加速超分割放療聯(lián)合PD-1抑制劑在小細(xì)胞肺癌誘導(dǎo)化療后的應(yīng)用價(jià)值

【摘要】 目的：分析加速超分割放療聯(lián)合程序型死亡受體-1（PD-1）抑制劑在小細(xì)胞肺癌（SCLC）誘導(dǎo)化療后的應(yīng)用價(jià)值。方法：回顧性選取2021年4月—2023年3月新余市人民醫(yī)院收治的82例SCLC患者的臨床資料，依據(jù)治療方式分為觀察組（n=42）、對(duì)照組（n=40），對(duì)照組采用依托泊苷+順鉑/卡鉑（EP）或者伊立替康+順鉑/卡鉑（IP）方案進(jìn)行誘導(dǎo)化療，同時(shí)聯(lián)合加速超分割放療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合新型PD-1抑制劑。對(duì)比兩組臨床療效及治療前后血清腫瘤標(biāo)志物、Karnofsky評(píng)分、生存情況與不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組客觀緩解率（ORR）明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白-19的可溶性片段（Cyfra21-1）、癌胚抗原（CEA）水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后1、6、12個(gè)月，兩組Karnofsky評(píng)分均高于治療前，且觀察組Karnofsky評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組1年內(nèi)無進(jìn)展生存率、總生存率均略高于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：加速超分割放療聯(lián)合PD-1抑制劑用于SCLC患者誘導(dǎo)化療后，可明顯地提高臨床療效，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，安全可靠。

【關(guān)鍵詞】 加速超分割放療 PD-1抑制劑 小細(xì)胞肺癌 誘導(dǎo)化療 安全性

Application Value of Accelerated Hyperfractionated Radiotherapy Combined with PD-1 Inhibitor after Induction Chemotherapy for Small Cell Lung Cancer/LI Lifang， LIU Xiaohong， YUAN Chuanping， AI Dongdong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 0-028

[Abstract] Objective： To analyze the application value of accelerated hyperfractionated radiotherapy combined with programmed death receptor-1 （PD-1） inhibitor after induction chemotherapy in small cell lung cancer （SCLC）. Method： Clinical data of 82 SCLC patients admitted to Xinyu People's Hospital from April 2021 to March 2023 were retrospectively selected， and divided into observation group （n=42） and control group （n=40） according to treatment methods. The control group received induction chemotherapy with Etoposide + Cisplatin/Carboplatin （EP） or Irinotecan + Cisplatin （IP） regimen combined with accelerated hyperfractionation radiotherapy， the observation group was combined with new PD-1 inhibitor on the basis of control group. The clinical efficacy， serum tumor markers， Karnofsky score before and after treatment， survival and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The short-term objective response rate （ORR） in the observation group was significantly higher than that iTIbFe7oMqNN3J54jtoylFQ==n the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， serum levels of pro-gastrin releasing peptide （ProGRP）， neurone-specific enolase （NSE）， soluble fragment of cytokeratin-19 （Cyfra21-1） and carcinoembryonic antigen （CEA） in two groups were lower than those before treatment， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. At 1， 6 and 12 months after treatment， the Karnofsky scores of the two groups were higher than those before treatment， and the Karnofsky scores of the observation group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The progression-free survival rate and overall survival rate during the past year in the observation group were slightly higher than those in the control group， but there were no statistical significance between the two groups （P>0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Accelerated hyperfractionated radiotherapy combined with PD-1 inhibitor for induction chemotherapy in SCLC patients can significantly improve the clinical efficacy， reduce the level of tumor markers， and is safe and reliable.

[Key words] Accelerated hyperfractionated radiotherapy PD-1 inhibitor Small cell lung cancer Induction chemotherapy Safety

First-author's address： Department of Oncology， Xinyu People's Hospital， Xinyu 338000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.006

小細(xì)胞肺癌（SCLC）屬于一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，有高度侵襲性、生長(zhǎng)迅速及伴癌旁內(nèi)分泌與早期廣泛轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)[1]。目前治療SLCL的方案以放化療為主，但大多數(shù)患者于初始治療之后不久即出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，多數(shù)預(yù)后不佳，開展持久而有效的一線治療有重要意義。在臨床上胸部放療和免疫治療聯(lián)合具備協(xié)同增效作用，原因?yàn)槊庖吆蛡鹘y(tǒng)腫瘤放療化療聯(lián)合可有效激活人體的自身免疫反應(yīng)，最終特異而持續(xù)地識(shí)別全身腫瘤細(xì)胞，因此胸部放療聯(lián)合免疫治療SCLC具有良好的理論基礎(chǔ)，但目前仍需更多臨床數(shù)據(jù)[2]。放療可縮小及消除癌灶，加速超分割放療中采用的超分割劑量有一定的臨床療效，且治療時(shí)間短頻次少，患者耐受性好，但SCLC在既往研究中經(jīng)免疫治療用于二線后，與胸部放療聯(lián)合者較少[3]。近年來國(guó)產(chǎn)免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑程序型死亡受體-1（PD-1）不斷增多，在許多實(shí)體腫瘤中已納入醫(yī)保適應(yīng)證，價(jià)格實(shí)惠，患者可及性大，其中信迪利單抗為新型PD-1抑制劑之一，已被證實(shí)可提高非小細(xì)胞肺癌的總生存率及無進(jìn)展生存率[4]，本研究擬探索PD-1抑制劑聯(lián)合加速超分割放療對(duì)SCLC的療效及安全性，明確局部放療與免疫聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2021年4月—2023年3月新余市人民醫(yī)院收治的82例SCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均滿足相關(guān)診斷[5]，經(jīng)病理與影像學(xué)檢測(cè)確診；（2）年齡18～71歲，臨床分期Ⅲb、Ⅳ期；（3）未見其他類型的癌癥或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的心腦血管性病變、其他惡性腫瘤；（2）既往存在肺部手術(shù)的情況或?qū)τ诒狙芯克捎玫乃幬镉羞^敏史；（3）免疫性疾病、器官衰竭、精神異常。依據(jù)治療方式分為觀察組（n=42）、對(duì)照組（n=40），本研究經(jīng)新余市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組采用依托泊苷+順鉑/卡鉑（EP）或者伊立替康+順鉑/卡鉑（IP）方案進(jìn)行誘導(dǎo)化療，同時(shí)聯(lián)合加速超分割放療，（1）誘導(dǎo)化療：EP方案為，第1～3天予以依托泊苷注射液（生產(chǎn)廠家：福州基石醫(yī)藥科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H35021396，規(guī)格：2 mL︰40 mg）80～100 mg/m2靜脈滴注；第1～3天給予順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213819，規(guī)格：50 mL︰50 mg）75 mg/m2靜滴或者僅在第1天給予卡鉑注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20227083，規(guī)格：15 mL︰150 mg）300 mg/m2。每21天為1個(gè)周期，每治療2個(gè)周期評(píng)估病灶，共持續(xù)4～6個(gè)周期。IP方案，在第1天、第8天靜滴鹽酸伊立替康注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20061276，規(guī)格：5 mL︰100 mg）100 mg/m2；第1～3天靜脈滴注順鉑75 mg/m2或僅在第1天給予卡鉑300 mg/m2，每21天為一個(gè)周期，每治療2個(gè)周期評(píng)估病灶，共持續(xù)6個(gè)周期。（2）胸部加速超分割放療方法：在2或3個(gè)療程的誘導(dǎo)化療后行胸部放療。觀察組另予以信迪利單抗注射液[生產(chǎn)廠家：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 mL︰100 mg]200 mg/次，靜脈滴注，每3周使用1次。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療6周期結(jié)束時(shí)的效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD），客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[6]。（2）治療前及治療結(jié)束時(shí)，采集3 mL的晨空腹靜脈血，采用Eppendorf離心機(jī)在3 500 r/min速率下離心（離心半徑=8 cm，濕度55%～60%）10 min，分離血清，-70 ℃冰箱保存，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒測(cè)定胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白-19的可溶性片段（Cyfra21-1）、癌胚抗原（CEA）水平。（3）治療前及治療后1、6、12個(gè)月采用Karnofsky量表評(píng)估兩組生活質(zhì)量，該表評(píng)分為0～100分，得分越高表明患者健康狀況越好。（4）記錄兩組1年內(nèi)無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）情況。（5）記錄治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括放射性食管炎、放射性肺炎、肝損傷、骨髓抑制、乏力、血小板減少、消化道反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立/配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析及LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)/連續(xù)校正字2檢驗(yàn)，繪制Kaplan-Meier曲線分析生存情況。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組ORR達(dá)78.57%，明顯高于對(duì)照組的57.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.201，P=0.040），見表2。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組各腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組ProGRP、NSE、Cyfra21-1、CEA水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.5 兩組Karnofsky評(píng)分比較

觀察組有4例在11個(gè)月時(shí)達(dá)終點(diǎn)事件，對(duì)照組1例在9個(gè)月時(shí)達(dá)終點(diǎn)事件，2例在10個(gè)月時(shí)達(dá)終點(diǎn)事件，2例在11個(gè)月時(shí)達(dá)終點(diǎn)事件，1例在12個(gè)月時(shí)達(dá)終點(diǎn)事件，因此治療12個(gè)月時(shí)兩組樣本量分別為36、34例。治療后1、6、12個(gè)月，兩組Karnofsky評(píng)分均高于治療前，且觀察組Karnofsky評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組Karnofsky評(píng)分的交互、組間、時(shí)點(diǎn)效應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F交互=11.476，F(xiàn)組間=13.942，F(xiàn)時(shí)點(diǎn)=62.985，P交互<0.001，P組間<0.001，P時(shí)點(diǎn)<0.001）。見表5。

2.6 兩組生存情況比較

觀察組平均PFS、OS分別為11.00、11.88個(gè)月，均長(zhǎng)于對(duì)照組的10.53、11.70個(gè)月；Kaplan-Meier檢驗(yàn)顯示，觀察組1年內(nèi)的無進(jìn)展生存率為79.64%，總生存率為83.24%，均略高于對(duì)照組的65.20%、75.10%，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log rank字2=1.482，P=0.224；Log rank字2=2.171，P=0.141）。見圖1。

3 討論

SCLC具有較高的發(fā)病率、致死率，臨床應(yīng)及時(shí)采取治療措施。目前主要采用以順鉑為主的誘導(dǎo)化療方案對(duì)SCLC進(jìn)行治療，可在一定程度上延長(zhǎng)患者生存期，并改善預(yù)后，但其有較多副作用[7]。放療可降低癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散，其中超分割放療時(shí)單日總照射劑量較大，照射相對(duì)較為頻繁，這會(huì)造成正常組織器官及免疫系統(tǒng)恢復(fù)減慢，免疫系統(tǒng)受損[8]。PD-1為主的免疫治療則會(huì)使腫瘤血管正常化，改善腫瘤微環(huán)境乏氧，使腫瘤對(duì)放射線更加敏感，其中信迪利單抗為常用PD-1抑制劑[9]，但目前仍缺乏PD-1抑制劑聯(lián)合放療在SCLC中的大型臨床研究數(shù)據(jù)。

在采用放療與誘導(dǎo)化療方案治療癌癥時(shí)，由于藥物及放射線對(duì)于正常組織、器官具備一定殺傷作用，可能損傷臨近靶區(qū)食管、正常肺組織及免疫細(xì)胞[10]。本次觀察組采用超分割放療聯(lián)合信迪利單抗、常規(guī)誘導(dǎo)化療，結(jié)果顯示其ORR達(dá)78.57%，明顯高于對(duì)照組的57.50%，表明聯(lián)合方案對(duì)于SCLC有一定療效。放療可促進(jìn)抗原的識(shí)別及提呈、激活免疫相關(guān)通路、重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境；而信迪利單抗能有效地激活機(jī)體中抗腫瘤免疫效應(yīng)，提高其免疫水平[11-12]。

隨SCLC病情進(jìn)展，患者體內(nèi)血清腫瘤標(biāo)志物分泌增多，其中Cyfra21-1屬于肺組織腫瘤上皮中含量最高的細(xì)絲蛋白，可作為檢測(cè)肺癌的敏感性指標(biāo)[13]。本次發(fā)現(xiàn)，觀察組Cyfra21-1、CEA水平均低于對(duì)照組，與周蓓燁等[14]的研究相近，但本研究也發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血清ProGRP、NSE水平均低于對(duì)照組，因此聯(lián)合方案能有效地調(diào)節(jié)SCLC腫瘤標(biāo)志物。原因可能是信迪利單抗可阻斷與配體PD-L1/2的結(jié)合，減少腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸狀態(tài)，并活化CD4+T細(xì)胞，提高靶向癌細(xì)胞殺傷力，最終改善腫瘤的微環(huán)境狀態(tài)[15-16]，提升生活質(zhì)量，這也是觀察組治療后各隨訪時(shí)點(diǎn)Karnofsky評(píng)分均高于對(duì)照組的原因。在生存獲益上，本次兩組PFS、OS及1年內(nèi)無進(jìn)展生存率、總生存率未見明顯差異，與文獻(xiàn)[17-20]研究結(jié)果有出入，可能與本次隨訪時(shí)間較短，病例數(shù)較少有關(guān)，關(guān)于在生存方面的影響后期需要進(jìn)一步展開長(zhǎng)期隨訪觀察和研究。

PD-1抑劑治療可能在激活機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的同時(shí)也誘發(fā)免疫相關(guān)的毒副反應(yīng)[21-23]。柳家榮等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療晚期SCLC的不良反應(yīng)均可耐受。本次發(fā)現(xiàn)，觀察組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組差異無顯著性，提示聯(lián)合用藥后會(huì)引起SCLC病例一定的毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但通過采取對(duì)癥干預(yù)/調(diào)整藥物等措施后，不良反應(yīng)均在可控范圍，耐受性良好。

綜上所述，加速超分割放療與PD-1抑制劑用在SCLC患者誘導(dǎo)化療后，可明顯地提升療效，下調(diào)各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物，延長(zhǎng)生存期，安全性可靠。

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（收稿日期：2024-07-09） （本文編輯：馬嬌）