“染料”可以抗感染

復方新諾明屬磺胺類藥物，是醫(yī)學上享有盛譽的抗菌藥物，為保障人類的生命健康做出了杰出貢獻。但許多人不知道的是，如此強大的抗生素藥物，其最初的來源竟然是一種工業(yè)制品一偶氮染料。

磺胺類藥物的歷史

事實上，染料這種工業(yè)制品與人類抗菌史有著密不可分的關系，1856年英國化學家威廉·帕金在合成奎寧時就意外合成了苯胺紫（第一種人工合成的染料），緊接著德國細菌學家羅伯特·科赫巧妙地利用了該種染料為細菌染色，發(fā)明了細菌染色法。這位醫(yī)學巨匠在為細菌染色的過程中，發(fā)現這些染料對抑制細菌有著非常可觀的作用，為后續(xù)研究染料的抑菌機制和磺胺類藥物的合成奠定了堅實基礎。

1908年在維也納的一個小實驗室，保羅·蓋爾莫成功制備磺胺。其制備方法比較簡單，因此很快就在全球普及開來。磺胺的生成推動磺胺類藥物的誕生，這歸功于諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主，德國病理學家與細菌學家格哈德·多馬克。在研究中多馬克使用了一種獨具匠心的方法：創(chuàng)新性地使用了患者身上提取的細菌，在小白鼠身上建立疾病模型，進行偶氮染料的體內抗菌試驗。這場研究持續(xù)了5年，在進行了數千種染料的試驗后，終于在1932年圣誕節(jié)的夜晚，從一種名叫“百浪多息”的染料中，得到了他想要的結果：“百浪多息”成功治愈了小鼠體內的溶血性鏈球菌感染。

正當他沉浸在成功的喜悅準備將研究持續(xù)下去，一個噩耗悄然而至，他6歲的女兒從家中的樓梯跌落，手上把玩的針頭刺穿了手腕并導致了嚴重的鏈球菌感染，雖然及時拔出了針頭，但鏈球菌的感染已經在手臂上廣為擴散，病情非常嚴重，外科醫(yī)生甚至建議通過截肢保住性命。此時的多馬克陷入了兩難的境地，一方面女兒的病情使他焦慮萬分，另一方面他想使用“百浪多息”進行救治，可此時的“百浪多息”尚未進入臨床試驗階段，未進行過人體試驗，誰都無法保證使用后有什么樣的后果?？煽粗畠和纯嗟哪?，多馬克權衡利弊之下，最終選擇為女兒注射“百浪多息”，幸運的是在使用這種藥物后，病情得到了有效控制，不幸的是使用染料導致其身上留下了終生的印記。

多馬克使用“百浪多息”成功治愈鏈球菌感染引起了醫(yī)學界的轟動，一大批科學家紛紛將目光投向磺胺類藥物。1935年特雷弗確認“百浪多息”在體內代謝成對氨基苯磺酰胺而發(fā)揮抗菌作用。1937年達格南實驗室合成了Mamp;B693（磺胺吡啶），并在大葉性肺炎的患者中進行臨床試驗，大大降低了患者的死亡率。在此后的20年間，磺胺噻唑（Mamp;B 760）、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺異惡唑、磺胺甲惡唑、磺胺地索辛與磺胺多辛相繼面世?；前奉愃幬锏陌l(fā)展似乎達到了頂峰。

復方新諾明的誕生與協(xié)同作用

醫(yī)學的發(fā)展是永無止境的，1959年甲氧芐啶（增效磺胺）的出現使人們產生了新的想法——將兩種抗生素聯(lián)合應用，以期獲得更好效果。這個想法并不是空穴來風，在這個時期，人類認識到細菌是專性的葉酸合成者，而人類主要通過飲食獲得葉酸；將兩種抗菌譜類似的藥物聯(lián)用對合成葉酸的細菌將是致命打擊，對人體的沖擊卻較小。于是在20世紀60年代末，甲氧芐啶一磺胺甲惡唑開始固定組合進行臨床應用，這就是復方新諾明的誕生。

復方新諾明的作用機制是甲氧芐啶和磺胺甲惡唑抑制四氫葉酸的細菌合成；四氫葉酸是葉酸的活性形式，是胸腺嘧啶、嘌呤和細菌DNA合成的必要輔助因子?；前芳讗哼蚴菍Π被郊姿岬慕Y構類似物，并抑制中間體二氫葉酸的合成；甲氧芐啶則是二氫葉酸中蝶啶部分的結構類似物，競爭性地抑制二氫葉酸還原酶，從而抑制二氫葉酸生成四氫葉酸。在一個途徑上連續(xù)阻斷兩種酶導致有效的殺菌作用。這兩種成分結合起來比單獨使用有明顯優(yōu)勢：細菌葉酸合成途徑的順序阻斷會產生體外協(xié)同作用.并且假定這種協(xié)同作用在體內也會發(fā)生。人們還希望在該途徑中使用兩種藥物，可以防止細菌單獨對其中一種成分產生耐藥。

同時，研究者們發(fā)現兩種藥物協(xié)同作用的最佳濃度比為磺胺甲惡唑20份：甲氧芐啶1份?？捎玫闹苿┮约籽跗S啶與磺胺甲惡唑1：5固定比例制造，臨床上所用的制劑一般分為2種，標準的單劑量片劑含有80毫克甲氧芐啶和400毫克磺胺甲惡唑，臨床使用較多的雙劑量片劑含有160毫克甲氧芐啶和800毫克磺胺甲惡唑。兩種制劑既可靜脈注射，也可口服。

卡氏肺孢子蟲的“克星”

卡氏肺孢子蟲又稱肺孢子菌肺炎或肺囊蟲肺炎，是肺孢子菌引起的間質性漿細胞性肺炎，常見于艾滋病患者、器官移植者及血液病患者。

20世紀70年代是急性淋巴細胞白血?。ˋLL）有效治療取得突破性進展的年代。但在此前的十年間，ALL的診斷幾乎等于給年幼的孩子宣判了死刑。薩拉·朗博士曾在圣克里斯托弗兒童醫(yī)院進行兒科培訓，在這段時間里醫(yī)院中有20位新診斷ALL的孩童奇怪地出現了肺炎，令他百思不得其解。通過影像學檢查，肺部放射線顯示為“白斑”，伴有嚴重缺氧和無肺部啰音，“白斑”被診斷為卡氏肺孢子蟲。

這種由ALL引起的卡氏肺孢子蟲病不同于以往，除了高死亡率，臨床上常用的肺孢子蟲治療藥物噴他脒效果甚微。為了救治這些孩子，薩拉·朗博士多次參觀了詹姆斯·阿雷和莫莉·達佩納的尸檢室，企圖從中獲得些線索，可惜的是他并沒有找到治療這種肺孢子蟲的方法。但幾乎是在同時期，傳染病專家沃爾頓·休斯也遇上了這種情況，在數種藥物治療無果下，休斯天才般地選擇了用復方新諾明代替噴他脒進行治療。盡管這種藥物從未被臨床應用于肺孢子蟲的治療，但和當初的多馬克一樣，休斯抱著試試的心態(tài)給孩子們使用了該種藥物。神奇的是孩子們病情開始向好的方向發(fā)展，最終治愈率達到了驚人的80%，孩子們得救了！

這次發(fā)現為復方新諾明開辟了一片新天地，在這片新天地中，復方新諾明成了主宰一切的皇帝。即使如今新型抗生素層出不窮，也依然無法撼動復方新諾明在治療卡氏肺孢子蟲方面的地位，復方新諾明始終作為治療及預防該種疾病的一線藥物。

“神藥”已經被淘汰了嗎

復方新諾明并不是一種“神藥”，事實上它較多的不良反應始終是很多醫(yī)生的心病。復方新諾明以過敏反應（皮疹、發(fā)熱）最為常見，尤其是在HIV患者中，少數患者可能引起胃腸道副作用，如惡心、嘔吐、腹瀉、厭食。而且該藥物妊娠評價等級為C級，葉酸代謝受損可能會導致嬰兒畸形，因此不建議在懷孕期間使用。至于耐藥性問題，不斷變化的耐藥模式和較新的廣譜抗生素的引入導致需要重新定義該藥物在臨床實踐中的使用。改善和處理這些問題任重而道遠。

1973年，美國食品和藥物管理局（FDA）僅批準復方新諾明用于4種適應證，分別是慢性尿路感染、卡氏肺囊蟲肺炎、志賀菌病和中耳炎。隨著復方新諾明研究的深入，又增加了4種適應證，即無并發(fā)癥慢性尿路感染的初始發(fā)作、慢性支氣管炎的急性加重、產腸毒素大腸桿菌引起的旅行者腹瀉、免疫抑制患者的卡氏肺囊蟲肺炎預防。盡管不良反應與耐藥性問題削弱了其可用性，但由于價格低廉，在治療肺孢子蟲中的獨特作用，以及較廣的抗菌譜，復方新諾明仍用于下呼吸道感染、尿路感染、胃腸道和沙門菌感染、性病、傷寒、瘧疾、痤瘡、潰瘍性結腸炎等疾病的治療。

關于復方新諾明的研究仍在繼續(xù)。雖然這是一種“老藥”，但至少在當前，這種藥物仍然在臨床第一線發(fā)揮它應有的作用。它是否能在未來開辟出新的領域尚不可得知，但說它已經失去了應有的臨床作用或者是被別的抗生素所取代，恐怕是無法讓人信服的。