機(jī)體應(yīng)對病毒感染的內(nèi)在之力

病毒感染是人類健康的長期挑戰(zhàn)。流感病毒每年導(dǎo)致全球數(shù)百萬人感染和數(shù)十萬人死亡，而近年來的新型冠狀病毒更是引發(fā)了全球大流行，造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)和社會經(jīng)濟(jì)損失。

病毒是微小的病原體，通過感染入侵宿主細(xì)胞并進(jìn)行復(fù)制繁殖，可引發(fā)一系列急性和慢性疾病。急性病毒感染常伴隨發(fā)熱、咳嗽、乏力等癥狀，嚴(yán)重者可引發(fā)肺炎、敗血癥和腦膜炎等并發(fā)癥。除急性感染外，某些病毒如乙型肝炎病毒（HBV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）能夠于體內(nèi)形成持續(xù)感染，導(dǎo)致慢性疾病。這些慢性病毒感染可引起肝病、艾滋病等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。

面對病毒感染帶來的種種威脅，機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮著至關(guān)重要的防御保護(hù)作用。免疫系統(tǒng)通過識別和消滅入侵的病毒來防止其在體內(nèi)擴(kuò)散和繁殖。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在直接抗病毒藥物研發(fā)方面取得了顯著進(jìn)展，但保持強(qiáng)健的免疫力和合理調(diào)動免疫力始終是抵御病毒感染和維系健康的關(guān)鍵。

免疫力指什么？

“免疫力”一般指機(jī)體抵抗外來病原體、清除體內(nèi)衰老和變異細(xì)胞以及修復(fù)組織損傷的能力。在面對病毒感染時，免疫力發(fā)揮著至關(guān)重要的作用（圖1）。除了應(yīng)對病毒感染，免疫力還具有其他重要功能。例如，免疫系統(tǒng)能夠清除體內(nèi)的衰老和變異細(xì)胞，從而預(yù)防腫瘤的發(fā)生——免疫系統(tǒng)通過監(jiān)視和攻擊異常細(xì)胞，防止其發(fā)展為癌癥。免疫力的穩(wěn)定與平衡對于維持機(jī)體健康至關(guān)重要：當(dāng)免疫力過弱時，容易受到感染和腫瘤的侵襲；而當(dāng)免疫力過強(qiáng)時，則可能導(dǎo)致自身免疫性疾病。

免疫力的產(chǎn)生、保持和激發(fā)主要基于復(fù)雜精密的免疫系統(tǒng)，它主要由免疫器官（如淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等）、免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）和免疫分子（如細(xì)胞因子、抗體等）等組成。

根據(jù)免疫反應(yīng)的時間機(jī)制和特異程度，免疫應(yīng)答被分為“先天性免疫”和“獲得性免疫”兩大類。先天性免疫也被稱作“天然免疫”，是機(jī)體與生俱來的防御機(jī)制，包括皮膚和黏膜等物理屏障，以及吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞在病毒入侵的早期階段做出快速反應(yīng)。然而，先天性免疫識別能力有限，只能針對一些常見的病原體模式。獲得性免疫也被稱作“適應(yīng)性免疫”，是機(jī)體在接觸病原體后逐步建立起來的特異性防御機(jī)制，并且通過免疫記憶，獲得性免疫可以在再次接觸同一種病原體時迅速而有效地做出反應(yīng)。

面對病毒感染，免疫力如何發(fā)揮防御和清除作用

物理防御和早期識別 面對病毒感染，免疫系統(tǒng)依賴多層次的防線和機(jī)制來保護(hù)自身。其中，皮膚和黏膜等物理屏障構(gòu)成了機(jī)體防御病毒入侵的首道防線。皮膚具有堅韌的角質(zhì)層，可有效阻擋病毒等各類病原體的入侵。黏膜則覆蓋在呼吸道、消化道和生殖道等開放的體腔內(nèi)，它們分泌的黏液可以捕捉和阻滯入侵的病原體。呼吸道的黏膜上皮細(xì)胞具有纖毛，通過纖毛的擺動能促進(jìn)病原體向外排出，從而阻止它們進(jìn)入下呼吸道引發(fā)嚴(yán)重感染。此外，皮膚和黏膜還含有多種具有抗病毒和抗菌功能的物質(zhì)，如皮脂腺產(chǎn)生的脂肪酸、防御素，胃酸、唾液和淚液中的溶菌酶等，構(gòu)成了化學(xué)屏障。

一旦理化屏障被突破，機(jī)體細(xì)胞遇見了“入侵者”，免疫識別系統(tǒng)會迅速啟動。模式識別受體（PRRs）是機(jī)體早期識別病毒等病原體的關(guān)鍵識別元件，這些感受器可以快速識別病原體特征性的相關(guān)分子模式（PAMPs），如病毒的雙鏈RNA或特定的糖分子結(jié)構(gòu)等。這些分子模式在正常機(jī)體中一般不存在或僅在病理情況下出現(xiàn)，因此一旦機(jī)體識別并偵測到這些分子及信號，就意味著存在潛在的危險。

先天性免疫——快而粗的響應(yīng)  PRRs的激活會促使各類先天性免疫細(xì)胞迅速做出反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子和趨化因子。巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等吞噬細(xì)胞能吞噬并破壞入侵的抗原，同時釋放細(xì)胞因子來引導(dǎo)和激活其他免疫細(xì)胞的響應(yīng)。中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多形核白細(xì)胞及單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞等單個核細(xì)胞能夠釋放炎性介質(zhì)，進(jìn)一步強(qiáng)化炎癥反應(yīng)。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）則可破壞被感染的細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞，同時分泌γ-干擾素等細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體的整體抗病毒應(yīng)答。此外，被稱為“補(bǔ)體”的系統(tǒng)也是先天性免疫的重要組成部分。當(dāng)病原體、抗原抗體復(fù)合物、凋亡細(xì)胞和其他危險信號被補(bǔ)體系統(tǒng)識別捕獲后，補(bǔ)體系統(tǒng)的各成分可被依次激活，發(fā)生酶促連鎖反應(yīng)，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括中和病原體、裂解病原體、殺傷病原體感染的細(xì)胞、促進(jìn)病毒被吞噬清除和調(diào)節(jié)免疫等。

總的來說，在病毒感染的早期階段，機(jī)體主要依靠先天性免疫進(jìn)行應(yīng)對。這類反應(yīng)對機(jī)體來說具有廣泛的細(xì)胞基礎(chǔ)，成本也相對低廉，雖然特異性較差，但能夠迅速消滅或控制病原體的擴(kuò)散，并為后續(xù)的獲得性免疫反應(yīng)爭取時間。

獲得性免疫——高精尖反擊 多數(shù)情況下，先天性免疫系統(tǒng)足以有效而快速地應(yīng)對各類病原體感染。但在某些病原體感染尤其是病毒感染的情況下，獲得性免疫系統(tǒng)會被激活，通過抗原遞呈細(xì)胞和特異性免疫細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)的反擊（圖2）。這種精準(zhǔn)性，有賴于一系列高精尖的“設(shè)施”和“特種武器”。大家熟悉的移植配型，其本質(zhì)涉及每個人與生俱來自帶的組織相容性復(fù)合體（MHC），其也是機(jī)體區(qū)分“自我”和“非我”以決定是該接納還是該排異清除的特異性分子基礎(chǔ)。此外，與天然固有的PRRs不同，通過基因的隨機(jī)組合和突變，我們機(jī)體基于非常少的基因，可變幻出巨量的T細(xì)胞受體（TCR）和B細(xì)胞受體（BCR），用于特異性精準(zhǔn)識別各類抗原成分。

T細(xì)胞和B細(xì)胞是獲得性免疫的主要執(zhí)行者，可識別和攻擊受感染的細(xì)胞和病原體成分。T細(xì)胞作為主力“特種”武器，由于其激活后殺傷威力巨大，通過簡易的PRRs識別無法將其輕易激活，而是需要由專門的細(xì)胞將危險信息經(jīng)整理上報，這一過程被稱為“抗原遞呈”。專職的抗原遞呈細(xì)胞包括激活的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，它們可以吞噬病原，將其蛋白片段通過MHC-II類分子遞呈給輔助性T細(xì)胞。對于胞內(nèi)存在病毒復(fù)制的細(xì)胞，細(xì)胞會通過MHC-I類分子在其表面發(fā)布告示，殺傷性T細(xì)胞一旦“看見”認(rèn)定細(xì)胞內(nèi)部存在感染，則會對其展開殺傷程序。B細(xì)胞在受到特定抗原的刺激及在T細(xì)胞輔助下，會分化為“漿細(xì)胞”，生成大量特異性抗體?？贵w不僅可直接結(jié)合或中和游離于細(xì)胞外的病原體，還具有促進(jìn)吞噬和調(diào)理其他免疫細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)作用。

需指出的是，在獲得性免疫應(yīng)答啟動中，先天性免疫發(fā)揮著重要作用，其快速收集并整合前線感染的一手信息，并將這些信息呈遞給獲得性免疫系統(tǒng)。在該過程中，各類細(xì)胞因子發(fā)揮“警報”“宣傳”“動員”等作用。細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成和分泌的多肽類因子的總稱，包括白細(xì)胞介素、干擾素、趨化因子、集落刺激因子和腫瘤壞死因子等。其中，抗病毒免疫反應(yīng)中一大核心細(xì)胞因子是干擾素。根據(jù)所結(jié)合受體的不同，干擾素家族可被分為I、II和III型，其中：I型干擾素主要包括α-和β-干擾素，在早期控制病毒復(fù)制增殖和促進(jìn)MHC-Ⅰ類分子表達(dá)等方面具有重要作用；II型干擾素（γ-干擾素）則在激活巨噬細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)上有重要作用。

總的來說，獲得性免疫應(yīng)答需要更多時間準(zhǔn)備，但可以精準(zhǔn)反擊，以特異性清除細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞外的異源物體。

結(jié)局 在完成清除感染的任務(wù)后，免疫系統(tǒng)會“清理戰(zhàn)場”，大部分在抗病原戰(zhàn)爭期間應(yīng)急產(chǎn)生的效應(yīng)細(xì)胞，如T細(xì)胞和B細(xì)胞，會進(jìn)入凋亡過程。精妙的是，少數(shù)具有特異性記憶的T細(xì)胞和B細(xì)胞將被保留下來，作為記憶細(xì)胞，這些細(xì)胞能在機(jī)體中存活數(shù)月、數(shù)年甚至幾十年，并在機(jī)體再次面對相同抗原時迅速啟動免疫反應(yīng)，為機(jī)體提供高效特異和長期的免疫保護(hù)（圖3）。此外，免疫系統(tǒng)會調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制過度免疫活性以及維持免疫耐受，盡力恢復(fù)平衡狀態(tài)，以防止自身免疫病和過度炎癥反應(yīng)。這種精細(xì)的調(diào)控機(jī)制確保了免疫系統(tǒng)在有效清除病原體后，不會對自身組織造成過度損傷，從而維持機(jī)體的健康和穩(wěn)定。

然而，當(dāng)免疫系統(tǒng)激活但未能有效清除病毒時，可能會出現(xiàn)一些不良結(jié)局。例如，在流感和新冠病毒感染中，免疫系統(tǒng)可能會觸發(fā)過度的炎癥反應(yīng)（如細(xì)胞因子風(fēng)暴），導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷和器官衰竭，甚至致死。某些病毒能夠通過快速變異或其他機(jī)制逃避免疫監(jiān)視，不斷增殖、持續(xù)復(fù)制或潛伏感染。這不僅使得病毒難以清除，還可能導(dǎo)致長期的免疫耗竭及惡性疾病。在慢性乙型肝炎中，病毒無法被徹底清除，持續(xù)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝臟慢性炎癥和損傷，最終可能發(fā)展為肝硬化及肝癌。

如何評估、保持和調(diào)動自身免疫力

評估 我們可通過定期體檢或一些特定指標(biāo)的檢查來了解基礎(chǔ)健康水平、判斷免疫力是否正常及感染狀況。血常規(guī)、血生化等檢查，可以提供有關(guān)免疫細(xì)胞數(shù)量和功能的信息（如白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞亞群），以及反映肝臟功能和腎臟功能等。白細(xì)胞計數(shù)是評估免疫系統(tǒng)活躍性的指標(biāo)，因為其在抵抗感染時扮演關(guān)鍵角色。病毒感染和細(xì)菌感染在白細(xì)胞計數(shù)等指標(biāo)上存在明顯差異。細(xì)菌感染時，白細(xì)胞總數(shù)顯著升高，中性粒細(xì)胞比例增加。病毒感染時，通常淋巴細(xì)胞增加，而中性粒細(xì)胞一般正?；驕p少。此外，C反應(yīng)蛋白（CRP）在細(xì)菌感染中顯著升高，而在病毒感染中通常輕度升高。通過綜合分析這些實驗室指標(biāo)和臨床癥狀，醫(yī)生可用以區(qū)分判斷病毒感染和細(xì)菌感染，從而制定有效的治療方案。

除專業(yè)檢查外，在日常生活中觀察自身的細(xì)節(jié)也可在一定程度上評估免疫力。如果容易感冒、傷口愈合慢或經(jīng)常感到疲勞，可能表明免疫系統(tǒng)存在問題。另外，疫苗接種史和感染史也是評估免疫力的重要參考。規(guī)范接種疫苗可預(yù)防多種傳染病，提高機(jī)體對特定病原體的抵抗力。而了解自身過去的感染史，特別是對某些疾病的易感性，也能幫助評估判斷特定方面的免疫力。

保持 在日常生活中，通過健康飲食、規(guī)律運(yùn)動和充足睡眠，可有效強(qiáng)健免疫力。攝入富含維生素（如維生素C、維生素D）和礦物質(zhì)（如鋅、鐵）的食物，有助于維持免疫系統(tǒng)的正常功能。適量的有氧運(yùn)動和力量訓(xùn)練不僅可以增強(qiáng)體質(zhì)，提高心肺功能，有研究表明還可促進(jìn)免疫細(xì)胞的生成和活動。睡眠是免疫功能恢復(fù)和維持的重要因素，缺乏睡眠會影響免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)作，使其難以有效抵抗病原體的侵襲。此外，通過接種疫苗，可以預(yù)防相應(yīng)疾病的發(fā)生或減輕疾病的嚴(yán)重程度。老年人、嬰幼兒以及一些免疫功能受損者（如HIV感染者）的免疫力一般相對較弱，需更多的關(guān)注，尤其在某些病毒感染的流行期。

調(diào)動 為治療病毒感染，人類已研發(fā)了不少抗病毒藥物，如抗流感病毒的藥物，這些藥物可用來控制病毒復(fù)制感染，以減輕病癥及加速康復(fù)。然而，大部分病毒感染仍無特效藥物，主要依賴自身免疫來控制清除。近年來，免疫治療被廣泛認(rèn)知，其原理是通過增強(qiáng)、調(diào)節(jié)或者恢復(fù)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)來達(dá)到治療疾病的目的。單克隆抗體、重組細(xì)胞因子、免疫檢查點抑制劑等可應(yīng)用于治療包括感染性疾病、腫瘤和自身免疫病等多種疾病。以干擾素為例，其作為一種細(xì)胞因子，被廣泛用于治療慢性乙型肝炎和其他一些非病毒性疾病，如毛細(xì)胞白血病、腫瘤和多發(fā)性硬化癥等。干擾素治療可幫助乙肝患者抑制病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)肝臟炎癥，降低肝硬化和肝癌風(fēng)險，但仍存在應(yīng)答率低和副反應(yīng)等問題，有待進(jìn)一步提升和優(yōu)化。隨著生物技術(shù)的創(chuàng)新進(jìn)步，各類基因治療（如CRISPR技術(shù)）和細(xì)胞治療（如CAR-T、TCR-T）手段在免疫治療領(lǐng)域也展現(xiàn)出巨大潛力。這些技術(shù)的應(yīng)用旨在主動調(diào)節(jié)和調(diào)用我們自身的免疫力，以預(yù)防和治療某些難治性疾病。

免疫力是我們內(nèi)在的一股強(qiáng)大的力量，能幫助機(jī)體保持健康和應(yīng)對相關(guān)疾病風(fēng)險及挑戰(zhàn)，包括在面對各類病毒感染時的挑戰(zhàn)。我們需悉心維護(hù)和保養(yǎng)好這些“基礎(chǔ)設(shè)施”，同時也可通過科學(xué)合理地調(diào)動各類免疫“武器”來更好提升其作用，而這也有待更多原創(chuàng)性探索和研究試驗。

本文作者馮憶秋是復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系博士研究生；陳捷亮是復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，病原生物學(xué)系副主任