來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療PCOS不孕的效果

【摘要】 目的：探討來曲唑聯(lián)合促性腺激素對多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕患者子宮內(nèi)膜厚度、黃體生成素（LH）、排卵情況及妊娠情況的影響。方法：選擇2022年1—12月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院收治的200例PCOS不孕患者作為研究對象，應(yīng)用隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組，各100例。對照組單用促性腺激素治療，觀察組則采取來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療。比較兩組子宮內(nèi)膜厚度、LH、排卵情況及妊娠情況。結(jié)果：治療后，兩組子宮內(nèi)膜厚度均高于治療前，LH均低于治療前，且觀察組子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，LH低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組卵泡生長時間短于對照組，排卵數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)均多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。隨訪1年，觀察組妊娠率高于對照組，多胎妊娠率及流產(chǎn)率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療PCOS不孕可提高患者子宮內(nèi)膜厚度，降低LH水平，促進排卵及提高妊娠率。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 不孕癥 來曲唑 促性腺激素 子宮內(nèi)膜厚度 黃體生成素 妊娠率

Effects of Letrozole Combined with Gonadotropin on Infertility Patients with PCOS/XU Ying， LIAN Xina， JIANG Xinfang， WANG Hong， WANG Linlin， CHEN Yanhua， LIN Jing， HU Guoxiu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（20）： 145-149

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Letrozole combined with gonadotropin on endometrial thickness， luteinizing hormone （LH）， ovulation and pregnancy in infertility patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Method： A total of 200 PCOS infertility patients admitted to the Fujian University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Third People's Hospital from January to December 2022 were selected as the study objects， and they were divided into observation group and control group by random number table method， with 100 cases in each group. The control group was treated with gonadotropin alone， while the observation group was treated with Letrozole combined with gonadotropin. Endometrial thickness， LH， ovulation and pregnancy were compared between the two groups. Result： After treatment， endometrial thickness in both groups were higher than those before treatment， LH were lower than those before treatment， and endometrial thickness in observation group was higher than that in control group， LH was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The follicle growth time of the observation group was shorter than that of the control group， and the number of ovulation and dominant follicles were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 1 year of follow-up， the pregnancy rate of the observation group was higher than that of the control group， and the multiple pregnancy rate and abortion rate were lower than those of the control group， the differences were statisticaly significant （P<0.05）. Conclusion： Letrozole combined with gonadotropin in the treatment of PCOS infertility can increase endometrial thickness， decrease LH level， promote ovulation and increase pregnancy rate.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Infertility Letrozole Gonadotropin Endometrial thickness Luteinizing hormone Pregnancy rate

First-author's address： Gynecology Department， Fujian University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Third People's Hospital， Minhou 350108， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.20.034

多囊卵巢綜合征（PCOS）作為女性群體較為典型的內(nèi)分泌相關(guān)疾病，其中一個主要表現(xiàn)為患者長期無排卵，導(dǎo)致不孕[1]。治療PCOS不孕的方法多種多樣，其中促性腺激素的應(yīng)用是常見的治療方案之一。常規(guī)促性腺激素治療主要通過刺激卵泡發(fā)育、促進排卵和提高黃體生成素水平來改善生殖功能[2]。然而，在某些PCOS患者中，長期的促性腺激素治療可導(dǎo)致促性腺激素抵抗的發(fā)生，即對促性腺激素的反應(yīng)下降，排卵率及妊娠率降低[3]。來曲唑作為一種抗雄激素藥物，通過抑制雄激素的合成和競爭性阻斷雄激素受體的結(jié)合，減少雄激素對卵巢的抑制作用。此外，來曲唑還可抑制酮體代謝，改善胰島素抵抗，進而調(diào)節(jié)患者的代謝紊亂[4]。聯(lián)合應(yīng)用來曲唑和常規(guī)促性腺激素治療，可以綜合調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌環(huán)境，減少促性腺激素抵抗的發(fā)生，并提高促性腺激素對卵巢的刺激效果[5]。由此，可以推測聯(lián)合治療可能會改善患者子宮內(nèi)膜厚度、黃體生成素（LH）水平及妊娠率，但是因為相關(guān)研究數(shù)量較少，無法支持聯(lián)合治療策略推廣[6]?；诖?，本次研究比較聯(lián)合應(yīng)用來曲唑聯(lián)合常規(guī)促性腺激素治療與單純常規(guī)促性腺激素治療對PCOS不孕患者子宮內(nèi)膜厚度、LH水平及妊娠率的影響，探討聯(lián)合應(yīng)用的臨床治療價值和作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1—12月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院收治的200例PCOS不孕患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合文獻[7]《婦產(chǎn)科學(xué)》對PCOS不孕的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡20～40歲，具有完整的臨床治療；（3）近3個月并未采用其他對應(yīng)的藥物干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重宮腔感染疾??；（2）伴甲狀腺相關(guān)疾病及糖尿?。唬?）抑郁癥或認(rèn)知功能障礙；（4）惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾??；（5）中途退出研究。以隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各100例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意（倫理號：20210912）；患者均知曉研究及簽字同意。

1.2 方法

對照組單純肌注注射用尿促性素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940097，規(guī)格：75單位）+注射用絨促性素（生產(chǎn)廠家：上海麗珠制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20033378，規(guī)格：2 000單位），上述藥物均需混合生理鹽水1～2 mL后給藥；于月經(jīng)結(jié)束3～5 d后用藥；尿促性素首次的用量75單位/次，1次/d；持續(xù)用藥7 d，期間測定相關(guān)雌激素及檢測卵泡發(fā)育狀況，進行用藥量調(diào)節(jié)，可加到150～225單位/d；卵泡成熟后于排卵日隔日注射絨促性素5 000～10 000單位。進行6個月經(jīng)周期的治療；注射絨促性素后及時同房，如妊娠則停止用藥。

觀察組則在對照組基礎(chǔ)上加用來曲唑片（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133109，規(guī)格：2.5 mg）治療，采取口服給藥方式，2.5 mg/次，1次/d，于月經(jīng)結(jié)果3～5 d后用藥；連續(xù)用藥7 d；治療持續(xù)6個月經(jīng)周期，如妊娠則停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）子宮內(nèi)膜厚度、LH：在治療前后，應(yīng)用S8N超聲彩色多普勒診斷儀（深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司，注冊證號：粵械注準(zhǔn)20172230742）檢測子宮內(nèi)膜厚度。同時進行血樣的采集，采樣標(biāo)本置入離心機離心處理獲取血清待檢，利用化學(xué)發(fā)光法檢測血清LH水平。（2）排卵情況：療程結(jié)束后，剔除中途懷孕患者；在患者治療期間均借助GE IC59D陰道B超觀察卵泡狀況，于月經(jīng)開始后的第8天實施監(jiān)測，卵泡超過16 mm則監(jiān)測1次/d；比較兩組卵泡生長時間、排卵數(shù)與優(yōu)勢卵泡數(shù)（指卵泡大小18～20 mm）。（3）妊娠率：兩組均隨訪1年，記錄兩組妊娠率，包括妊娠、多胎妊娠、流產(chǎn)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組年齡20～40歲，平均（29.02±1.46）歲；不孕年限1～8年，平均（3.62±0.71）年；體重指數(shù)18～27 kg/m2，平均（23.45±1.48）kg/m2。對照組年齡21～40歲，平均（28.94±1.51）歲；不孕年限1～8年，平均（3.58±0.73）年；體重指數(shù)18～

27 kg/m2，平均（23.24±1.51）kg/m2。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

2.2 兩組子宮內(nèi)膜厚度、LH水平比較

治療前，兩組宮內(nèi)膜厚度、LH水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組子宮內(nèi)膜厚度均高于治療前，LH均低于治療前，且觀察組子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，LH低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組排卵情況比較

觀察組中途懷孕9例，對照組7例。觀察組卵泡生長時間短于對照組，排卵數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)均多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組妊娠情況比較

隨訪1年，觀察組妊娠率高于對照組，多胎妊娠率及流產(chǎn)率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

PCOS的典型特征包括不規(guī)則月經(jīng)、多囊卵巢、高雄激素水平及多毛癥等，PCOS不孕的病機復(fù)雜，一般是因為遺傳、環(huán)境引起下丘腦-垂體-卵巢軸的功能紊亂，繼而使得卵巢持續(xù)的不排卵，即便是有正常的性生活，精子無法同卵子產(chǎn)生作用生成受精卵，妊娠也就無法談及[8]。因而對于PCOS不孕，治療的關(guān)鍵在于促排卵[9]。應(yīng)用促性腺激素治療PCOS不孕是常用的手段，促性腺激素（包括人絨毛膜促性腺激素和促黃體生成素等）是正常生理過程中調(diào)節(jié)卵巢功能和卵泡發(fā)育的關(guān)鍵激素[10]。對于PCOS不孕患者，應(yīng)用促性腺激素治療主要可發(fā)揮以下幾方面的作用：第一，促性腺激素可以刺激卵泡發(fā)育，促進卵泡生長和成熟。對于PCOS患者來說，使用促性腺激素可以幫助卵泡成功發(fā)育并產(chǎn)生成熟的卵子。第二，促性腺激素能夠誘導(dǎo)卵泡破裂，從而讓成熟的卵子釋放出來，進入輸卵管。PCOS患者可能存在排卵障礙，促性腺激素的使用可以幫助誘導(dǎo)排卵，提高受孕機會[11]。第三，促性腺激素也可以刺激LH的分泌，增加LH的含量，從而維持子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育，促進受孕和妊娠的發(fā)生。然而因為促性腺激素會直接的作用卵巢，這樣容易使多個卵泡同時發(fā)育，使得多胎妊娠發(fā)生率較高，同時也容易引起妊娠后自然流產(chǎn)情況，所以治療期間需減少藥用劑量，并且提倡藥物同其他方式聯(lián)合使用，取得更為滿意的效果[12]。

來曲唑是一種高選擇性的藥物，它可以抑制人體內(nèi)的芳香化酶。芳香化酶的作用是將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，而來曲唑可以降低雌激素的水平。這樣一來，它可以減少雌激素對腫瘤生長的抑制作用。而相關(guān)研究表明，來曲唑也具有很好的促排卵作用，因此藥物也適用于PCOS不孕的治療[13]。本次研究結(jié)果顯示，相較于單純促性腺激素治療，來曲唑聯(lián)合促性腺激素對PCOS患者子宮內(nèi)膜厚度增加及降低LH水平有更好的作用。在治療不孕過程中，hCG能夠促進卵巢排卵和黃體素的產(chǎn)生，同時也可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚，一般而言，子宮內(nèi)膜的厚度達到8～10 mm時，可以認(rèn)為是治療成功的良好指標(biāo)[14]。PCOS患者通常伴有卵泡發(fā)育受阻和排卵障礙。由于雄激素水平升高，LH水平也會升高。這種情況下，降低LH水平可以幫助促進卵泡發(fā)育和正常排卵，增加妊娠機會[15]。對于PCOS不孕患者，采用來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療，可通過來曲唑抑制卵巢功能，降低卵巢中雌激素的合成和釋放，減少LH的分泌量，從而改善內(nèi)分泌環(huán)境，促進子宮內(nèi)膜的生長。且來曲唑可以延長黃體期，增加子宮內(nèi)膜的LH分泌量，從而維持子宮內(nèi)膜的正常生長和發(fā)育[16]。來曲唑和促性腺激素的聯(lián)合使用則是可以增加子宮內(nèi)膜的血流灌注，從而提高子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜對胚胎的接受性和著床率。

針對PCOS不孕的治療，需要在給藥后持續(xù)監(jiān)測卵泡的生長情況，此外觀察排卵數(shù)及優(yōu)勢卵泡情況，優(yōu)勢卵泡數(shù)量直接關(guān)系到患者妊娠情況[17]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組卵泡生長時間比對照組短，而排卵數(shù)及優(yōu)勢卵泡數(shù)均比對照組更多，此外隨訪1年觀察組妊娠率高于對照組，多胎妊娠率與流產(chǎn)率均低于對照組。徐迎豐等[18]研究也證實，隨訪患者1年的妊娠率為86.0%，高于對照組的56.0%，且試驗組多胎妊娠率與流產(chǎn)率更低。這說明應(yīng)用來曲唑聯(lián)合促性腺激素治療PCOS不孕，可促進患者排卵及增加優(yōu)勢卵泡數(shù)，在提升療效的同時減少多胎妊娠情況。分析原因主要是對于PCOS患者來說，卵泡雖然在卵巢中形成了，但由于內(nèi)分泌異常，卵泡往往不能順利地破裂排卵，從而導(dǎo)致受孕困難[19]。來曲唑可以通過抑制雌激素的分泌，減少滯留在卵巢中的卵泡的數(shù)量，加速卵泡發(fā)育和破裂排卵的過程，從而提高排卵率和妊娠率。來曲唑?qū)β殉补δ艿囊种?，可以減少卵巢中的囊狀變化和排卵障礙[18]。聯(lián)用低劑量的促性腺激素，可以刺激剩余的卵泡繼續(xù)發(fā)育，增加優(yōu)勢卵泡數(shù)量，提高受孕率。此外，來曲唑的使用可以降低多胎妊娠的風(fēng)險，主要是因為它抑制了雌激素的分泌，降低了卵泡數(shù)量和骨盆交通能力，從而減少了多個囊泡形成，縮小了多胎妊娠的發(fā)生概率[20]。多胎妊娠屬于一種風(fēng)險性的妊娠情況，后續(xù)受多種因素的影響，如外力作用、不合理飲食等，使得患者容易發(fā)生自然流產(chǎn)情況，影響整體妊娠結(jié)局。

綜上所述，采取來曲唑聯(lián)合促性腺激素的治療PCOS不孕可以取得良好的效果，增加子宮內(nèi)膜厚度，降低血清LH水平，縮短患者卵泡生長時間，增加排卵數(shù)及優(yōu)勢卵泡數(shù)，提高患者妊娠率，降低多胎妊娠率及流產(chǎn)率。

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（收稿日期：2024-01-12） （本文編輯：馬嬌）