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    微納機(jī)器人:神經(jīng)疾病治療的新技術(shù)嘗試

    2024-07-29 00:00:00王吉壯師蕾曹沁怡李丹
    科學(xué) 2024年4期

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)由腦和脊髓組成,是人體神經(jīng)系統(tǒng)的主體部分,其主要功能是傳遞、儲存和加工信息,產(chǎn)生各種心理活動,支配與控制人體的全部行為。神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一類疾病,它們可能導(dǎo)致神經(jīng)元的異常功能,進(jìn)而影響身體的正常運作。這類疾病具有多樣性、復(fù)雜性和難治性的特點。常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括神經(jīng)退行性疾病,如阿爾茨海默病和帕金森病。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病,包括自閉癥譜系障礙、顱腦損傷,以及精神疾病,如抑郁癥和焦慮癥。神經(jīng)系統(tǒng)疾病對患者的日常生活、職業(yè)和社交功能都可能造成嚴(yán)重影響,因此研究和治療這些疾病具有重要意義。

    電神經(jīng)調(diào)節(jié)是治療神經(jīng)疾病有效的物理治療方式,許多基于細(xì)胞外電刺激的植入性醫(yī)學(xué)器件已應(yīng)用于治療帕金森病、抑郁癥和癲癇等疾病。盡管傳統(tǒng)的電極刺激方式能夠顯著緩解患者的病痛,但在實際應(yīng)用中須通過導(dǎo)線供電,可能對生物組織產(chǎn)生感染,并且傳統(tǒng)尺寸的器件難以實現(xiàn)單細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向。另一種通過光進(jìn)行神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法是光遺傳技術(shù),提供了具有更大靈活性和分辨率的調(diào)控手段,并能夠顯著減輕組織的炎癥反應(yīng)。然而,光遺傳技術(shù)依賴于基因修飾,可能在實際應(yīng)用中帶來不可預(yù)測的風(fēng)險或副作用,因此在實際應(yīng)用于人體時存在較大的爭議。

    近年來發(fā)展的基于非遺傳的光神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)提供了一種具有應(yīng)用潛力的神經(jīng)調(diào)節(jié)方式。與光遺傳技術(shù)不同,非遺傳的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)無需對基因進(jìn)行編輯,而是通過遞送至細(xì)胞或組織的光電響應(yīng)性材料產(chǎn)生的物理化學(xué)信號輸出進(jìn)行作用。因此,這種方法具有最小侵入性和高時空精確度的優(yōu)勢。目前,已有多種光響應(yīng)材料用于光神經(jīng)調(diào)節(jié),包括量子點、金納米顆粒、半導(dǎo)體材料等。然而,如何實現(xiàn)細(xì)胞尺度的精確靶向控制仍然面臨巨大挑戰(zhàn),高效生物兼容性的光響應(yīng)材料的開發(fā)將極大推動該技術(shù)的發(fā)展。

    微納機(jī)器人簡介

    微納機(jī)器人,又被稱為微納米馬達(dá),是近年來嶄露頭角的一類微觀尺度上具備特定功能的新型微納器件。它們通過將環(huán)境中存在的化學(xué)、聲音、光、電、磁、熱等能量轉(zhuǎn)化為動力,從而實現(xiàn)可控運動。隨著微納米馬達(dá)研究的不斷深入,各種基于不同場景和操控方式的微納馬達(dá)相繼問世,并在生物醫(yī)學(xué)、納米制造、環(huán)境修復(fù)等多個領(lǐng)域展現(xiàn)出卓越的性能。在生物醫(yī)學(xué)方面,微納米馬達(dá)以其精準(zhǔn)操控的特性為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了備受矚目的選擇,有望實現(xiàn)人體生理指標(biāo)的實時檢測、靶向藥物傳輸以及無創(chuàng)手術(shù)等領(lǐng)域的重大突破,成為該領(lǐng)域的研究熱點。

    近年來,隨著微納機(jī)器人研究的深入和應(yīng)用的細(xì)化,對其功能的要求也日益提高。在這一背景下,耦合多信號的復(fù)合微納馬達(dá)成為一種行之有效的設(shè)計策略,也成為當(dāng)前研究的焦點。復(fù)合微納機(jī)器人的理念主要將多種功能與操控方式進(jìn)行耦合,從而實現(xiàn)那些通過單一驅(qū)動方式難以實現(xiàn)的功能化目標(biāo)。其中,磁控馬達(dá)作為研究最為成熟且操控精度最高的方式之一,結(jié)合成像技術(shù)的反饋磁控技術(shù)已在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大的潛力。因此,充分發(fā)揮磁操控馬達(dá)的精確操控性,結(jié)合非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)的應(yīng)用需求,采用高效光電轉(zhuǎn)換材料構(gòu)建光磁復(fù)合微納馬達(dá)體系有望為實現(xiàn)細(xì)胞級別的靶向光神經(jīng)調(diào)節(jié)提供一種有效的解決方案,并為獨立神經(jīng)元刺激操控以及揭示它們之間相互作用的機(jī)制提供新的可能性。

    非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)

    目前,非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)的研究策略主要分為兩類:傳統(tǒng)的非主動式策略和主動可操控型策略。傳統(tǒng)的非主動式方法主要通過使用光電材料或器件進(jìn)行調(diào)節(jié),然而其存在精度有限的問題,容易對周圍神經(jīng)元產(chǎn)生干擾,同時也可能引起一定程度的侵入性困擾。相比之下,主動可操控型策略旨在通過外部無線操控,將響應(yīng)性材料輸送至靶細(xì)胞位置,以實現(xiàn)高精度和最小侵入性,展現(xiàn)了卓越的研究和應(yīng)用潛力。

    在主動可操控型策略中,微納機(jī)器人在神經(jīng)調(diào)節(jié)中的應(yīng)用正受到廣泛關(guān)注。相對于傳統(tǒng)方法,微納機(jī)器人的主動操控性為研究人員提供了更為靈活和精確的工具,能夠?qū)㈨憫?yīng)性材料準(zhǔn)確輸送至特定神經(jīng)元位置,從而實現(xiàn)對神經(jīng)調(diào)節(jié)的高度精準(zhǔn)性,有望在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域帶來重大突破。然而,鑒于該技術(shù)仍處于發(fā)展階段,未來仍需要深入研究和進(jìn)一步驗證其可行性,以更全面地了解其在神經(jīng)調(diào)節(jié)中的潛在應(yīng)用。

    非主動式光神經(jīng)調(diào)節(jié)策略

    傳統(tǒng)的非主動式調(diào)節(jié)策略主要利用光響應(yīng)材料,如量子點、金納米顆粒、半導(dǎo)體材料或器件等,通過與神經(jīng)元共培養(yǎng)或者組織器官貼附的方式進(jìn)行非遺傳光刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)的研究。例如,通過光激發(fā)CdSe量子點修飾的碳納米管仿生功能膜能夠有效激活視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞[1]。此外,有機(jī)半導(dǎo)體膜材料器件展現(xiàn)出對培養(yǎng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、視神經(jīng)元等良好的刺激激活作用[2]。

    硅基半導(dǎo)體材料也是非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)方面研究較為成熟的材料體系,芝加哥大學(xué)的田博之教授在這個領(lǐng)域做出了卓越的貢獻(xiàn)[3]。硅基納米材料具有生物兼容性好、光電性質(zhì)可控、吸光范圍寬且易于器件化的優(yōu)點。該團(tuán)隊系統(tǒng)研究了基于硅基PN結(jié)太陽能電池的單根納米線、薄膜以及分布式網(wǎng)格結(jié)構(gòu)對于細(xì)胞器級別、細(xì)胞和組織級別,以及器官級別的光刺激神經(jīng)調(diào)控的影響。由于高效的光電轉(zhuǎn)換性能,硅基材料在非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)方面顯示出獨特的優(yōu)勢。以上研究表明,基于光電轉(zhuǎn)換材料的非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)具有巨大的發(fā)展?jié)摿?。此外,提高基于塊體材料、薄膜材料或納米材料隨機(jī)分布的刺激模式,以實現(xiàn)更高的非侵入性和刺激精度,將有利于更深入的生物機(jī)制研究。

    微納機(jī)器人神經(jīng)調(diào)節(jié)策略

    為提高刺激精度并減小侵入性問題,結(jié)合微納機(jī)器人技術(shù)發(fā)展起來的主動可操控型策略有望為非遺傳神經(jīng)調(diào)節(jié)提供新的方式。目前,基于微納機(jī)器人在神經(jīng)調(diào)節(jié)方面的研究尚處于起步階段,主要利用耦合壓電、軟磁、磁電以及光電轉(zhuǎn)換材料的復(fù)合微納機(jī)器人體系。2021年,研究人員通過磁控螺旋馬達(dá)耦合超聲壓電材料BaTiO3納米顆粒實現(xiàn)了靶向神經(jīng)元的超聲刺激定向分化[4]。該團(tuán)隊又通過Ni-Zn材料制作的微機(jī)器人產(chǎn)生自建電場導(dǎo)致Ca2+通道的開放,增加Ca2+內(nèi)流,從而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,從而誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化[5]。此外,利用激光燒蝕技術(shù)開發(fā)了基于軟體壓電聚合物螺旋結(jié)構(gòu)的磁控復(fù)合微納馬達(dá),旋轉(zhuǎn)磁場的操控能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞的運載,并且能夠在超聲壓電刺激下實現(xiàn)神經(jīng)元的定向分化[6]。通過雙光子3D打印技術(shù)開發(fā)了軟體水凝膠螺旋結(jié)構(gòu)馬達(dá),摻雜具有磁電性質(zhì)的納米顆粒也能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞的刺激分化[7]。

    在光刺激神經(jīng)調(diào)節(jié)方面,涂盈鋒教授和彭飛教授于2023年設(shè)計了一個由近紅外光驅(qū)動的可控性高的納米機(jī)器人集群,通過近紅外光照射,納米機(jī)器人群呈現(xiàn)周期性化學(xué)-電場和可逆收縮-膨脹-收縮(振蕩)行為,并利用集群產(chǎn)生的振蕩激活電場局部視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[8]。此外,該團(tuán)隊還開發(fā)了基于TiO2-Au的納米線馬達(dá),通過不同入射方向的紫外光進(jìn)行驅(qū)動和操控,同時利用光激發(fā)產(chǎn)生的光電信號實現(xiàn)了有效的靶向光刺激視神經(jīng)元激活[9]。該研究為基于微納馬達(dá)的靶向光刺激神經(jīng)調(diào)控提供了非常好的借鑒。

    因此,開發(fā)可見光激發(fā)的高效光電材料以及耦合靈活的操控方式能夠大大提高其適用性。充分發(fā)掘非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)的優(yōu)勢,結(jié)合微納馬達(dá)的特點,開發(fā)兼具精確操控性與高效光電轉(zhuǎn)換性能的復(fù)合微納馬達(dá)體系能夠為單細(xì)胞精度的靶向光神經(jīng)調(diào)節(jié)提供新的手段,也能夠為更加深入的生物機(jī)制研究提供可行性。

    磁控復(fù)合微機(jī)器人

    2023年,筆者團(tuán)隊成功開發(fā)了一種基于硅納米線太陽能電池結(jié)構(gòu)的磁控復(fù)合微機(jī)器人(MOHR)[10]。MOHR具備通過旋轉(zhuǎn)磁場實現(xiàn)精準(zhǔn)磁操控的能力,同時硅基太陽能電池結(jié)構(gòu)能夠高效地提供光電刺激信號,從而實現(xiàn)在可見光激發(fā)下的非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)。通過對構(gòu)建的阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD)神經(jīng)元模型進(jìn)行治療實驗,研究結(jié)果表明,該微機(jī)器人能夠顯著促進(jìn)AD病理中神經(jīng)元的功能恢復(fù),并在體內(nèi)展現(xiàn)出卓越的神經(jīng)元激活效應(yīng)。

    靶向光神經(jīng)調(diào)節(jié)

    光磁復(fù)合微機(jī)器人(MOHR)的設(shè)計基于硅納米線金屬-絕緣體-半導(dǎo)體(MIS)結(jié)構(gòu),通過對MIS結(jié)構(gòu)的優(yōu)化,合理選擇磁性金屬作為金屬端,同時也可作為磁控組分,為MOHR的精確磁操控提供了可能。此外,高效的光電轉(zhuǎn)換性也能夠為神經(jīng)調(diào)控提供足夠的刺激信號。

    復(fù)合微機(jī)器人的多模式磁操控

    利用磁場可編程的三維亥姆霍茲線圈可對MOHR實現(xiàn)精確的磁操控??梢岳肕OHR的納米棒結(jié)構(gòu)預(yù)設(shè)磁化方向獲得多模式的驅(qū)動,包括軸向滾動、徑向滾動和擺動,而不同的運動方式使得MOHR可以應(yīng)對不同的生物環(huán)境。三種運動模式下的MOHR均具備很好的磁驅(qū)動性能,同時,也可通過預(yù)設(shè)程序?qū)崿F(xiàn)MOHR自動控制的精準(zhǔn)路徑運行,證明了其操控的精確性。

    生物環(huán)境中的單個和群體操控以及原位光刺激的神經(jīng)元修復(fù)

    MOHR在實際生物環(huán)境中的操縱能力奠定了其應(yīng)用的基礎(chǔ)。通過在細(xì)胞環(huán)境和不同生物體液中進(jìn)行運動測試,MOHR不僅在不同液體環(huán)境(如PBS、人工腦脊液和血液)中表現(xiàn)出良好的運動能力,而且其運動狀態(tài)受到不同液體環(huán)境的影響較小。此外,MOHR能夠精準(zhǔn)靶向到特定神經(jīng)元,在流動的血液環(huán)境中展示出對抗血流的效果。

    在模擬AD神經(jīng)元的實驗中,通過構(gòu)建AD致病因子β淀粉樣蛋白多肽Aβ42寡聚物損傷的海馬神經(jīng)元模型,研究者在MOHR刺激前后將遞增電流注入神經(jīng)元。結(jié)果顯示,Aβ42損傷神經(jīng)元的放電頻率降低,然而,在這些受損神經(jīng)元被激光照射激活后,神經(jīng)元的興奮性得到了恢復(fù)。同時,研究人員發(fā)現(xiàn),具有內(nèi)化MOHR的正常神經(jīng)元的興奮性未受激光照射影響,表明MOHR不僅不影響健康神經(jīng)元的基礎(chǔ)興奮性,而且能夠?qū)κ軗p傷的神經(jīng)元進(jìn)行再激活。這一系列實驗證明了MOHR在復(fù)雜生物環(huán)境中的卓越性能,為其在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。

    微機(jī)器人光聲成像操控及體內(nèi)激活海馬神經(jīng)元

    光聲成像作為一種高精度、無損傷的成像方式,極為適用于微納機(jī)器人在生物體內(nèi)的顯像引導(dǎo)。為驗證復(fù)合微機(jī)器人在體內(nèi)對神經(jīng)系統(tǒng)的作用,研究人員通過腦立體定向注射將MOHR集群注入C57BL/6小鼠的海馬區(qū)。經(jīng)過24小時的內(nèi)化后,激光照射30分鐘,海馬神經(jīng)元明顯激活,神經(jīng)活性標(biāo)記蛋白cFos的表達(dá)顯著增加。為了評估MOHR是否能引發(fā)免疫應(yīng)答,研究人員測量了MOHR治療后24小時海馬區(qū)炎癥因子的表達(dá)水平。結(jié)果顯示,在MOHR注射后,白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的水平未顯著升高。這一系列實驗結(jié)果表明,MOHR在腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞激活方面具備廣泛的應(yīng)用潛力。

    總的來說,該復(fù)合微機(jī)器人具備精準(zhǔn)磁控靶向操控的能力,通過耦合光電刺激誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度迅速升高并導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。這些特性使MOHR能夠恢復(fù)AD樣(Aβ42損傷)神經(jīng)元的興奮性。此外,在小鼠體內(nèi)實驗證明,MOHR可引發(fā)明顯的神經(jīng)元活動,而不會引起嚴(yán)重的免疫副作用。這種微納機(jī)器人技術(shù)在精確定向的非遺傳光神經(jīng)調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)出卓越的潛力,能夠原位調(diào)節(jié)所需的細(xì)胞群,提高細(xì)胞興奮性,促進(jìn)AD病理中神經(jīng)元的功能恢復(fù)。在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的神經(jīng)元激活效應(yīng),為神經(jīng)元調(diào)控以及相關(guān)作用機(jī)制的深入研究提供了一種可靠的工具。

    結(jié) 語

    隨著微納技術(shù)的蓬勃發(fā)展,微納機(jī)器人正逐漸顯露出在各個領(lǐng)域卓越的應(yīng)用潛能。我們深信,隨著研究的不斷深入,微納機(jī)器人在神經(jīng)系統(tǒng)的精準(zhǔn)調(diào)控和研究中將扮演越來越關(guān)鍵的角色,其更為精準(zhǔn)的信號刺激遞送功能在神經(jīng)調(diào)節(jié)研究中有望推動腦科學(xué)的發(fā)展。研究人員通過將微納機(jī)器人引入特定腦區(qū)域,能夠?qū)崿F(xiàn)對神經(jīng)環(huán)路的定點操控,從而深入研究不同腦區(qū)域之間的相互作用和信息傳遞機(jī)制,為理解認(rèn)知、情感和運動等復(fù)雜腦功能提供了前所未有的研究手段。

    此外,微納機(jī)器人在神經(jīng)調(diào)節(jié)研究方面的應(yīng)用將有助于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。通過其精準(zhǔn)的神經(jīng)調(diào)節(jié)功能,為神經(jīng)疾病的治療提供了新的途徑,可以更直接、更精準(zhǔn)地干預(yù)異常的神經(jīng)活動,從而減輕患者的癥狀。

    總體而言,微納機(jī)器人在神經(jīng)調(diào)節(jié)研究中的前景令人期待。這一領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新將有助于拓展我們對神經(jīng)科學(xué)的理解,為人類健康提供更為先進(jìn)、更個性化的醫(yī)療解決方案。

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