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      探索骨類器官:微型骨骼工程

      2024-07-29 00:00:00王健蘇佳燦
      科學(xué) 2024年4期

      快速發(fā)展的骨類器官技術(shù)為骨相關(guān)疾病研究和臨床應(yīng)用提供了新的模型。隨著技術(shù)的不斷優(yōu)化和多學(xué)科的融合,其應(yīng)用前景將進(jìn)一步拓展。

      類器官及其發(fā)展歷程

      類器官(organoids)是一種在三維培養(yǎng)體系中形成的微小、類器官結(jié)構(gòu)的細(xì)胞團(tuán),能夠模仿體內(nèi)器官的結(jié)構(gòu)和功能。它們具有以下顯著特性:①多細(xì)胞類型:類器官由多種不同類型的細(xì)胞組成,這些細(xì)胞相互作用,形成復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)。這種多細(xì)胞組成使類器官能夠更準(zhǔn)確地模擬體內(nèi)器官的微環(huán)境和生理功能。②自我組織:在特定的培養(yǎng)條件下,類器官能夠自我組織和分化,形成類似于體內(nèi)器官的結(jié)構(gòu)。這種自我組織能力使類器官成為研究細(xì)胞行為和組織發(fā)育的重要模型。③功能性:類器官具備體內(nèi)器官的某些功能,如代謝、分泌和響應(yīng)外部刺激的能力。類器官技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力,已成為基礎(chǔ)研究、疾病模型、藥物篩選和再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的重要工具。

      科學(xué)家已經(jīng)成功培養(yǎng)出多種不同類型的類器官,包括腸道類器官、腦類器官、肝臟類器官、腎臟類器官等[1]。這些類器官在結(jié)構(gòu)和功能上高度模擬體內(nèi)器官,為生物醫(yī)學(xué)研究提供了更加逼真的模型。類器官技術(shù)被廣泛應(yīng)用于建立疾病模型和進(jìn)行藥物篩選。這種技術(shù)通過利用患者來源的細(xì)胞,培養(yǎng)出個性化的類器官模型,能夠高度模擬特定疾病的病理過程。通過從患者體內(nèi)提取的細(xì)胞,科學(xué)家們能夠培養(yǎng)出與患者病情高度一致的類器官。這些類器官保留了患者的遺傳信息和病理特征,可以用來深入研究疾病的發(fā)生和發(fā)展[2]。

      個性化的類器官模型在抗癌藥物篩選中具有重要應(yīng)用價值。科學(xué)家可以利用這些模型測試各種抗癌藥物的效果,從而選擇最有效的個性化治療方案。通過在患者來源的腸道類器官中測試不同的化療藥物,研究人員可以確定哪種藥物對特定患者的癌細(xì)胞殺傷力最強(qiáng)。這種個性化的藥物篩選方法大大提高了治療的精準(zhǔn)度和有效性,減少了副作用[3]。類器官技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)中也具有重要應(yīng)用前景??茖W(xué)家希望通過類器官技術(shù)修復(fù)受損的器官組織,甚至在未來實現(xiàn)器官移植。類器官作為組織工程中的“種子細(xì)胞”,有望用于構(gòu)建功能性組織或器官,通過體外培養(yǎng)和工程技術(shù),生成可用于移植的生物組織或器官。例如,通過將類器官與生物支架材料結(jié)合,科學(xué)家可以構(gòu)建具有生物活性的三維組織結(jié)構(gòu),用于修復(fù)或替代受損組織[4]。

      類器官技術(shù)的發(fā)展經(jīng)歷了一個漫長而曲折的過程,其概念和方法可以追溯到20世紀(jì)初期。

      早期探索(20世紀(jì)初)

      在20世紀(jì)初期,科學(xué)家們開始嘗試在實驗室中培養(yǎng)組織和器官。這些早期的實驗包括體外培養(yǎng)胚胎器官的組織塊。這些嘗試為后來的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)奠定了基礎(chǔ),雖然當(dāng)時的技術(shù)手段和理論知識還十分有限,但這些探索為后來的研究積累了寶貴的經(jīng)驗。

      二維培養(yǎng)(1950年代)

      到了1950年代,細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)取得了重要進(jìn)展。尤其是二維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展,使科學(xué)家能夠在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)單層細(xì)胞。這一進(jìn)步不僅大大提高了實驗的可控性和重復(fù)性,還為進(jìn)一步的三維培養(yǎng)奠定了基礎(chǔ)。二維培養(yǎng)技術(shù)的廣泛應(yīng)用使得細(xì)胞生物學(xué)研究得到了飛速發(fā)展,為類器官技術(shù)的突破創(chuàng)造了條件。

      三維培養(yǎng)(1990年代)

      1990年代,科學(xué)家們開始探索三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),以期更好地模擬體內(nèi)的細(xì)胞環(huán)境。美國生物學(xué)家比斯?fàn)枺∕. Bissell)及其同事利用三維基質(zhì)培養(yǎng)乳腺上皮細(xì)胞,成功模擬了乳腺腺泡的形成[7]。這一突破性研究證明了三維培養(yǎng)技術(shù)在模擬復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)方面的潛力,為類器官技術(shù)的發(fā)展指明了方向。

      類器官技術(shù)的突破(21世紀(jì)初)

      真正的技術(shù)突破發(fā)生在2009年,當(dāng)時荷蘭烏得勒支大學(xué)克利夫斯(H. Clevers)教授團(tuán)隊首次成功利用成體干細(xì)胞在體外培養(yǎng)出了腸道類器官[8]。這一進(jìn)展標(biāo)志著類器官技術(shù)的正式誕生,使其成為疾病研究、藥物篩選和再生醫(yī)學(xué)的重要工具。該團(tuán)隊的研究證明了類器官不僅可以在實驗室中培養(yǎng),還可以保持其體內(nèi)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能。這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了全球科學(xué)家對類器官研究的濃厚興趣和熱情。

      骨類器官的探索

      骨類器官(bone organoids)是指通過生物活性材料和定向分化的干細(xì)胞(如骨干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞等)或祖細(xì)胞(如成骨細(xì)胞和/或破骨細(xì)胞等)在體外構(gòu)建的三維自我更新和自我組織的微型骨組織。這些骨類器官具有生物模擬的空間特征,能夠在三維培養(yǎng)系統(tǒng)中重現(xiàn)體內(nèi)骨組織的復(fù)雜生物功能。與傳統(tǒng)的二維細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和動物實驗相比,骨類器官能夠更好地模擬骨的自然生理微環(huán)境,提供一種更為生理相關(guān)的體外研究模型[9]。骨類器官是類器官技術(shù)的一個新興領(lǐng)域,致力于在體外模擬骨組織的形成和功能。與其他類型的類器官不同,骨類器官具有其特殊性和挑戰(zhàn)性。這些特殊性和挑戰(zhàn)性不僅源于骨組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和多樣化功能,還涉及其獨(dú)特的發(fā)育過程和力學(xué)環(huán)境。

      骨類器官構(gòu)建的特殊性

      骨類器官在培養(yǎng)過程中具有特殊性。首先,骨組織在體內(nèi)承受機(jī)械應(yīng)力,這些應(yīng)力對骨的形成和重塑至關(guān)重要。因此,培養(yǎng)骨類器官時,需要模擬類似的力學(xué)環(huán)境,通常通過應(yīng)用機(jī)械應(yīng)力或利用生物反應(yīng)器來實現(xiàn),這與其他類器官主要依靠化學(xué)和生物信號的不同。其次,骨組織的礦化過程是其重要特征,成骨細(xì)胞分泌的基質(zhì)逐漸鈣化形成堅硬的骨質(zhì),因此培養(yǎng)骨類器官需要在培養(yǎng)基中加入適當(dāng)?shù)牡V化誘導(dǎo)劑,促使成骨細(xì)胞進(jìn)行礦化,而大多數(shù)其他類器官不涉及這種硬組織的形成。再次,骨類器官的形成不僅依賴于成骨細(xì)胞,還需要破骨細(xì)胞和其他間充質(zhì)細(xì)胞的參與,科學(xué)家必須設(shè)計共培養(yǎng)體系,使不同細(xì)胞類型相互作用,共同完成骨組織的形成和維持,這種多細(xì)胞共培養(yǎng)體系的復(fù)雜性使得研究具有特殊挑戰(zhàn)。最后,骨組織具有豐富的血管網(wǎng)絡(luò),模擬這種血管化對于培養(yǎng)功能性骨類器官至關(guān)重要,研究者通常會引入血管內(nèi)皮細(xì)胞或利用組織工程技術(shù),促進(jìn)類器官中的血管形成,以提高類器官的生理真實性和功能性,這與大多數(shù)其他類器官不同,后者通常不需要模擬復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)。

      骨類器官構(gòu)建的挑戰(zhàn)性

      骨類器官的培養(yǎng)面臨諸多挑戰(zhàn),這些挑戰(zhàn)主要源于其復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)和特殊的生理需求。首先,骨組織不僅包括礦化基質(zhì),還包括骨髓腔和各種細(xì)胞類型,成功培養(yǎng)出這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)需要對培養(yǎng)條件進(jìn)行精細(xì)的控制和優(yōu)化,遠(yuǎn)比培養(yǎng)單一細(xì)胞類型或簡單結(jié)構(gòu)的類器官復(fù)雜得多。其次,骨組織在體內(nèi)不斷受到動態(tài)力學(xué)應(yīng)力的影響,如壓縮、拉伸和剪切力等,這些力學(xué)應(yīng)力不僅影響骨細(xì)胞的功能,還對骨基質(zhì)的形成和重塑起到關(guān)鍵作用。因此,在體外培養(yǎng)骨類器官時,需要設(shè)計能夠模擬這些動態(tài)力學(xué)環(huán)境的裝置,以確保培養(yǎng)出的類器官具備真實的生理功能。再次,培養(yǎng)骨類器官需要特定的生長因子和營養(yǎng)物質(zhì),以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和礦化,這要求對培養(yǎng)基成分進(jìn)行精確的調(diào)控,以模擬體內(nèi)微環(huán)境,這與其他類器官的培養(yǎng)有所不同,后者通常不需要如此精確和多樣化的生長因子調(diào)控。最后,骨組織的形成和成熟需要較長的時間,在體外培養(yǎng)骨類器官時也需要長時間的培養(yǎng)周期,這增加了培養(yǎng)過程中的不確定性和挑戰(zhàn)性,例如如何防止培養(yǎng)過程中細(xì)胞的衰老和死亡,如何保持培養(yǎng)環(huán)境的穩(wěn)定等。

      骨類器官1.0版

      筆者團(tuán)隊利用“一鍋法”合成用于骨組織工程的新型生物墨水[10],通過3D生物打印骨支架,構(gòu)建能夠體內(nèi)外長時間培養(yǎng)、多細(xì)胞分化、自礦化的大尺寸骨類器官1.0版本[11],并應(yīng)用于大段骨缺損的骨再生研究。團(tuán)隊人員通過設(shè)計全新的適用骨組織工程的生物墨水,利用數(shù)字光處理生物打印技術(shù),精確復(fù)制骨組織復(fù)雜微觀結(jié)構(gòu),然后在體內(nèi)外長時間的定向培育,使之分化成含有多種骨髓細(xì)胞(血細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和破骨細(xì)胞),力學(xué)性能良好(楊氏模量兆帕級,接近于松質(zhì)骨),空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)類骨(疏松多孔的微納結(jié)構(gòu))和大尺寸(厘米級)的功能性骨類器官。將其應(yīng)用于骨缺損模型的再生修復(fù),顯示出強(qiáng)大的修復(fù)能力。骨類器官1.0版可用于建立骨病模型,篩選骨代謝藥物,并對骨植入材料進(jìn)行生物學(xué)評估。試想一下,在未來,對于因各種原因?qū)е鹿侨睋p或壞死的患者,也許可以提取他們的干細(xì)胞來構(gòu)建骨類器官,然后植入身體的特定部位,如腹部??梢灶A(yù)見,這些構(gòu)建體將生長和成熟為真正的骨組織,然后可用于受缺陷或壞死影響的區(qū)域的骨移植。

      結(jié)語與展望

      骨類器官技術(shù)作為類器官研究中的重要分支,盡管面臨復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)、動態(tài)力學(xué)環(huán)境模擬、生長因子和營養(yǎng)物質(zhì)精確調(diào)控以及長時間培養(yǎng)等諸多挑戰(zhàn),但在再生醫(yī)學(xué)、骨疾病研究和藥物篩選等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力。通過不斷的技術(shù)創(chuàng)新和優(yōu)化,科學(xué)家們已取得顯著進(jìn)展,成功培養(yǎng)出具備生理功能的骨類器官模型。未來,骨類器官技術(shù)將與基因編輯、3D生物打印和智能材料等先進(jìn)技術(shù)相結(jié)合,開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?;呐囵B(yǎng)方法,優(yōu)化力學(xué)環(huán)境模擬技術(shù),并加強(qiáng)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的結(jié)合,推動其在骨再生和修復(fù)、骨疾病治療等方面的臨床轉(zhuǎn)化。骨類器官技術(shù)的發(fā)展前景廣闊,隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步,有望在未來為骨組織相關(guān)疾病的診斷、治療和再生醫(yī)學(xué)帶來革命性的變化,造福更多患者,推動生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展,成為解決骨組織相關(guān)醫(yī)學(xué)難題的重要工具。

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      關(guān)鍵詞:骨類器官 骨組織工程 3D生物打印 再生醫(yī)學(xué) ■

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