黃芪多糖在Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者化療中增效減毒的作用及其對(duì)血清Her-2-ECD、TAP和療效的影響

【摘要】 目的：探討黃芪多糖在人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）陽(yáng)性乳腺癌患者化療中增效減毒的作用及其對(duì)血清人表皮生長(zhǎng)因子受體-2胞外段（human epidermal growth factor receptor-2-extracellular domain，Her-2-ECD）、腫瘤異常糖鏈糖蛋白（tumor abnormal protein，TAP）和療效的影響。方法：選擇2020年1月—2023年6月新余北湖醫(yī)院收治的90例Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各45例。兩組均給予TCbHP（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）方案治療；觀察組在此基礎(chǔ)上給予注射用黃芪多糖治療。比較兩組治療前后的中醫(yī)癥候積分、血清Her-2-ECD、TAP水平、免疫功能（CD4+、CD8+）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）水平、乳腺癌患者的生活質(zhì)量量表（functional assessment of cancer therapy-breast，F(xiàn)ACT-B）評(píng)分、療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療前，兩組各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分、Her-2-ECD、TAP、CD4+、CD8+、WBC、FACT-B評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組各項(xiàng)中醫(yī)癥候評(píng)分、Her-2-ECD、TAP、CD8+、FACT-B各項(xiàng)評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，CD4+、WBC、總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：黃芪多糖能夠改善Her-2陽(yáng)性乳腺癌化療患者的化療效果，減輕化療帶來(lái)的毒性反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 黃芪多糖 人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陽(yáng)性乳腺癌 化療 人表皮生長(zhǎng)因子受體-2胞外段 腫瘤異常糖鏈糖蛋白

Effect of Astragalus Polysaccharide on Enhancing Efficacy and Decreasing Toxicity of Chemotherapy in Patients with Her-2 Positive Breast Cancer and Influence on Serum Her-2-ECD， TAP and Efficacy/ZHOU Qinqin， LIN Fen， ZHONG Xiaojuan， YUAN Yun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（20）： 0-062

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Astragalus Polysaccharide on enhancing efficacy and reducing toxicity during chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor-2 （Her-2） positive breast cancer and influence on serum human epidermal growth factor receptor-2-extracellular domain （Her-2-ECD）， tumor abnormal protein （TAP） and therapeutic efficacy. Method： A total of 90 patients with Her-2 positive breast cancer admitted to Xinyu Beihu Hospital from January 2020 to June 2023 were selected as the study objects， and the patients were randomly divided into control group and observation group， with 45 cases in each group. Both groups were treated with TCbHP （Docetaxel + Carboplatin + Trastuzumab + Pertuzumab） regimen. The observation group was given Astragalus Polysaccharide for Injection treatment on this basis. The traditional Chinese medicine syndrome score， serum Her-2-ECD， TAP levels， immune function （CD4+， CD8+）， white blood cell （WBC） levels， functional assessment of cancer therapy-breast （FACT-B） score before and after treatment， efficacy and incidence of adverse reactions between the two groups were compared. Result： Before treatment， there were no significant differences in traditional Chinese medicine syndrome scores， Her-2-ECD， TAP， CD4+， CD8+， WBC and FACT-B scores between the two groups （P>0.05）. After treatment， the traditional Chinese medicine symptoms scores，

Her-2-ECD， TAP， CD8+， FACT-B scores and the incidence of adverse reactions in the observation group were lower than those in the control group， and CD4+， WBC and total effective rate were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Astragalus Polysaccharide can improve the chemotherapy effect of Her-2 positive breast cancer patients， reduce the toxic reaction caused by chemotherapy， and improve the quality of life of patients.

[Key words] Astragalus Polysaccharide Human epidermal growth factor receptor-2 positive breast cancer Chemotherapy Human epidermal growth factor receptor-2-extracellular domain Tumor abnormal protein

First-author's address： Department of Oncology， Xinyu Beihu Hospital， Xinyu 338000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.20.014

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最近在185個(gè)國(guó)家提供的GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)報(bào)告，乳腺癌新發(fā)病例為230萬(wàn)

例（11.7%），已經(jīng)超過(guò)肺癌成為女性最常見的癌癥[1]。在我國(guó)，乳腺癌的發(fā)病率居于女性癌癥首位，約占全球乳腺癌病例數(shù)的18.4%，且逐漸向年輕化發(fā)展[2-3]。重要亞型人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）陽(yáng)性乳腺癌是指Her-2表達(dá)陽(yáng)性或基因擴(kuò)增的乳腺癌，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率占所有乳腺癌的70%[4]。黃芪為經(jīng)典補(bǔ)氣藥物，黃芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）是黃芪的大分子多糖類提取物，在黃芪多種化學(xué)成分中生物活性最強(qiáng)、占比最高。既往研究表明黃芪多糖具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能水平、緩解化療帶來(lái)的毒副作用之效[5]。目前針對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者圍化療期使用黃芪多糖的研究較少。本研究旨在探討黃芪多糖對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者在化療過(guò)程中增效減毒的作用及其對(duì)患者人表皮生長(zhǎng)因子受體-2胞外段（human epidermal growth factor receptor-2-extracellular domain，Her-2-ECD）、腫瘤異常糖鏈糖蛋白（tumor abnormal protein，TAP）和療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2023年6月新余北湖醫(yī)院收治的90例Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為女性，病理學(xué)檢查和臨床影像學(xué)檢查符合文獻(xiàn)[6]《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，分子分型為Her-2陽(yáng)性；（2）符合中醫(yī)正虛毒熾型“乳巖”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究中使用藥物存在過(guò)敏反應(yīng)、不耐受；（2）合并肝腎功能障礙、循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（3）接受其他中醫(yī)藥治療；（4）中途放棄治療；（5）生存期不足10個(gè)月。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各45例。本研究經(jīng)新余北湖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究所納入的患者已經(jīng)在知情同意書上簽字確認(rèn)。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行TCbHP（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）方案治療；給予多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093850，規(guī)格：0.5 mL︰20 mg）75 mg/m2；注射用卡鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格：0.1 g）維持血藥濃度-曲線下面積=5 mg/（mL·min）；注射用曲妥珠單抗[生產(chǎn)廠家：Genentech Inc.，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20180073，規(guī)格：440 mg（20 mL）]首次劑量8 mg/kg，后續(xù)給予6 mg/kg；帕妥珠單抗注射液[生產(chǎn)廠家：Roche Diagnostics GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20180029，規(guī)格：420 mg（14 mL）]首次劑量840 mg/次，后續(xù)給予420 mg/次。均為

1次/d。觀察組化療開始后給予注射用黃芪多糖（生產(chǎn)廠家：天津賽諾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040086，規(guī)格：250 mg/瓶）250 mg溶于500 mL 5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于2.5 h，1次/d。21 d為1個(gè)療程，兩組均進(jìn)行6個(gè)療程的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分 參考正虛毒熾型“乳巖”的相關(guān)癥狀，對(duì)患者治療前后面色晦暗或蒼白、飲食少進(jìn)、心悸、失眠、舌紫或有瘀斑的表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，癥狀表現(xiàn)重記為6分，癥狀表現(xiàn)中等記為4分，癥狀表現(xiàn)輕記為2分，無(wú)癥狀記0分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越重[7]。

1.3.2 Her-2-ECD和TAP水平 （1）Her-2-ECD檢測(cè)：治療前后抽取患者空腹8 h后外周靜脈血，根據(jù)西門子（中國(guó)）有限公司生產(chǎn)的試劑盒說(shuō)明書，使用凝聚法檢測(cè)患者血清Her-2-ECD水平。（2）TAP檢測(cè)：治療前后采集患者的指端末梢血，根據(jù)浙江瑞生醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒說(shuō)明，制備血片，由病理科醫(yī)師觀察和記錄斑點(diǎn)聚集物面積大小，記錄TAP數(shù)值。

1.3.3 免疫功能和白細(xì)胞水平 于治療前后分別抽取患者空腹8 h狀態(tài)下外周靜脈血，檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+含量、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)水平。

1.3.4 FACT-B量表評(píng)分 采用乳腺癌患者的生活質(zhì)量量表（functional assessment of cancer therapy-breast，F(xiàn)ACT-B）對(duì)患者治療前后進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分內(nèi)容包括生理方面（7個(gè)條目，0～28分）、情感方面（6個(gè)條目，0～24分）、功能方面（7個(gè)條目，0～28分）、社會(huì)/家庭方面（7個(gè)條目，0～28分）及乳腺癌附加關(guān)注（9個(gè)條目，0～36分），評(píng)分越高說(shuō)明生活質(zhì)量越差[8]。

1.3.5 療效標(biāo)準(zhǔn)判定 參考文獻(xiàn)[9]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，依據(jù)中醫(yī)癥候積分變化評(píng)估療效；中醫(yī)癥候積分降低≥70%為顯效，中醫(yī)癥候積分降低≥30%但<70%為有效，中醫(yī)癥候積分降低<30%為無(wú)效，中醫(yī)癥候積分無(wú)改善，臨床癥狀加重為惡化；總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較兩組惡心嘔吐、發(fā)熱、血小板下降、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組年齡23～58歲，平均（40.37±8.67）歲；體重指數(shù)18.5～26.5 kg/m2，平均（22.19±2.23）kg/m2，絕經(jīng)狀態(tài)：已絕經(jīng)27例，未絕經(jīng)18例；臨床分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期25例。觀察組年齡26～62歲，平均年齡（41.53±7.69）歲；體重指數(shù)18.6～27.2 kg/m2，平均（23.05±1.87）kg/m2；絕經(jīng)狀態(tài)：已絕經(jīng)25例，未絕經(jīng)20例；臨床分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期21例。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

2.2 兩組中醫(yī)癥候積分比較

治療前，兩組面色晦暗或蒼白、飲食少進(jìn)、心悸、失眠、舌紫或有瘀斑評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，對(duì)照組飲食少進(jìn)、失眠、舌紫或有瘀斑評(píng)分均低于治療前，觀察組面色晦暗或蒼白、飲食少進(jìn)、心悸、失眠、舌紫或有瘀斑評(píng)分均低于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組血清Her-2-ECD和TAP水平比較

治療前，兩組Her-2-ECD、TAP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組Her-2-ECD、TAP水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組免疫功能水平和WBC計(jì)數(shù)比較

治療前，兩組CD4+、CD8+、WBC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、WBC均高于治療前，CD8+均低于治療前，且觀察組CD4+、WBC均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組FACT-B評(píng)分比較

治療前，兩組FACT-B各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FACT-B各項(xiàng)評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=10.161，P=0.001），見表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.486，P=0.034），見表6。

3 討論

乳腺癌在中醫(yī)學(xué)中屬“乳巖”的范疇，在《婦人良方大全》中應(yīng)用此名記載[10]。中醫(yī)藥在我國(guó)惡性腫瘤診療中別具特色。臨床研究表明，中藥治療在輔助乳腺癌治療中能起到減輕化療帶來(lái)的不良反應(yīng)、減少腫瘤轉(zhuǎn)移、改善患者生活質(zhì)量的作用[11-13]。

Her-2-ECD、TAP是本研究評(píng)估療效的重要指標(biāo)。Her-2是一種絡(luò)氨酸蛋白，與癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化有關(guān)，Her-2-ECD是Her-2胞外段，可以從細(xì)胞表面切除進(jìn)入循環(huán)，其高表達(dá)可以提高腫瘤細(xì)胞的DNA增殖活性和腫瘤細(xì)胞的變形能力，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控和對(duì)基底膜組織浸潤(rùn)侵襲增強(qiáng)，提高腫瘤細(xì)胞殘留和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[14-17]。TAP是因細(xì)胞癌變致使蛋白質(zhì)糖基化異常生成的蛋白質(zhì)，能夠反映乳腺上皮細(xì)胞核分裂情況。有學(xué)者指出，乳腺癌患者治療前后全血TAP水平存在明顯差異[18-19]。有研究認(rèn)為乳腺癌患者可以通過(guò)檢測(cè)TAP表達(dá)水平對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估[20]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后Her-2-ECD、TAP水平均明顯低于對(duì)照組。APS調(diào)控免疫細(xì)胞抗腫瘤的作用機(jī)制多有研究。Yang等[21]發(fā)現(xiàn)ASP可以對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用，減少上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化介導(dǎo)的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。此外，本研究中觀察組治療后CD4+水平高于對(duì)照組、CD8+水平低于對(duì)照組。CD4+有免疫記憶，在遇到抗原時(shí)可以迅速識(shí)別和殺死病變細(xì)胞，而CD8+則對(duì)免疫起到抑制效果，抑制功能失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)無(wú)法對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行及時(shí)有效的反應(yīng)。結(jié)果表明注射用黃芪多糖可以輔助化療，調(diào)節(jié)乳腺癌患者CD4+、CD8+水平，高效激活患者細(xì)胞免疫功能，加強(qiáng)對(duì)病變細(xì)胞的殺傷作用和抑制轉(zhuǎn)移。該結(jié)果與陸婷婷等[22]研究結(jié)果一致。

改善惡性腫瘤患者臨床癥狀是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)之一?；熓侨橄侔┚C合治療中的重要環(huán)節(jié)，但帶來(lái)的毒副作用不僅會(huì)給患者帶來(lái)巨大的痛苦和不適，也會(huì)降低患者依從性，影響治療的完整性。中醫(yī)在治療乳腺癌方面主張分期而治，在圍化療期主張“補(bǔ)氣益陰，健脾止嘔”[23]。黃芪是一類補(bǔ)氣收澀類藥物，在《本草綱目》中被稱為“補(bǔ)藥之長(zhǎng)”，具有健脾補(bǔ)中、益氣補(bǔ)腎、扶正祛邪之功效[24]。本研究中，觀察組治療后各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分、FACT-B評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，WBC水平高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明加用注射用黃芪多糖在減輕患者化療毒副作用、改善患者生活質(zhì)量和氣虛血虛癥狀有良好的表現(xiàn)。

本研究為樣本量較小的單中心研究，研究過(guò)程中未能做到雙盲，對(duì)患者的選擇和對(duì)療效判定存在偏移。未來(lái)可期待擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究黃芪多糖對(duì)乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的影響。

綜上所述，Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者在化療過(guò)程中使用黃芪多糖，能夠有效地輔助改善化療效果，調(diào)節(jié)患者免疫功能，降低患者Her-2-ECD、TAP水平，減輕化療帶來(lái)的毒性反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2024-01-15） （本文編輯：馬嬌）