(jì)算，總量分3 d給藥。對(duì)照組止吐方案：第1～3天化療前靜滴甲磺酸多拉司瓊注射液（生產(chǎn)廠家：遼寧海思科制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110067，規(guī)格：1 mL︰12.5 mg）100 mg，第1～3天化療前靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021969，規(guī)格：1 mL︰5 mg）5 mg；觀察組止吐方案：第1天化療前口服奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊（生產(chǎn)廠家：Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20190046，規(guī)格：每粒硬膠囊含奈妥匹坦0.3 g和鹽酸帕洛諾司瓊0.5 mg）1粒，第1～3天化療前靜推地塞米松磷酸鈉注射液5 mg。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）止吐療效評(píng)估?；诿绹?guó)國(guó)立癌癥研究所的毒性判定標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE 5.0版標(biāo)準(zhǔn)，惡心分級(jí)，0級(jí)：不存在惡心；Ⅰ級(jí)：食欲下降，但進(jìn)食習(xí)慣未變；Ⅱ級(jí)：患者進(jìn)食下降，但體重未減輕、脫水或營(yíng)養(yǎng)不良；Ⅲ級(jí)：經(jīng)口攝入的能量和水分減少，需鼻飼或腸外營(yíng)養(yǎng)治療。嘔吐分級(jí)，0級(jí)：1 d內(nèi)未發(fā)生嘔吐；Ⅰ級(jí)：1 d內(nèi)發(fā)生1或2次嘔吐（單次間隔5 min）；Ⅱ級(jí)：1 d內(nèi)發(fā)生3～5次嘔吐（單次間隔5 min）；Ⅲ級(jí)：1 d內(nèi)至少發(fā)生6次嘔吐（單次間隔5 min），需要鼻飼，全腸外營(yíng)養(yǎng)或住院治療；Ⅳ級(jí)：嚴(yán)重危及生命，急需緊急治療；Ⅴ級(jí)：病死[6]。完全緩解：患者治療后完全沒有惡心嘔吐，并未使用解救性藥物；部分緩解：發(fā)生Ⅰ級(jí)惡心嘔吐；未緩解：發(fā)生≥Ⅱ級(jí)惡心嘔吐。根據(jù)患者接受化療時(shí)發(fā)生最嚴(yán)重的惡心嘔吐程度判定毒性等級(jí)。緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）藥物不良反應(yīng)。比較兩組患者用藥期間頭暈、便秘、困倦及失眠發(fā)生情況。（3）生活質(zhì)量。于化療周期第5天采用惡心嘔吐生活功能指數(shù)量表（functional living index-emesis，F(xiàn)LIE）評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量變化情況，該量表主要包含惡心、嘔吐兩個(gè)分量表，每個(gè)分量表有9個(gè)條目，主要涉及患者日常生活?yuàn)蕵芳帮嬍车确矫鎲栴}[7]，每個(gè)問題評(píng)分1～7分，１分表示沒有能力完成日常生活，7分表示能夠很好地完成日常生活，最后計(jì)總分，每個(gè)分量表63分，總分126分；評(píng)分越高，表示生活質(zhì)量越高，CINV對(duì)患者日常生活影響越小。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，組間比較采用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組止吐療效比較

觀察組緩解率較對(duì)照組高（字2=4.114，P=0.043），見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.672，P=0.412），見表3。

2.4 兩組生活質(zhì)量比較

化療后，觀察組FLIE總分較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；觀察組惡心和嘔吐兩個(gè)分量表評(píng)分均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表4。

3 討論

順鉑作為第一代鉑類藥物，因其獨(dú)特的作用機(jī)制可發(fā)揮強(qiáng)效的抗腫瘤作用，但因該藥物伴有強(qiáng)烈的致吐性，其引發(fā)的CINV及其他胃腸道副反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加其對(duì)化療藥物的恐懼心理，影響藥物治療依從性，阻礙化療進(jìn)程[8]。因此，臨床需進(jìn)一步尋求更科學(xué)、高效的止吐方案改善含順鉑的高致吐化療方案誘發(fā)的惡心嘔吐癥狀。

臨床認(rèn)為，CINV發(fā)生的中樞機(jī)制為化療藥物直接刺激延髓化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)，促使多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放與受體結(jié)合，如P物質(zhì)等，繼而激發(fā)嘔吐中樞，該通路多與延遲性嘔吐緊密相關(guān)；外周機(jī)制與化療藥物刺激胃腸道黏膜的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT3，并與5-HT3受體結(jié)合誘發(fā)有關(guān)，通常表現(xiàn)為急性嘔吐[9-10]?，F(xiàn)今，臨床常用的CINV止吐藥物主要是通過阻斷P物質(zhì)、5-HT3、多巴胺及組胺等神經(jīng)遞質(zhì)作用于中樞、外周通路實(shí)現(xiàn)止吐效果[11]。然而有研究指出，盡管止吐藥物可在一定程度上改善患者惡心嘔吐癥狀，但仍存在約25%的患者會(huì)出現(xiàn)嘔吐，惡心的緩解率更差，約50%的患者仍會(huì)伴發(fā)惡心癥狀，難以保障患者治療獲益[12-13]。在既往針對(duì)高致吐化療方案所引發(fā)CINV的防治中，國(guó)內(nèi)外指南均推薦使用三聯(lián)預(yù)防方案（5-HT3RA+NK-1RA+地塞米松），但三聯(lián)方案較為繁瑣，每個(gè)化療周期用藥次數(shù)多，給藥途徑復(fù)雜；同時(shí)之前醫(yī)保目錄內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑均需聯(lián)合醫(yī)保目錄外的NK-1受體拮抗劑使用，導(dǎo)致指南依從性低，影響患者CINV的有效控制；同時(shí)因?yàn)殪o脈多日給藥，患者預(yù)防CINV相關(guān)醫(yī)療成本也比口服制劑高[14-15]。奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊是一種親和力較高的復(fù)方長(zhǎng)效制劑，通過同時(shí)作用于NK-1受體和5-HT3受體發(fā)揮止吐作用，本研究結(jié)果顯示，觀察組緩解率較對(duì)照組高，可見奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊可有效改善CINV患者惡心嘔吐癥狀，分析原因在于：奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊主要藥物成分之一奈妥匹坦，可直接作用于CINV中樞途徑，有效抑制P物質(zhì)/神經(jīng)激肽-1受體信號(hào)通路，有效阻斷致嘔神經(jīng)傳導(dǎo)，預(yù)防CINV的發(fā)生；而另一個(gè)有效成分帕洛諾司瓊作為第二代5-HT3受體拮抗劑，其半衰期相較于上一代的作用時(shí)間更為持久，其藥物半衰期可達(dá)90 h，藥物經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)后可直接作用于致嘔的外周途徑，兩者還具有協(xié)同抑制P物質(zhì)反應(yīng)，對(duì)預(yù)防延遲性CINV有累加效果[16-17]。

此外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療期間止吐方案相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率雖較對(duì)照組低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；可見奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊在預(yù)防CINV過程中未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，分析原因?yàn)槟瓮灼ヌ古谅逯Z司瓊膠囊的藥物半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定發(fā)揮藥效，可避免因重復(fù)用藥導(dǎo)致的體內(nèi)藥物濃度大幅度波動(dòng)導(dǎo)致藥效缺失及藥物副作用的發(fā)生[18]。最后，本研究在兩組患者化療后通過FLIE量表評(píng)估生活質(zhì)量，結(jié)果顯示觀察組無(wú)論總分均值還是惡心、嘔吐兩個(gè)分量評(píng)分均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，惡心分量評(píng)分差異更顯著，可見奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊更能有效改善CINV患者生活質(zhì)量，在控制化療引發(fā)的惡心癥狀有更好的效果。分析原因在于：第一，藥物為口服制劑，方便使用；第二，藥物高效、半衰期長(zhǎng)，惡心嘔吐癥狀得到持久有效緩解，同時(shí)兩組均使用地塞米松預(yù)防性用藥，地塞米松可通過與5-HT3、NK-1和NK-2受體蛋白相互作用，或直接作用于延髓內(nèi)的孤束核預(yù)防惡心嘔吐，增強(qiáng)對(duì)化療藥引起的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的耐受度，從而使藥物毒副作用減輕，能夠支持患者日常生活，并且患者自我行動(dòng)能力也得到有效改善，其生活質(zhì)量大幅提高[19]。然而，本研究也存在一些不足之處，首先觀察化療過程中惡心癥狀源自患者自身的表述，其對(duì)生活的影響相對(duì)主觀，因此評(píng)估系統(tǒng)量化對(duì)于不同的患者可能存在認(rèn)識(shí)偏差；另外，本研究所選取的研究樣本數(shù)量相對(duì)較少，得出的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果可能存在偏倚，或?qū)ψ罱K研究結(jié)論產(chǎn)生影響，后續(xù)研究可選用更為客觀的評(píng)估工具，并拓寬研究樣本數(shù)量，以期為進(jìn)一步明確奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊在預(yù)防CINV的作用提供科學(xué)臨床依據(jù)。

綜上，奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊可有效改善肺癌患者化療相關(guān)惡心嘔吐的嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量，且藥物安全可靠；臨床中如果患者所采用的化療方案為含順鉑的高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案，可優(yōu)先選取上述止吐方案進(jìn)行CINV預(yù)防，以期提高患者化療耐受度和依從性，提升其生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2024-07-18） （本文編輯：張爽）