恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎后肝硬化失代償期的療效觀察

【摘要】目的 探討恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）后肝硬化失代償期的臨床效果，為臨床制定用藥方案提供借鑒。方法 選取呼和浩特市第二醫(yī)院2019年1月至2023年8月收治的120例乙肝后肝硬化失代償期患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（60例，予以拉米夫定治療24周）和觀察組（60例，予以恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定治療24周）。對(duì)比兩組患者治療后臨床療效和乙肝病毒脫氧核糖核酸

（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率，治療前后肝功能指標(biāo)[白蛋白（ALB）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）]、肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）]，以及治療期間不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡）發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組患者臨床總有效率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（均P<0.05）；與治療前比，治療后兩組患者血清ALB水平均升高，兩組患者血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均降低，且觀察組血清ALB水平高于對(duì)照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對(duì)照組（均P<0.05）；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 與單用拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期相比，添加恩替卡韋治療可進(jìn)一步改善患者的肝功能和肝纖維化指標(biāo)，提升HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率與治療有效率，且不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增多，有效性與安全性兼?zhèn)洹?/p>

【關(guān)鍵詞】乙型病毒性肝炎 ; 肝硬化失代償期 ; 拉米夫定 ; 恩替卡韋 ; 肝功能 ; 肝纖維化

【中圖分類(lèi)號(hào)】R575.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.13.0065.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.13.021

乙型病毒性肝炎簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝，乙肝后肝硬化失代償期是指在乙肝的基礎(chǔ)上發(fā)展的肝硬化，且已發(fā)展至疾病晚期，超出了肝功能的代償水平。該階段的患者易引發(fā)一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腹水、膿毒血癥、肝腎綜合征等，同時(shí)還常伴有黃疸、胸腔積液、肝性腦病、肝大脾大等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命安全，應(yīng)及早診治?？共《緸橐腋魏蟾斡不Т鷥斊谥委煹闹匾胧?，拉米夫定為核苷酸類(lèi)似物，能抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸

（HBV-DNA）多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)揮抗病毒作用，以減少失代償、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩病情進(jìn)展，但長(zhǎng)期服用存在患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)，影響療效[1]。恩替卡韋能夠強(qiáng)效抑制乙肝病毒復(fù)制，從而減輕肝臟炎癥，延緩肝纖維化的進(jìn)程，且該藥的耐藥性較低，長(zhǎng)期使用能夠保持穩(wěn)定的抗病毒效果[2]。基于此，本研究旨在進(jìn)一步探討恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期的應(yīng)用價(jià)值，為臨床治療乙肝后肝硬化失代償期提供更多選擇方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取呼和浩特市第二醫(yī)院2019年1月至2023年8月收治的120例乙肝后肝硬化失代償期患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各60例。對(duì)照組患者病程2～11年，平均（5.65±1.04）年；

男性患者39例，女性患者21例；年齡42～84歲，平均（57.39±6.12）歲。觀察組患者病程 2～11年，平均（5.68±1.02）年；男性患者40例，女性患者20例；年齡42～84歲，平均（57.44±6.09）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版更新版）》 [3]中乙肝后肝硬化失代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)B超、CT檢查確診；⑵HBV-DNA ≥1×105 copies/mL；⑶對(duì)本研究藥物耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他肝臟疾??；⑵合并免疫系統(tǒng)疾?。虎呛喜⑵渌麄魅静?；⑷合并血液?。虎赡δ墚惓?。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求。

1.2 治療方法 予以兩組乙肝后肝硬化失代償期患者保肝、抗感染等常規(guī)對(duì)癥治療。對(duì)照組患者口服拉米夫定片[吉斯凱（蘇州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581，規(guī)格：0.1 g/片]，0.1 g/次，1次/d，療程24周。觀察組患者口服拉米夫定方法同對(duì)照組，同時(shí)口服恩替卡韋片（江蘇永安制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193077，規(guī)格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d，療程24周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床有效率：于治療后進(jìn)行評(píng)估，分為顯效：乏力、腹脹、腹水、食欲減退等癥狀消失，肝功能指標(biāo)正常；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)改善；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[3]?？傆行?[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。⑵HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率：治療24周后采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)儀（山東恒美電子科技有限公司，型號(hào)：HM-P16），測(cè)定血清HBV-DNA水平，HBV-DNA<1×103 copies/mL視為陰性，計(jì)算兩組患者轉(zhuǎn)陰率。⑶肝功能指標(biāo)：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血3 mL，室溫靜置凝固后，以3 500 r/min離心10 min，提取上層血清于-80 ℃冰箱保存待測(cè)，使用全自動(dòng)生化分析儀（日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)，型號(hào)：7600-020）測(cè)定白蛋白（ALB）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）。⑷肝纖維化指標(biāo)：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血3 mL進(jìn)行檢測(cè)，采血時(shí)間、采血方法及血清處理方法均同⑶，提取上層血清于-80 ℃冰箱保存待測(cè)，分別采用酶聯(lián)免疫法、免疫比濁法測(cè)定透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）。⑸不良反應(yīng)：于治療期間觀察與記錄患者惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等發(fā)生情況，計(jì)算總發(fā)生率，總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料首先用S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組臨床總有效率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清ALB均升高，血清AST、ALT、TBiL水平均降低，且觀察組血清ALB水平高于對(duì)照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清HA、LN水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 比較兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

隨著乙肝病情的長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，在乙肝病毒的作用下，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外大量基質(zhì)沉積，從而形成肝纖維化，肝纖維化可進(jìn)一步進(jìn)展為乙肝后肝硬化。乙肝后肝硬化失代償期時(shí)患者表現(xiàn)出明顯的肝功能異常，無(wú)法滿足機(jī)體的基本運(yùn)行，還會(huì)因?yàn)楦喂δ苷系K出現(xiàn)肝性腦病、原發(fā)性腹膜炎等危及患者生命安全。拉米夫定可以在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，形成具有活性的拉米夫定三磷酸鹽，并嵌入到病毒的脫氧核糖核酸（DNA）中。當(dāng)拉米夫定三磷酸鹽嵌入病毒DNA后，會(huì)終止病毒的DNA鏈合成，從而有效地抑制乙肝病毒的復(fù)制。這種抗病毒作用有助于減緩肝硬化的進(jìn)程，并在一定程度上改善肝臟的生物化學(xué)指標(biāo)，延緩肝纖維化的進(jìn)展。但拉米夫定并不能完全治愈乙肝或逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償期的病理過(guò)程，且隨著拉米夫定的廣泛應(yīng)用，耐藥性問(wèn)題也逐漸顯現(xiàn)，導(dǎo)致治療效果不佳[4]。

恩替卡韋可抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，與乙型肝炎病毒多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，降低患者體內(nèi)的HBV-DNA

載量，乙肝病毒的復(fù)制功能下降，從而達(dá)到抑制病毒擴(kuò)散的作用，進(jìn)而改善患者病情[5]。此外，恩替卡韋耐藥性低，能夠保持穩(wěn)定的抗病毒效果，避免病毒對(duì)肝臟造成進(jìn)一步損害，且患者耐受性較好，能夠堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，在乙肝后肝硬化失代償期的治療中具有顯著的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)[6]。本研究中，相較于對(duì)照組，觀察組患者的臨床總有效率和

HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均更高，這表明恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定治療能夠顯著降低患者的病毒載量，提高治療效果。

ALB、AST、ALT及TBiL都是重要的肝功能檢測(cè)指標(biāo)；ALB是肝臟合成的一種重要蛋白質(zhì)，對(duì)維持血液滲透壓和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸起到關(guān)鍵作用；AST和ALT在肝臟細(xì)胞中含量豐富，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，會(huì)釋放到血液中，因此其水平升高通常意味著肝臟可能受到損害；TBiL是紅細(xì)胞代謝的產(chǎn)物，主要在肝臟中轉(zhuǎn)化和排泄，其水平升高可能表示肝臟在膽紅素的處理上存在問(wèn)題[7]。HA在肝臟中是一種重要的基質(zhì)成分，可以靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損狀況，在肝纖維化和肝硬化的過(guò)程中，HA水平會(huì)顯著升高，因此被視為肝纖維化和肝硬化的敏感指標(biāo)。LN是存在于基底膜的透明層的一種結(jié)構(gòu)蛋白，在正常肝組織中少量存在，而在肝纖維化的過(guò)程中，LN會(huì)在肝竇內(nèi)大量沉積，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化，進(jìn)而使門(mén)脈壓升高，因此，LN的血中含量可以反映肝竇毛細(xì)血管化和匯管區(qū)纖維化水平，LN的水平越高，通常意味著肝纖維化的程度越嚴(yán)重[8]。本分析本研究中肝功能和肝纖維化指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清ALB水平高于對(duì)照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對(duì)照組，這表明恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期能夠改善患者的肝功能指標(biāo)，減輕肝臟的纖維化進(jìn)程。分析其原因?yàn)?，恩替卡韋是一種高效的核苷類(lèi)似物抗病毒藥物，可以高效地抑制乙肝病毒的復(fù)制，通過(guò)抑制病毒復(fù)制，可以減少病毒對(duì)肝細(xì)胞的損害，從而減輕肝臟局部炎癥反應(yīng)，抑制肝星狀細(xì)胞活性，使細(xì)胞外基質(zhì)減少，發(fā)揮抗纖維化作用，這有助于改善肝臟的代謝功能，維持肝功能穩(wěn)定[9]。

此外，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示恩替卡韋安全性良好，不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的明顯增多。這原因主要?dú)w功于該藥良好的藥物耐受性、輕度的不良反應(yīng)特點(diǎn)。恩替卡韋能夠特異性地與乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合，這種針對(duì)性的作用方式使得恩替卡韋在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的影響較小，患者耐受性好，且降低了不良反應(yīng)的發(fā)生

風(fēng)險(xiǎn)[10]。

綜上，與單用拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期相比，添加恩替卡韋治療可進(jìn)一步改善患者的肝功能和肝纖維化指標(biāo)，提升HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及治療有效率，且不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增多，有效性與安全性兼?zhèn)洌档门R床推行。

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作者簡(jiǎn)介：李濤，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：傳染病及肝病。

通信作者：張麗，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：肝病臨床與基礎(chǔ)。E-mail：zhangli9158@163.com