血清腫瘤標(biāo)記物水平聯(lián)合臨床特征預(yù)測膽管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值分析

【摘要】目的 分析血清腫瘤標(biāo)記物水平聯(lián)合臨床特征預(yù)測膽管癌（CCA）術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2021年1月至2023年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的50例CCA患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（18例）和淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組（32例）。比較兩組患者的臨床資料，采用多因素Logistic回歸分析影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，分析血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合臨床特征預(yù)測患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價值。結(jié)果 與淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者腫瘤分化程度為低分化占比、門靜脈系統(tǒng)侵犯占比、腫瘤T分期為T3～T4期占比、糖類抗原（CA）19-9水平、CA125水平、CA242水平和腫瘤型M2丙酮酸激酶（TuM2-PK）水平均更高（均P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，門靜脈系統(tǒng)侵犯、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK水平升高均是影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素（均P<0.05）。受試者操作特征（ROC）曲線分析結(jié)果顯示，門靜脈系統(tǒng)侵犯、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK水平升高單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積（AUC）分別為0.726、0.748、0.778、0.745、0.719、0.911（均P<0.05），且聯(lián)合檢測預(yù)測的效能高于單獨(dú)檢測。結(jié)論 血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合臨床特征預(yù)測CCA術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度均較高，臨床應(yīng)加以重視。

【關(guān)鍵詞】膽管癌；血清腫瘤標(biāo)記物；臨床特征；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；預(yù)測價值

【中圖分類號】R734 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.13.0141.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.13.046

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）發(fā)病可能與膽管結(jié)石、膽汁淤積、原發(fā)硬化性膽管炎等疾病有關(guān)，盡管該病發(fā)病率較低，但具有起病隱匿、診斷困難和惡性率高的特性，患者預(yù)后較差、病死率較高[1]。由于CCA對化療不敏感，根治手術(shù)是目前治療的主要方法，但較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍是影響患者生存質(zhì)量的重要因素，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立危險因素[2]。因此，尋找預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)指標(biāo)尤為重要，血清腫瘤標(biāo)記物作為反映腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移過程的關(guān)鍵指標(biāo)，易在患者機(jī)體中檢測到，且研究證實(shí)血清腫瘤標(biāo)記物等均可用于預(yù)測肝內(nèi)或肝外CCA淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3-4]。但腫瘤標(biāo)記物與病理學(xué)特征的關(guān)系研究較少?；诖耍狙芯糠治鲅迥[瘤標(biāo)記物聯(lián)合臨床特征對患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年1月至2023年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的50例CCA患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（18例）和淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組（32例）。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合CCA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)生化、病理學(xué)檢查證實(shí)；⑵均行根治術(shù)，且未給予其他治療者；⑶半年內(nèi)未接受免疫調(diào)節(jié)劑治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并免疫系統(tǒng)疾病者；⑵2周內(nèi)發(fā)生細(xì)菌和（或）病毒感染者；⑶合并肝、腎、心等功能嚴(yán)重異常者；⑷既往或同期合并其他腫瘤者。

1.2 研究方法 收集所有研究對象的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史、腫瘤數(shù)量、腫瘤類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、門靜脈系統(tǒng)侵犯、腫瘤T分期[6]、合并癥、肝功能和腫瘤標(biāo)記物水平。術(shù)前采集所有患者靜脈血5 mL，采用離心機(jī)離心10 min（轉(zhuǎn)速為3 500 r/min、半徑為12 cm），取上清液，采用全自動生化分析儀（迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司，吉械注準(zhǔn)20192220224，型號：CS-1200）檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、糖類抗原（CA）19-9、CA125、CA242、癌胚抗原（CEA）和腫瘤型M2丙酮酸激酶（TuM2-PK）水平。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴分析影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素。⑵分析影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。⑶分析各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。相關(guān)因素分析采用多因素Logistic回歸分析，預(yù)測價值采用受試者操作特征（ROC）曲線分析，結(jié)果以曲線下面積（AUC）表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 與淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者腫瘤分化程度為低分化占比、門靜脈系統(tǒng)侵犯占比、腫瘤T分期為T3～T4期占比、CA19-9水平、CA125水平、CA242水平、TuM2-PK水平均更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；兩組患者年齡、性別、BMI、吸煙、腫瘤數(shù)量、腫瘤類型、腫瘤直徑、合并癥、ALT、AST、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

2.2 影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic分析 將可能影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素納入Logistic回歸分析模型，以CCA患者術(shù)后是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量（是=1，否=0），以腫瘤分化程度、門靜脈系統(tǒng)侵犯、腫瘤T分期、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK為自變量（腫瘤呈高、中分化=0，低分化=1；門靜脈系統(tǒng)侵犯=1，否=0；腫瘤T分期為T1～T2=0，T3～T4=1；其余均為連續(xù)變量），多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，門靜脈系統(tǒng)侵犯、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK水平升高均是影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素（均P<0.05），見表2。

2.3 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，門靜脈系統(tǒng)侵犯、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.726、0.748、0.778、0.745、0.719、0.911（均P<0.05），且聯(lián)合檢測預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的效能最高，見表3；各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線，見圖1。

3 討論

CCA患者無特異性臨床癥狀，對于CCA的確診常需要病理學(xué)診斷，但臨床上獲取組織標(biāo)本的難度較大，同時CCA患者容易發(fā)生各種途徑腫瘤轉(zhuǎn)移，且對放療、化療不敏感，根治性切除術(shù)雖是有效的治療方法，但患者總生存期未得到明顯改善，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然較高[7]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況多與患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，影響患者術(shù)后生存率。目前臨床上影像學(xué)檢查只能對患者淋巴結(jié)腫大情況進(jìn)行判斷，對其是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能較低，因此，尋找便捷的預(yù)測方法對直接評估患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和預(yù)后有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，與淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者腫瘤分化程度為低分化占比、門靜脈系統(tǒng)侵犯占比、腫瘤T分期為T3～T4期占比、CA19-9水平、CA125水平、CA242水平、TuM2-PK水平均更高；且多因素Logistic分析結(jié)果顯示，門靜脈系統(tǒng)侵犯、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK水平升高均是影響CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。分析原因?yàn)?，CCA患者術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不僅與腫瘤本身的生物學(xué)行為相關(guān)，還與膽管特殊的解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，并且肝十二指腸韌帶附近淋巴管網(wǎng)豐富，毗鄰門靜脈系統(tǒng)，若患者出現(xiàn)門靜脈系統(tǒng)侵犯，易引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]。CA19-9是一種糖蛋白，對CCA有較高的敏感度，診斷價值較好；CA125是黏蛋白樣糖蛋白，主要用于輔助診斷卵巢癌、肝癌、胃癌等；CA242是糖類抗原，也是廣譜腫瘤標(biāo)記物，在CCA、胃癌、肝癌等患者血清中均可升高，診斷CCA的敏感性較高，不易受膽汁淤積影響。已有臨床研究證實(shí)，血清CA19-9、CA125、CA242表達(dá)水平與腫瘤惡性程度有關(guān)，且其水平越高提示患者腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高[9-10]。上述3種腫瘤標(biāo)記物的高表達(dá)，反映腫瘤惡性程度較高，腫瘤細(xì)胞容易侵襲周圍組織發(fā)生轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加。TuM2-PK是近年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)記物，其已經(jīng)被證實(shí)在CCA組織中呈高表達(dá)[11]。TuM2-PK可參與腫瘤生長過程，并在細(xì)胞代謝、侵襲轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要作用，而TuM2-PK過表達(dá)表明患者腫瘤惡性程度較高，腫瘤容易侵襲周圍組織，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12-13]。姚博方等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TuM2-PK是遠(yuǎn)端CCA患者術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，與本研究結(jié)果相似。為進(jìn)一步驗(yàn)證門靜脈系統(tǒng)侵犯、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK對CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值，本研究ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，上述5種指標(biāo)預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度分別為0.722、0.722、0.667、0.722、0.722；特異度分別為0.687、0.844、0.844、0.719、0.750，提示均可作為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。但各指標(biāo)單獨(dú)檢測用于預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度均不是很高，用于預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生均存在一定局限性。為了提高預(yù)測價值，本研究對門靜脈系統(tǒng)侵犯、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK等指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測，經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為0.889；特異度為0.937，說明腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合臨床特征對CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的預(yù)測價值。分析原因?yàn)?，上述指?biāo)從不同角度反映了膽管癌的惡性生物學(xué)行為及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，聯(lián)合使用能夠更全面地預(yù)測CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[15]。

綜上所述，CCA患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移受門靜脈系統(tǒng)侵犯、CA19-9、CA125、CA242、TuM2-PK等指標(biāo)的影響，同時血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合臨床特征對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的預(yù)測效能。

參考文獻(xiàn)

費(fèi)健，韓天權(quán).膽管癌流行病學(xué)、危險因素及分型、分期的研究進(jìn)展[J/CD].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志， 2015， 4（4）： 199-201.

楊娟，母齊鳴，譚琴.影響肝內(nèi)膽管癌手術(shù)預(yù)后的危險因素Logistic回歸分析[J].江蘇大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2019， 29（2）： 161-165.

查育鋒，何曉虎，田勉，等.糖鏈抗原19-9對可切除肝門部膽管癌患者預(yù)后及早期復(fù)發(fā)的預(yù)測價值[J].臨床肝膽病雜志， 2018， 34（5）： 1046-1051.

鄭博豪，沈盛，南令西，等.膽管癌病人循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測的臨床價值與意義[J].腹部外科， 2023， 36（6）： 468-472.

房龍.《2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會膽管癌診斷、治療與隨訪臨床實(shí)踐指南》摘譯[J].臨床肝膽病雜志， 2017， 33（2）： 238-243.

陳駿，毛諒，何健，等.第8版《美國癌癥聯(lián)合會腫瘤分期手冊》肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌TNM分期解讀[J].中華消化外科雜志， 2017， 16（4）： 330-335.

馬偉虎，雷正清，余秋石，等.肝內(nèi)膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個體化術(shù)前預(yù)測模型的構(gòu)建及應(yīng)用[J].中華外科雜志， 2022， 60（4）： 363-371.

伍慧麗，劉暉，劉梅，等.膽管癌血清腫瘤標(biāo)志物與病理特征的相關(guān)性分析[J].實(shí)用腫瘤雜志， 2023， 38（6）： 550-557.

祁曉婷，單新潔，王昌敏.腫瘤標(biāo)志物預(yù)測肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值[J].癌癥進(jìn)展， 2019， 17（12）： 1473-1476.

王祥，李起，張瑞，等.術(shù)前炎性指標(biāo)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對肝內(nèi)膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值[J].西部醫(yī)學(xué)， 2022， 34（9）： 1312-1317.

王金，趙一潔，尚培中，等.膽管癌患者血清腫瘤型M2丙酮酸激酶水平變化及臨床意義[J].中國普通外科雜志， 2020， 29（2）： 220-227.

李志艷，張小燕，唐海林，等. M2型丙酮酸激酶調(diào)控腫瘤細(xì)胞能量代謝的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)， 2016， 37（18）： 2829-2831.

李起，張瑞，付佳祿，等. 術(shù)前外周血炎性標(biāo)志物對肝內(nèi)膽管癌根治性切除術(shù)后的預(yù)后預(yù)測價值[J]. 中華腫瘤雜志， 2022， 44（11）： 1194-1201.

姚博方，趙欣.血清腫瘤標(biāo)志物水平聯(lián)合臨床特征預(yù)測遠(yuǎn)端膽管癌術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值[J].醫(yī)學(xué)臨床研究， 2022， 39（8）： 1260-1263.

郭育鵬，杜立學(xué).腫瘤標(biāo)志物對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效果研究[J].貴州醫(yī)藥， 2019， 43（12）： 1863-1866.

作者簡介：宋慶偉，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：肝癌及膽管腫瘤的診療。