微納機(jī)器人：神經(jīng)疾病治療的新技術(shù)嘗試

中樞神經(jīng)系統(tǒng)由腦和脊髓組成，是人體神經(jīng)系統(tǒng)的主體部分，其主要功能是傳遞、儲存和加工信息，產(chǎn)生各種心理活動，支配與控制人體的全部行為。神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一類疾病，它們可能導(dǎo)致神經(jīng)元的異常功能，進(jìn)而影響身體的正常運作。這類疾病具有多樣性、復(fù)雜性和難治性的特點。常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病，包括自閉癥譜系障礙、顱腦損傷，以及精神疾病，如抑郁癥和焦慮癥。神經(jīng)系統(tǒng)疾病對患者的日常生活、職業(yè)和社交功能都可能造成嚴(yán)重影響，因此研究和治療這些疾病具有重要意義。

電神經(jīng)調(diào)節(jié)是治療神經(jīng)疾病有效的物理治療方式，許多基于細(xì)胞外電刺激的植入性醫(yī)學(xué)器件已應(yīng)用于治療帕金森病、抑郁癥和癲癇等疾病。盡管傳統(tǒng)的電極刺激方式能夠顯著緩解患者的病痛，但在實際應(yīng)用中須通過導(dǎo)線供電，可能對生物組織產(chǎn)生感染，并且傳統(tǒng)尺寸的器件難以實現(xiàn)單細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向。另一種通過光進(jìn)行神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法是光遺傳技術(shù)，提供了具有更大靈活性和分辨率的調(diào)控手段，并能夠顯著減輕組織的炎癥反應(yīng)。然而，光遺傳技術(shù)依賴于基因修飾，可能在實際應(yīng)用中帶來不可預(yù)測的風(fēng)險或副作用，因此在實際應(yīng)用于人體時存在較大的爭議。

近年來發(fā)展的基于非遺傳的光神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)提供了一種具有應(yīng)用潛力的神經(jīng)調(diào)節(jié)方式。與光遺傳技術(shù)不同，非遺傳的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)無需對基因進(jìn)行編輯，而是通過遞送至細(xì)胞或組織的光電響應(yīng)性材料產(chǎn)生的物理化學(xué)信號輸出進(jìn)行作用。因此，這種方法具有最小侵入性和高時空精確度的優(yōu)勢。目前，已有多種光響應(yīng)材料用于光神經(jīng)調(diào)節(jié)，包括量子點、金納米顆粒、半導(dǎo)體材料等。然而，如何實現(xiàn)細(xì)胞尺度的精確靶向控制仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，高效生物兼容性的光響應(yīng)材料的開發(fā)將極大推動該技術(shù)的發(fā)展。

微納機(jī)器人簡介

微納機(jī)器人，又被稱為微納米馬達(dá)，是近年來嶄露頭角的一類微觀尺度上具備特定功能的新型微納器件。它們通過將環(huán)境中存在的化學(xué)、聲音、光、電、磁、熱等能量轉(zhuǎn)化為動力，從而實現(xiàn)可控運動。隨著微納米馬達(dá)研究的不斷深入，各種基于不同場景和操控方式的微納馬達(dá)相繼問世，并在生物醫(yī)學(xué)、納米制造、環(huán)境修復(fù)等多個領(lǐng)域展現(xiàn)出卓越的性能。在生物醫(yī)學(xué)方面，微納米馬達(dá)以其精準(zhǔn)操控的特性為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了備受矚目的選擇，有望實現(xiàn)人體生理指標(biāo)的實時檢測、靶向藥物傳輸以及無創(chuàng)手術(shù)等領(lǐng)域的重大突破，成為該領(lǐng)域的研究熱點。

近年來，隨著微納機(jī)器人研究的深入和應(yīng)用的細(xì)化，對其功能的要求也日益提高。在這一背景下，耦合多信號的復(fù)合微納馬達(dá)成為一種行之有效的設(shè)計策略，也成為當(dāng)前研究的焦點。復(fù)合微納機(jī)器人的理念主要將多種功能與操控方式進(jìn)行耦合，從而實現(xiàn)那些通過單一驅(qū)動方式難以實現(xiàn)的功能化目標(biāo)。其中，磁控馬達(dá)作為研究最為成熟且操控精度最高的方式之一，結(jié)合成像技術(shù)的反饋磁控技術(shù)已在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大的潛力。因此，充分發(fā)揮磁操控馬達(dá)的精確操控性，結(jié)合非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)的應(yīng)用需求，采用高效光電轉(zhuǎn)換材料構(gòu)建光磁復(fù)合微納馬達(dá)體系有望為實現(xiàn)細(xì)胞級別的靶向光神經(jīng)調(diào)節(jié)提供一種有效的解決方案，并為獨立神經(jīng)元刺激操控以及揭示它們之間相互作用的機(jī)制提供新的可能性。

非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)

目前，非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)的研究策略主要分為兩類：傳統(tǒng)的非主動式策略和主動可操控型策略。傳統(tǒng)的非主動式方法主要通過使用光電材料或器件進(jìn)行調(diào)節(jié)，然而其存在精度有限的問題，容易對周圍神經(jīng)元產(chǎn)生干擾，同時也可能引起一定程度的侵入性困擾。相比之下，主動可操控型策略旨在通過外部無線操控，將響應(yīng)性材料輸送至靶細(xì)胞位置，以實現(xiàn)高精度和最小侵入性，展現(xiàn)了卓越的研究和應(yīng)用潛力。

在主動可操控型策略中，微納機(jī)器人在神經(jīng)調(diào)節(jié)中的應(yīng)用正受到廣泛關(guān)注。相對于傳統(tǒng)方法，微納機(jī)器人的主動操控性為研究人員提供了更為靈活和精確的工具，能夠?qū)㈨憫?yīng)性材料準(zhǔn)確輸送至特定神經(jīng)元位置，從而實現(xiàn)對神經(jīng)調(diào)節(jié)的高度精準(zhǔn)性，有望在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域帶來重大突破。然而，鑒于該技術(shù)仍處于發(fā)展階段，未來仍需要深入研究和進(jìn)一步驗證其可行性，以更全面地了解其在神經(jīng)調(diào)節(jié)中的潛在應(yīng)用。

非主動式光神經(jīng)調(diào)節(jié)策略

傳統(tǒng)的非主動式調(diào)節(jié)策略主要利用光響應(yīng)材料，如量子點、金納米顆粒、半導(dǎo)體材料或器件等，通過與神經(jīng)元共培養(yǎng)或者組織器官貼附的方式進(jìn)行非遺傳光刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)的研究。例如，通過光激發(fā)CdSe量子點修飾的碳納米管仿生功能膜能夠有效激活視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞[1]。此外，有機(jī)半導(dǎo)體膜材料器件展現(xiàn)出對培養(yǎng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、視神經(jīng)元等良好的刺激激活作用[2]。

硅基半導(dǎo)體材料也是非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)方面研究較為成熟的材料體系，芝加哥大學(xué)的田博之教授在這個領(lǐng)域做出了卓越的貢獻(xiàn)[3]。硅基納米材料具有生物兼容性好、光電性質(zhì)可控、吸光范圍寬且易于器件化的優(yōu)點。該團(tuán)隊系統(tǒng)研究了基于硅基PN結(jié)太陽能電池的單根納米線、薄膜以及分布式網(wǎng)格結(jié)構(gòu)對于細(xì)胞器級別、細(xì)胞和組織級別，以及器官級別的光刺激神經(jīng)調(diào)控的影響。由于高效的光電轉(zhuǎn)換性能，硅基材料在非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)方面顯示出獨特的優(yōu)勢。以上研究表明，基于光電轉(zhuǎn)換材料的非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)具有巨大的發(fā)展?jié)摿?。此外，提高基于塊體材料、薄膜材料或納米材料隨機(jī)分布的刺激模式，以實現(xiàn)更高的非侵入性和刺激精度，將有利于更深入的生物機(jī)制研究。

微納機(jī)器人神經(jīng)調(diào)節(jié)策略

為提高刺激精度并減小侵入性問題，結(jié)合微納機(jī)器人技術(shù)發(fā)展起來的主動可操控型策略有望為非遺傳神經(jīng)調(diào)節(jié)提供新的方式。目前，基于微納機(jī)器人在神經(jīng)調(diào)節(jié)方面的研究尚處于起步階段，主要利用耦合壓電、軟磁、磁電以及光電轉(zhuǎn)換材料的復(fù)合微納機(jī)器人體系。2021年，研究人員通過磁控螺旋馬達(dá)耦合超聲壓電材料BaTiO3納米顆粒實現(xiàn)了靶向神經(jīng)元的超聲刺激定向分化[4]。該團(tuán)隊又通過Ni-Zn材料制作的微機(jī)器人產(chǎn)生自建電場導(dǎo)致Ca2+通道的開放，增加Ca2+內(nèi)流，從而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，從而誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化[5]。此外，利用激光燒蝕技術(shù)開發(fā)了基于軟體壓電聚合物螺旋結(jié)構(gòu)的磁控復(fù)合微納馬達(dá)，旋轉(zhuǎn)磁場的操控能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞的運載，并且能夠在超聲壓電刺激下實現(xiàn)神經(jīng)元的定向分化[6]。通過雙光子3D打印技術(shù)開發(fā)了軟體水凝膠螺旋結(jié)構(gòu)馬達(dá)，摻雜具有磁電性質(zhì)的納米顆粒也能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞的刺激分化[7]。

在光刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)方面，涂盈鋒教授和彭飛教授于2023年設(shè)計了一個由近紅外光驅(qū)動的可控性高的納米機(jī)器人集群，通過近紅外光照射，納米機(jī)器人群呈現(xiàn)周期性化學(xué)-電場和可逆收縮-膨脹-收縮（振蕩）行為，并利用集群產(chǎn)生的振蕩激活電場局部視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[8]。此外，該團(tuán)隊還開發(fā)了基于TiO2-Au的納米線馬達(dá)，通過不同入射方向的紫外光進(jìn)行驅(qū)動和操控，同時利用光激發(fā)產(chǎn)生的光電信號實現(xiàn)了有效的靶向光刺激視神經(jīng)元激活[9]。該研究為基于微納馬達(dá)的靶向光刺激神經(jīng)調(diào)控提供了非常好的借鑒。

因此，開發(fā)可見光激發(fā)的高效光電材料以及耦合靈活的操控方式能夠大大提高其適用性。充分發(fā)掘非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，結(jié)合微納馬達(dá)的特點，開發(fā)兼具精確操控性與高效光電轉(zhuǎn)換性能的復(fù)合微納馬達(dá)體系能夠為單細(xì)胞精度的靶向光神經(jīng)調(diào)節(jié)提供新的手段，也能夠為更加深入的生物機(jī)制研究提供可行性。

磁控復(fù)合微機(jī)器人

2023年，筆者團(tuán)隊成功開發(fā)了一種基于硅納米線太陽能電池結(jié)構(gòu)的磁控復(fù)合微機(jī)器人（MOHR）[10]。MOHR具備通過旋轉(zhuǎn)磁場實現(xiàn)精準(zhǔn)磁操控的能力，同時硅基太陽能電池結(jié)構(gòu)能夠高效地提供光電刺激信號，從而實現(xiàn)在可見光激發(fā)下的非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)。通過對構(gòu)建的阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）神經(jīng)元模型進(jìn)行治療實驗，研究結(jié)果表明，該微機(jī)器人能夠顯著促進(jìn)AD病理中神經(jīng)元的功能恢復(fù)，并在體內(nèi)展現(xiàn)出卓越的神經(jīng)元激活效應(yīng)。

靶向光神經(jīng)調(diào)節(jié)

光磁復(fù)合微機(jī)器人（MOHR）的設(shè)計基于硅納米線金屬-絕緣體-半導(dǎo)體（MIS）結(jié)構(gòu)，通過對MIS結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，合理選擇磁性金屬作為金屬端，同時也可作為磁控組分，為MOHR的精確磁操控提供了可能。此外，高效的光電轉(zhuǎn)換性也能夠為神經(jīng)調(diào)控提供足夠的刺激信號。

復(fù)合微機(jī)器人的多模式磁操控

利用磁場可編程的三維亥姆霍茲線圈可對MOHR實現(xiàn)精確的磁操控?？梢岳肕OHR的納米棒結(jié)構(gòu)預(yù)設(shè)磁化方向獲得多模式的驅(qū)動，包括軸向滾動、徑向滾動和擺動，而不同的運動方式使得MOHR可以應(yīng)對不同的生物環(huán)境。三種運動模式下的MOHR均具備很好的磁驅(qū)動性能，同時，也可通過預(yù)設(shè)程序?qū)崿F(xiàn)MOHR自動控制的精準(zhǔn)路徑運行，證明了其操控的精確性。

生物環(huán)境中的單個和群體操控以及原位光刺激的神經(jīng)元修復(fù)

MOHR在實際生物環(huán)境中的操縱能力奠定了其應(yīng)用的基礎(chǔ)。通過在細(xì)胞環(huán)境和不同生物體液中進(jìn)行運動測試，MOHR不僅在不同液體環(huán)境（如PBS、人工腦脊液和血液）中表現(xiàn)出良好的運動能力，而且其運動狀態(tài)受到不同液體環(huán)境的影響較小。此外，MOHR能夠精準(zhǔn)靶向到特定神經(jīng)元，在流動的血液環(huán)境中展示出對抗血流的效果。

在模擬AD神經(jīng)元的實驗中，通過構(gòu)建AD致病因子β淀粉樣蛋白多肽Aβ42寡聚物損傷的海馬神經(jīng)元模型，研究者在MOHR刺激前后將遞增電流注入神經(jīng)元。結(jié)果顯示，Aβ42損傷神經(jīng)元的放電頻率降低，然而，在這些受損神經(jīng)元被激光照射激活后，神經(jīng)元的興奮性得到了恢復(fù)。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)，具有內(nèi)化MOHR的正常神經(jīng)元的興奮性未受激光照射影響，表明MOHR不僅不影響健康神經(jīng)元的基礎(chǔ)興奮性，而且能夠?qū)κ軗p傷的神經(jīng)元進(jìn)行再激活。這一系列實驗證明了MOHR在復(fù)雜生物環(huán)境中的卓越性能，為其在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。

微機(jī)器人光聲成像操控及體內(nèi)激活海馬神經(jīng)元

光聲成像作為一種高精度、無損傷的成像方式，極為適用于微納機(jī)器人在生物體內(nèi)的顯像引導(dǎo)。為驗證復(fù)合微機(jī)器人在體內(nèi)對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，研究人員通過腦立體定向注射將MOHR集群注入C57BL/6小鼠的海馬區(qū)。經(jīng)過24小時的內(nèi)化后，激光照射30分鐘，海馬神經(jīng)元明顯激活，神經(jīng)活性標(biāo)記蛋白cFos的表達(dá)顯著增加。為了評估MOHR是否能引發(fā)免疫應(yīng)答，研究人員測量了MOHR治療后24小時海馬區(qū)炎癥因子的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，在MOHR注射后，白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α的水平未顯著升高。這一系列實驗結(jié)果表明，MOHR在腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞激活方面具備廣泛的應(yīng)用潛力。

總的來說，該復(fù)合微機(jī)器人具備精準(zhǔn)磁控靶向操控的能力，通過耦合光電刺激誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度迅速升高并導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。這些特性使MOHR能夠恢復(fù)AD樣（Aβ42損傷）神經(jīng)元的興奮性。此外，在小鼠體內(nèi)實驗證明，MOHR可引發(fā)明顯的神經(jīng)元活動，而不會引起嚴(yán)重的免疫副作用。這種微納機(jī)器人技術(shù)在精確定向的非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)出卓越的潛力，能夠原位調(diào)節(jié)所需的細(xì)胞群，提高細(xì)胞興奮性，促進(jìn)AD病理中神經(jīng)元的功能恢復(fù)。在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的神經(jīng)元激活效應(yīng)，為神經(jīng)元調(diào)控以及相關(guān)作用機(jī)制的深入研究提供了一種可靠的工具。

結(jié) 語

隨著微納技術(shù)的蓬勃發(fā)展，微納機(jī)器人正逐漸顯露出在各個領(lǐng)域卓越的應(yīng)用潛能。我們深信，隨著研究的不斷深入，微納機(jī)器人在神經(jīng)系統(tǒng)的精準(zhǔn)調(diào)控和研究中將扮演越來越關(guān)鍵的角色，其更為精準(zhǔn)的信號刺激遞送功能在神經(jīng)調(diào)節(jié)研究中有望推動腦科學(xué)的發(fā)展。研究人員通過將微納機(jī)器人引入特定腦區(qū)域，能夠?qū)崿F(xiàn)對神經(jīng)環(huán)路的定點操控，從而深入研究不同腦區(qū)域之間的相互作用和信息傳遞機(jī)制，為理解認(rèn)知、情感和運動等復(fù)雜腦功能提供了前所未有的研究手段。

此外，微納機(jī)器人在神經(jīng)調(diào)節(jié)研究方面的應(yīng)用將有助于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。通過其精準(zhǔn)的神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，為神經(jīng)疾病的治療提供了新的途徑，可以更直接、更精準(zhǔn)地干預(yù)異常的神經(jīng)活動，從而減輕患者的癥狀。

總體而言，微納機(jī)器人在神經(jīng)調(diào)節(jié)研究中的前景令人期待。這一領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新將有助于拓展我們對神經(jīng)科學(xué)的理解，為人類健康提供更為先進(jìn)、更個性化的醫(yī)療解決方案。

[1]Wu C， Pu Y， Zhang Y， et al. A bioactive and photoresponsive platform for wireless electrical stimulation to promote neurogenesis. Advanced Healthcare Materials， 2022， 11 （20）： 2201255.

[2]Fang Y， Jiang Y， Acaron L H， et al. Texturing silicon nanowires for highly localized optical modulation of cellular dynamics. Nano Letters， 2018， 18 （7）： 4487-4492.

[3]Rotenberg M Y， Tian B. Talking to cells： Semiconductor nanomaterials at the cellular Interface. Advanced Biosystems， 2018， 2 （4）： 1700242.

[4]Liu L， Wu J， Wang S， et al. Control the neural stem cell fate with biohybrid piezoelectrical magnetite micromotors. Nano Letters， 2021， 21 （8）： 3518-3526.

[5]Feng Y， Gao C， Xie D， et al. Directed neural stem cells differentiation via signal communication with Ni–Zn micromotors. Advanced Materials， 2023， 35 （35）： 2301736.

[6]Chen X Z， Liu J H， Dong M， et al. Magnetically driven piezoelectric soft microswimmers for neuron-like cell delivery and neuronal differentiation. Materials Horizons， 2019， 6 （7）： 1512-1516.

[7]Dong M， Wang X， Chen X Z， et al. 3D-printed soft magnetoelectric microswimmers for delivery and differentiation of neuron-like cells. Advanced Functional Materials， 2020， 30 （17）： 1910323.

[8]Chen B， Tan H， Ding M， et al. Nanorobot-mediated synchronized neuron activation. ACS Nano， 2023 17 （14）： 13826-13839.

[9]Chen B， Liu L， Liu K， et al. Photoelectrochemical TiO2-Aunanowire-based motor for precise modulation of single-neuron activities. Advanced Functional Materials， 2021， 31 （10）： 2008667.

[10]Gao Y， Guo Y， Yang Y， et al. Magnetically manipulated optoelectronic hybrid microrobots for optically targeted nongenetic neuromodulation. Advanced Materials， 2023， 36（8）： 2305632.

關(guān)鍵詞：光磁復(fù)合微機(jī)器人 磁控靶向操控 光電轉(zhuǎn)換非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié) ■