認識家族性高膽固醇血癥

家族性高膽固醇血癥（FH）是常見的孟德爾遺傳病之一，其主要的并發(fā)癥包括皮膚和肌腱的黃色瘤，冠狀動脈疾病（CAD）等，這些癥狀主要和血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高有關。FH已知的致病基因主要包括LDL受體（LDLR）、載脂蛋白B（APOB）、前蛋白轉化酶枯草桿菌素/kexin9型（PCSK9）和LDL受體銜接蛋白1（LDLRAP1）。其中，LDLR基因的突變是目前為止最常見的致病原因，會導致LDL分解代謝的中斷，從而提高血漿LDL-C水平。根據(jù)臨床表型，F(xiàn)H可分為雜合子FH（HeFH）和純合子FH（HoFH）兩種亞型。雜合子FH的血漿LDL-C是正常人的2～3倍，純合子FH血漿LDL-C是正常人的6～8倍。臨床上雜合子FH更常見。純合子FH患者的病情更嚴重，發(fā)病年齡也更早，常在30歲時死亡。

LDL受體（LDLR）是一種主要在肝臟和腎上腺皮質中表達的跨膜糖蛋白，在膽固醇穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用。肝臟細胞的LDL受體通過胞吞作用清除了循環(huán)系統(tǒng)中66%～80%的LDL，剩余的LDL不依賴于LDL受體的途徑清除。LDL受體的純合子或者雜合子突變降低了中等密度脂蛋白和LDL的內(nèi)吞效率，由于中等密度脂蛋白產(chǎn)生的多余的LDL以及肝臟清除效率的降低，最終導致血漿中LDL的累積。血漿中積累的膽固醇將通過非依賴于LDL受體的途徑清除，比如巨噬細胞或組織細胞內(nèi)吞氧化的LDL，進而導致動脈硬化的發(fā)生。單核細胞浸入動脈內(nèi)膜，內(nèi)吞氧化的低密度脂蛋白，形成泡沫細胞，釋放細胞因子，導致動脈中膜平滑肌細胞的增殖。最初，平滑肌細胞產(chǎn)生足夠的膠原蛋白和基質蛋白，在泡沫細胞上形成一個纖維帽。然而，由于泡沫細胞繼續(xù)內(nèi)吞氧化的低密度脂蛋白，它們最終通過纖維帽破裂進入動脈腔，并觸發(fā)血栓的形成，這是中風和心肌梗死的常見原因。

LDLR基因定位在19號染色體長臂1區(qū)3帶，全長45kb，有18個外顯子和17個內(nèi)含子。國際LDLR基因突變數(shù)據(jù)目前收錄了全球1668種突變，遍布整個LDLR基因。除了點突變還包括大片段的缺失和插入，以及由于轉座子元件Alu重復重組引起的LDLR基因的重排。這也為FH的診斷帶來了一定的困難，臨床診斷的FH患者中許多罕見的DNA突變不能稱為致病突變。目前，F(xiàn)H是嚴重缺乏診斷方法和治療手段的疾病，我國診斷率和治療率<1%，且大多數(shù)患者在出現(xiàn)心血管事件之后才被診斷，錯過了最佳治療時間。FH臨床診斷標準依賴于先證者（指在對某個遺傳性狀進行家系調(diào)查時，其家系中第一個被確診的那個人）的體征、早發(fā)冠狀動脈疾?。–AD）和家族史，但敏感性較低。臨床確診的FH患者基因檢測的陽性率為60%～80%。對于疑似FH患者，常先采用荷蘭脂質網(wǎng)絡標準（DLCN）診斷，再進行基因診斷。

雖然大多數(shù)FH是由單基因導致的，但是大約有20%～30%的FH是由多基因、環(huán)境或未知的單基因方式引起的。值得注意的是，無論是單基因還是多基因引起的高膽固醇血癥都會增加未來患CAD的風險。吸煙、高血壓和糖尿病等環(huán)境因素是心血管疾病（CVD）較高的風險。脂蛋白（a）被發(fā)現(xiàn)是男性和女性FH患者CVD的獨立預測因子，脂蛋白（a）水平>50 mg/dl的患者發(fā)生CVD的風險較高。

因為FH主要亞型是常染色體顯性遺傳，雜合子患者的每一個后代都有50%的可能性遺傳致病的等位基因。未經(jīng)過治療男性患者在70歲時100%會發(fā)展成CAD，而女性在70歲時有75%的機會發(fā)展為CAD。早期發(fā)現(xiàn)和治療有助于降低與FH相關的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率?；蚝Y查為遺傳性疾病的診斷提供了強有力的證據(jù)，有助于早期診斷、制定治療方案及預防不良事件的發(fā)生。治療方面，目前主要通過改善生活方式、藥物治療等方式維持血漿中膽固醇的正常水平來降低CAD的風險。