卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期HCC臨床效果及安全性觀察*

【摘要】 目的：分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的臨床效果及安全性。方法：將九江市第一人民醫(yī)院2019年1月—2022年1月HCC患者（80例）作為研究對(duì)象，依據(jù)區(qū)間隨機(jī)法將其分為對(duì)照組、研究組，各納入40例，對(duì)照組行侖伐替尼治療，研究組行卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療。比較兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR）、治療前后肝功能指標(biāo)[天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）]、腫瘤患者功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：研究組PFS、OS與對(duì)照組相比較長(zhǎng)（P<0.05），研究組ORR（75.00%）、DCR（92.50%）均高于對(duì)照組的50.00%、75.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療2個(gè)月后兩組ALT、AST、TBIL水平均較治療前明顯降低，研究組均低于對(duì)照組（P<0.05）；治療前組間KPS評(píng)分對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療2個(gè)月后兩組KPS評(píng)分均升高，研究組高于對(duì)照組（P<0.05）；對(duì)照組、研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.50%、15.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療HCC臨床效果理想且安全性具有保障。

【關(guān)鍵詞】 卡瑞利珠單抗 侖伐替尼 晚期肝細(xì)胞癌 安全性

Clinical Efficacy and Safety of Camrelizumab Combined with Lenvatinib in First-line Treatment of Advanced HCC/TANG Lei， ZUO Hongbo， LIU Qiulian， LI Yanbing， XIA Yun， WANG Zhi， SHI Xin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（18）： 0-031

[Abstract] Objective： To analyze the clinical efficacy and safety of Camrelizumab combined with Lenvatinib in the first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Method： A total of 80 patients with advanced HCC in Jiujiang NO.1 People's Hospital from January 2019 to January 2022 were taken as the study subjects， and they were divided into control group and study group according to the interval randomization method. The control group was treated with Lenvatinib， and the study group received Camrelizumab combined with Lenvatinib. Progression-free survival （PFS）， overall survival （OS）， objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）， and liver function indicators [aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， total bilirubin （TBIL）] before and after treatment， functional status score （KPS） of tumor patients and the occurrence of adverse reactions during treatment in two groups were compared. Result： The PFS and OS of the study group were longer than those of the control group （P<0.05）. The ORR （75.00%） and DCR （92.50%） of the study group were higher than those （50.00%， 75.00%） of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in liver function indexes between the two groups before treatment （P>0.05）. After 2 months of treatment， the levels of ALT， AST and TBIL in the two groups were significantly lower than those before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in KPS score between the two groups before treatment （P>0.05）. After 2 months of treatment， the KPS scores of the two groups increased， and the KPS score of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions during treatment in the control group and the study group was 12.50% and 15.00%， respectively， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Camrelizumab combined with Lenvatinib in first-line treatment are effective and safe in HCC.

[Key words] Camrelizumab Lenvatinib Advanced hepatocellular carcinoma Safety

First-author's address： Second Department of Cancer， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.18.007

肝癌是指發(fā)生在肝細(xì)胞及肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，多由病毒性肝炎、酒精肝、肝硬化等因素引起，數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)近五年原發(fā)性肝癌年平均發(fā)病例數(shù)高達(dá)42.3萬(wàn)例[1-2]。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的類型，在所有原發(fā)性肝癌中的占比高達(dá)75%～90%，早期HCC多無(wú)典型癥狀，多數(shù)患者在體檢時(shí)確診，此時(shí)疾病一般已進(jìn)入晚期，典型癥狀包括肝區(qū)疼痛、肝臟腫大（進(jìn)行性腫大）、黃疸、肝硬化征像、肝內(nèi)血行轉(zhuǎn)移等，患者存活率較低[3]。藥物治療是中晚期肝癌不可或缺的手段，其中靶向藥物治療占據(jù)重要地位[4]。2018年，靶向治療藥物—侖伐替尼在我國(guó)獲批用于肝癌治療。截至2023年2月，侖伐替尼已經(jīng)成為醫(yī)保目錄乙類藥品，惠及了很多HCC患者?？ㄈ鹄閱慰箤儆诔绦蛐运劳鍪荏w-1（PD-1）抑制劑，具有抑制T細(xì)胞免疫活性與腫瘤生長(zhǎng)的作用，在延長(zhǎng)晚期HCC患者生命方面同樣發(fā)揮著重要作用[5]。為提升晚期HCC的治療效果，近年來(lái)臨床主張將卡瑞利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合應(yīng)用，此次研究結(jié)合九江市第一人民醫(yī)院80例晚期HCC病例，對(duì)比分析卡瑞利珠單抗+侖伐替尼一線治療晚期HCC臨床效果及安全性，以期為臨床診療提供有價(jià)值的參考，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將本院2019年1月—2022年1月晚期HCC患者（80例）作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)或影像學(xué)臨床確診HCC；（2）根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；（3）符合文獻(xiàn)[6]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》診斷與晚期分期標(biāo)準(zhǔn)；（4）肝功能分級(jí)Child-Pugh A級(jí)、B級(jí)；（5）年齡18～75歲；（6）預(yù)期生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能?chē)?yán)重下降，且無(wú)法糾正；（2）無(wú)法完整提供本研究所需相關(guān)數(shù)據(jù)與資料；（3）合并肺部、腎臟、心腦血管等其他嚴(yán)重疾病而無(wú)法接受聯(lián)合治療。依據(jù)區(qū)間隨機(jī)法將其分為對(duì)照組、研究組，各納入40例。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

所有患者用藥前需收集基線資料，包括影像學(xué)、血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、生化、基礎(chǔ)血壓等。對(duì)照組單純采用甲磺酸侖伐替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：加拿大Patheon Inc，注冊(cè)證號(hào)：H20180052，規(guī)格：10?！?板每盒，4 mg/粒）口服，按常規(guī)臨床劑量給藥：體重≤60 kg，8 mg/d；體重>60 kg，12 mg/d，1次/d，早晨空腹或隨餐服用，無(wú)法耐受者劑量適當(dāng)降低。研究組給予卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）200 mg第1天，每3周1個(gè)療程，甲磺酸侖伐替尼膠囊使用方法同對(duì)照組。兩組用藥周期均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)比兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）。（2）對(duì)比兩組客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR）。在治療3個(gè)月后，根據(jù)RECIST1.1實(shí)體腫瘤標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。CR+PR=ORR，CR+PR+SD=DCR。（3）對(duì)比兩組治療前及治療2個(gè)月后肝功能指標(biāo)情況，包括天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）。檢驗(yàn)采用全自動(dòng)生化儀MAGICL6800（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：蘇械注準(zhǔn)20152221137）。（4）對(duì)比治療前及治療2個(gè)月后腫瘤患者功能狀態(tài)評(píng)分（KPS評(píng)分），該量表將腫瘤患者功能狀態(tài)分為10個(gè)評(píng)分等級(jí)，0分：死亡；10分：危重，臨近死亡；20分：病重，需要住院與積極的治療；30分：生活嚴(yán)重?zé)o法自理；40分：生活無(wú)法自理，需特別的照顧與幫助；50分：常需要他人照顧；60分：生活大部分自理，偶爾需要他人幫助；70分：生活可自理，但無(wú)法維持正常生活與工作；80分：勉強(qiáng)進(jìn)行生活活動(dòng)，有一些癥狀與體征；90分：能進(jìn)行正常活動(dòng)，有輕微癥狀與體征；100分：正常，無(wú)癥狀與體征，得分越高則功能狀態(tài)越好[7]。（5）對(duì)比兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選擇SPSS 22.0軟件對(duì)研究?jī)?nèi)全部數(shù)據(jù)實(shí)施計(jì)算處理，以率（%）形式表達(dá)計(jì)數(shù)資料，采用字2檢驗(yàn)；以（x±s）形式表達(dá)計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對(duì)比

兩組基線資料對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組PFS、OS對(duì)比

研究組PFS、OS與對(duì)照組相比均較長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組ORR、DCR對(duì)比

研究組ORR（75.00%，30/40）、DCR（92.50%，37/40）均高于對(duì)照組的50.00%（20/40）、75.00%（30/40），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.000、4.501，P=0.046、0.034），見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)波動(dòng)情況對(duì)比

治療前兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療2個(gè)月后兩組ALT、AST、TBIL水平均較治療前明顯降低，研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療前后KPS評(píng)分對(duì)比

治療前組間KPS評(píng)分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療2個(gè)月后兩組KPS評(píng)分均升高，研究組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

2.6 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

對(duì)照組、研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.50%、15.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.105，P=0.745），見(jiàn)表6。

3 討論

HCC是腫瘤科較為常見(jiàn)的一種疾病，該疾病發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，涉及多種分子機(jī)制，例如細(xì)胞周期失調(diào)、DNA甲基化改變、染色體不穩(wěn)定、免疫調(diào)節(jié)、上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等[8-9]；就臨床現(xiàn)狀來(lái)看多數(shù)HCC患者在出現(xiàn)疾病特異性癥狀時(shí)已處于疾病晚期，此時(shí)已失去手術(shù)切除、肝移植等根治的機(jī)會(huì)，無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)者5年生存率不到18%[10]。因此，晚期HCC患者需接受持續(xù)的藥物，以此延續(xù)生命，因此，晚期HCC的藥物一直是臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

侖伐替尼是近年來(lái)針對(duì)晚期HCC應(yīng)用較廣泛的一種靶向治療藥物，該藥物屬于多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1、VEGFR2和VEGFR3均有明確的抑制作用，可抑制成纖維細(xì)胞因子的生長(zhǎng)[11-12]；同時(shí)對(duì)血小板衍化生長(zhǎng)因子受體α具有一定抑制作用，有效發(fā)揮抗血管生成、抗腫瘤增殖、防止腫瘤耐藥三方面作用，雖然侖伐替尼在晚期HCC中具有較理想的治療效果，但其耐藥性限制了療效的發(fā)揮，故選用合適藥物與之組合使用意義重大[13]。隨著近年來(lái)醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)HCC研究深入，卡瑞利珠單抗開(kāi)始被應(yīng)用于臨床，賴奉庭等[14]在研究中得出接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療的HCC患者PFS為12.00（11.28～12.72）個(gè)月。朱方等[15]則在研究中提出侖伐替尼和卡瑞利珠單抗聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）顯示了優(yōu)于侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的療效，不良反應(yīng)可耐受，推薦一線用于晚期或不可切除的肝細(xì)胞肝癌。

首先，此次研究結(jié)果顯示：研究組PFS、OS與對(duì)照組相比均較長(zhǎng)（P<0.05）；研究組ORR、DCR均高于對(duì)照組（P<0.05），研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致，相關(guān)分析如下：卡瑞利珠單抗屬于PD-1抑制劑，該制劑的應(yīng)用價(jià)值在于細(xì)胞PD-1和程序性死亡配體-1（PD-L1）一旦結(jié)合便會(huì)向T細(xì)胞傳遞一種負(fù)向調(diào)控信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)，減低淋巴結(jié)CD8+T細(xì)胞的增生，讓其無(wú)法識(shí)別癌細(xì)胞，并且使T細(xì)胞的增殖減少或凋亡，有效解除機(jī)體免疫反應(yīng)[16-18]；原發(fā)性肝癌患者靜脈用卡瑞利珠單抗可抑制PD-L1/PD-1之間的相互作用，從而使T細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊[19]；同時(shí)該制劑還可有效控制腫瘤生長(zhǎng)與生存途徑，發(fā)揮免疫效應(yīng)，控制DNA損傷反應(yīng)、基因表達(dá)的作用[20]。同時(shí)該免疫制劑在實(shí)際應(yīng)用中亦存在一定缺陷，原因在于部分正常細(xì)胞表面也攜帶少量PD-L1蛋白，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后實(shí)現(xiàn)免疫自我耐受，因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑可出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，較常見(jiàn)的有免疫相關(guān)性甲狀腺炎、獲得性肺炎等，故在實(shí)際應(yīng)用中需密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)指標(biāo)[21-22]。將該藥物與侖伐替尼聯(lián)用可綜合二者的作用機(jī)制，發(fā)揮協(xié)同治療作用，故兩組PFS、OS、ORR、DCR對(duì)比呈現(xiàn)如上差異。其次，此次研究結(jié)果顯示：治療后兩組ALT、AST、TBIL水平均較治療前明顯降低，研究組均低于對(duì)照組（P<0.05）；治療后兩組KPS評(píng)分均升高，研究組高于對(duì)照組（P<0.05），相關(guān)分析如下：分析機(jī)制可能在于卡瑞利珠單抗能通過(guò)免疫效應(yīng)，使人體細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)提升，對(duì)T淋巴細(xì)胞的活性產(chǎn)生促進(jìn)作用，從而提高對(duì)自身的敏感性[23-24]。而卡瑞利珠單抗及侖伐替尼均是抗血管生成的靶向藥，能夠與成纖維細(xì)胞因子融合并抑制生物活性，進(jìn)而有效控制腫瘤中新生血管的生長(zhǎng)[25]。另外，此次研究結(jié)果顯示：對(duì)照組、研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.50%、15.00%，對(duì)比未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），研究結(jié)果提示HCC接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療與單一侖伐替尼治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率接近，提示聯(lián)合治療方案安全性具有保障。最后，本研究的實(shí)施角度尚存在一定缺陷，例如本次研究采用橫斷面調(diào)查研究，僅對(duì)治療前、治療2個(gè)月后患者實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)查，時(shí)間跨越相對(duì)較短，可能會(huì)與其他調(diào)查結(jié)果有所差別；同時(shí)本研究的樣本采用方便取樣，僅收取了某三級(jí)甲等醫(yī)院80例晚期HCC患者為研究對(duì)象，可能存在一定的選擇偏倚，研究結(jié)果的推廣性受限，有待于未來(lái)的研究進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替是晚期HCC優(yōu)質(zhì)的聯(lián)合用藥方案，可提升PFS、OS，延長(zhǎng)ORR、DCR，且安全性具有保障，后續(xù)治療可依據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行選用。

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（收稿日期：2023-11-08） （本文編輯：何玉勤）