TGF-β信號通路在骨髓增生異常綜合征中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

劉青青 李宜薔 石玉士 陸海頌 程緯民

基金項目：廣西中醫(yī)藥管理局資助項目（GZZC2019058）

作者單位：1廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院（郵編530001）；2廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科

作者簡介：劉青青（1996），女，碩士在讀，主要從事血液系統(tǒng)疾病相關(guān)機(jī)制方面研究。E-mail：571230817@qq.com

△通信作者 E-mail：cheng5min@126.com

摘要：骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種細(xì)胞遺傳學(xué)與分子遺傳學(xué)高度異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，且進(jìn)展為急性髓系白血?。ˋML）的風(fēng)險極高。轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）與MDS的發(fā)病密切相關(guān)，是免疫穩(wěn)態(tài)及免疫耐受的關(guān)鍵執(zhí)行者，可抑制免疫系統(tǒng)許多組成部分的擴(kuò)張和功能。TGF-β信號通路能調(diào)控微環(huán)境中的造血細(xì)胞及免疫細(xì)胞，抑制其發(fā)揮正常生物學(xué)功能，從而加快MDS的疾病進(jìn)展。就近年來TGF-β信號通路對MDS紅細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的調(diào)控作用進(jìn)行綜述，以期為MDS的發(fā)病機(jī)制及治療提供新的視角。

關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征；轉(zhuǎn)化生長因子β；信號傳導(dǎo)；免疫細(xì)胞；作用機(jī)制

中圖分類號：R552文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231620

Research progress on the mechanism of the TGF-β signaling pathway in

myelodysplastic syndrome

LIU Qingqing1， LI Yiqiang1， SHI Yushi1， LU Haisong2， CHENG Weimin2△

1 Graduate School of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanning 530001， China; 2 Department of

Hematology， First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine

△Corresponding Author E-mail： cheng5min@126.com

Abstract： Myelodysplastic syndrome （MDS） is a malignant clonal disease with high heterogeneity in cytogenetics and molecular genetics， and the risk of progression to acute myeloid leukemia （AML） is extremely high. Transforming growth factor-β （TGF-β） is closely related to the pathogenesis of MDS. It is a key executor of immune homeostasis and immune tolerance， and can inhibit the expansion and function of many components of? immune system. TGF-β signaling pathway can regulate hematopoietic cells and immune cells in microenvironment， inhibit their normal biological functions， and thus accelerate the progression of MDS. This study reviews regulatory effects of TGF-β signaling pathway on MDS blood cells， T lymphocytes， natural killer cells and macrophages in recent years， and provides a new perspective for the pathogenesis and treatment of MDS.

Key words： myelodysplastic syndromes; transforming growth factor beta; signal transduction; immune cells; mechanism of action

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是以骨髓形態(tài)異常、全血細(xì)胞減少、免疫功能紊亂等為主要表現(xiàn)的異質(zhì)性克隆性造血系統(tǒng)疾?。?］。目前針對MDS的治療研究取得了一定的成果，但仍缺乏治愈MDS的有效方法。MDS涉及多種信號通路的調(diào)控，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）［2］、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）［3］、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）［4］等信號通路。TGF-β信號通路已被證實是紅細(xì)胞生成的潛在調(diào)節(jié)通路，其通過上調(diào)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑的活性，抑制造血干細(xì)胞的增殖分化，引起造血功能障礙［2］。羅特西普是一種新型TGF-β拮抗劑，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療MDS，其通過抑制TGF-β信號通路促進(jìn)晚期紅細(xì)胞生成，改善無效造血，提高血紅蛋白水平，從而有效改善貧血癥狀并減少輸血需求［5］。然而TGF-β信號通路在紅細(xì)胞生成晚期調(diào)節(jié)紅細(xì)胞成熟中的作用尚不明確，且有關(guān)其在MDS中作用機(jī)制的研究尚少見。本文以TGF-β信號通路對MDS紅細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞調(diào)控作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TGF-β信號通路的功能及構(gòu)成

TGF-β信號通路在癌癥、心血管疾病、免疫性疾病等疾病中被廣泛研究，具有抑制造血、調(diào)控免疫細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等作用［6］。TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，是生長因子中的一個大型超家族，在維持造血干細(xì)胞的增殖和分化方面發(fā)揮重要作用。根據(jù)TGF-β結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的差異，其大致可分為TGF-β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）2個亞家族。TGF-β亞家族包括TGF-β1/2/3、激活素、節(jié)點，BMP亞家族包括BMP、生長和分化因子（growth and differentiation factor，GDF）及抗繆勒管激素（anti-müllerianhormone，AMH），目前有關(guān)TGF-β亞家族的研究最為廣泛［7］。TGF-β在干細(xì)胞分化及T細(xì)胞調(diào)節(jié)和分化中亦發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

2 TGF-β信號通路對MDS紅細(xì)胞的調(diào)控作用

MDS早期主要特征是造血干細(xì)胞的無效造血，而TGF-β在調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的增殖及分化過程中發(fā)揮著重要作用［8］。造血是原始造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的一個高度復(fù)雜分化過程，HSCs主要存在于成年人的骨髓中，既可以長期自我更新以維持干細(xì)胞庫，又可以長期分化為造血系統(tǒng)的所有成熟譜系，是所有造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞的來源［9］。TGF-β是一種骨髓抑制性細(xì)胞因子，具有抑制骨髓造血的功能。體外研究表明，TGF-β1通過抑制人類造血干細(xì)胞和原始祖細(xì)胞的增殖分化，從而抑制造血干細(xì)胞的功能，導(dǎo)致造血功能障礙［10］。TGF-β信號介導(dǎo)的造血干細(xì)胞作用可能與細(xì)胞周期基因轉(zhuǎn)錄失控有關(guān)，如通過下調(diào)c-Myc基因或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶基因的表達(dá)水平，對HSCs增殖產(chǎn)生抑制作用，從而有效抑制造血功能。由于TGF-β1可以通過抑制正常HSCs生長促進(jìn)惡性細(xì)胞的增殖，故阻斷TGF-β信號可有效減緩這一過程［11］。TGF-β可調(diào)控果蠅母體抗截癱蛋白（drosophila mothers against decapentaplegic protein，SMAD）信號通路，其通過調(diào)控造血細(xì)胞的增殖、凋亡、分化和遷移來參與調(diào)節(jié)造血［12］。研究表明，TGF-β信號通路可抑制紅細(xì)胞增殖，使用TGF-β抑制劑可有效增強(qiáng)紅細(xì)胞生成能力，且不會損害紅細(xì)胞的成熟度［13］。Luspatercept（ACE-536）是一種結(jié)構(gòu)類似于TGF-β家族受體的可溶性融合蛋白，其通過與TGF-β超家族分子競爭性結(jié)合TGF-β配體，抑制TGF-β超家族分子的表達(dá)及SMAD的激活，從而減少無效紅細(xì)胞生成［14］?？梢?，TGF-β超家族信號傳導(dǎo)在MDS造血方面具有重要調(diào)節(jié)作用，過度激活的TGF-β信號會抑制患者的正常造血及腫瘤免疫功能，促進(jìn)MDS患者病情發(fā)展。

3 TGF-β信號通路對MDS免疫細(xì)胞的調(diào)控作用

TGF-β信號通路對免疫細(xì)胞應(yīng)答具有調(diào)控作用。免疫細(xì)胞功能障礙、異常細(xì)胞因子產(chǎn)生和基質(zhì)細(xì)胞破壞是免疫微環(huán)境功能障礙的3個核心方面，也是MDS發(fā)生和發(fā)展的核心。有研究顯示，免疫系統(tǒng)的異常是MDS發(fā)病機(jī)制的重要因素，而突變的造血細(xì)胞從免疫監(jiān)視中逃逸可能是高風(fēng)險MDS進(jìn)展為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的重要原因之一［15］。另有研究表明，免疫系統(tǒng)失調(diào)對MDS的疾病進(jìn)展有重要作用，免疫抑制性腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)MDS病灶的免疫耐受，這可能導(dǎo)致突變負(fù)荷的進(jìn)一步積累，并促進(jìn)MDS進(jìn)展［16］。研究TGF-β在免疫系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制，將有助于開發(fā)有效的TGF-β拮抗劑和生物標(biāo)志物，以促進(jìn)MDS治療的研究。

3.1 TGF-β信號通路對T淋巴細(xì)胞的調(diào)控作用 T淋巴細(xì)胞通過調(diào)控機(jī)體免疫在MDS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，在MDS中CD8+ T細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用，其可通過表達(dá)CD39引起T細(xì)胞衰竭，促進(jìn)繼發(fā)性AML中抑制性免疫微環(huán)境的形成［17］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）是自身免疫耐受的關(guān)鍵調(diào)節(jié)細(xì)胞，通過抑制反應(yīng)性T細(xì)胞功能來維持自身的免疫耐受性。在MDS早期，因C-X-C趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）表達(dá)下調(diào)，骨髓中通過C-X-C趨化因子配體12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）/CXCR4軸歸巢的Tregs嚴(yán)重下降，引起免疫調(diào)節(jié)功能受損，從而導(dǎo)致MDS進(jìn)展。在MDS晚期，因腫瘤相關(guān)抗原的驅(qū)動，腫瘤特異性Tregs大量生成，可有效抑制腫瘤相關(guān)抗原的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致MDS進(jìn)展［18］。有研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者程序性死亡受體配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）表達(dá)上調(diào)，PD-L1表達(dá)與高風(fēng)險國際預(yù)后評分系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System，IPSS）類別有關(guān)［19］。抑制程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）/PD-L1通路是一種免疫檢查點阻斷療法，已被證明可在MDS免疫逃逸和細(xì)胞毒性T細(xì)胞衰竭中發(fā)揮作用［20］。阻斷免疫檢查點可能是一種治療晚期MDS的可行性策略，但相關(guān)藥物的高耐藥率嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用，如PD-1抑制劑。TGF-β信號的異常激活可能會增加免疫檢查點阻斷藥物的抗藥性，而抑制TGF-β信號則能有效降低免疫檢查點阻斷藥物耐藥的發(fā)生［21］。有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β可通過調(diào)節(jié)腫瘤成纖維細(xì)胞增加腫瘤微環(huán)境中的膠原纖維含量，抑制T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫浸潤，從而引起免疫逃逸［22］。PD-1抑制劑對TGF-β信號異常激活患者的治療效果甚微，但抑制TGF-β信號后，T細(xì)胞能有效浸潤至腫瘤發(fā)生部位，使PD-1抑制劑發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用［23］。另有研究顯示，抗TGF-β抗體可以選擇性阻斷Tregs產(chǎn)生TGF-β1，增加腫瘤細(xì)胞對PD-1抑制劑的敏感性［24］。帕博利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用，其聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS的Ⅱ期臨床試驗顯示，兩藥合用對高危MDS患者具有一定的抗腫瘤作用，且帕博利珠單抗毒性在可控范圍內(nèi)［25］。因此，通過干預(yù)TGF-β表達(dá)調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)能抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

3.2 TGF-β信號通路對NK細(xì)胞的調(diào)控作用 NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，能夠非特異性地識別靶細(xì)胞，包括部分腫瘤細(xì)胞和病毒感染的細(xì)胞等。MDS患者NK細(xì)胞功能嚴(yán)重失調(diào)，通過NK細(xì)胞免疫療法或激活內(nèi)源性NK細(xì)胞可有效改善其功能失調(diào)［26］。據(jù)報道，整合素可以通過激活TGF-β引起NK細(xì)胞與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞直接接觸，導(dǎo)致NK細(xì)胞裂解功能和溶細(xì)胞功能受損，從而引起腫瘤干細(xì)胞的免疫逃避，而采用整合素抑制劑、TGF-β抑制劑或?qū)Ξ愺wNK細(xì)胞上的TGF-βⅡ型受體進(jìn)行CRISPR基因編輯，可有效阻斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞移植小鼠的腫瘤生長［27］。另有研究表明，TGF-β可通過下調(diào)白血病細(xì)胞表面CD48表達(dá)及NK細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子-1的結(jié)合活性來抑制NK細(xì)胞免疫活性，達(dá)到免疫逃逸的目的，從而促進(jìn)白血病的進(jìn)展［28］。TGF-β是干擾素γ的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可以通過降低NK細(xì)胞活化受體NKG2D和NKp30的表達(dá)水平，從而降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒力，抑制其抗腫瘤功能。研究顯示，缺乏TGF-βⅡ型受體的NK細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤轉(zhuǎn)移和生長抑制特性，同時TGF-β對NK細(xì)胞的募集及細(xì)胞遷移亦具有調(diào)控作用［29］，且TGF-β的調(diào)節(jié)作用可被MAPK途徑增強(qiáng)［30］。在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化為先天性淋巴細(xì)胞-1（innate lymphoid cell-1，ILC-1）；與NK細(xì)胞相比，ILC-1無法有效地抑制腫瘤生長和調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移，這有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視［29］。因此，探討TGF-β誘導(dǎo)NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化為ILC的生物學(xué)機(jī)制，以及如何通過調(diào)控TGF-β信號傳導(dǎo)發(fā)揮NK細(xì)胞的抗腫瘤作用可能是研發(fā)MDS治療方法的重要方向之一。Lee等［31］研究發(fā)現(xiàn)，使用galunisertib（TGF-βⅠ型受體激酶抑制劑）處理肺癌細(xì)胞后，可以逆轉(zhuǎn)TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài)，并可通過上調(diào)NKG2DLs表達(dá)以恢復(fù)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。另有研究顯示，TGF-βⅡ型受體經(jīng)基因修飾后功能異常，NK細(xì)胞對神經(jīng)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)出更高的細(xì)胞毒力［32］。目前以上治療手段對MDS的治療效果尚罕見，有待進(jìn)一步研究驗證。

3.3 TGF-β信號通路對巨噬細(xì)胞的調(diào)控作用 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤組織中浸潤的巨噬細(xì)胞，其作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、癌細(xì)胞增殖、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和免疫抑制的協(xié)調(diào)中發(fā)揮作用［33］。CD47是一種細(xì)胞表面配體，在人體大多數(shù)細(xì)胞中均處于低表達(dá)水平，在各種免疫反應(yīng)中發(fā)揮著不可或缺的作用，其通過與巨噬細(xì)胞上的信號調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而使癌細(xì)胞逃避先天免疫系統(tǒng)的監(jiān)測［34］。研究發(fā)現(xiàn)，在中高風(fēng)險MDS患者骨髓樣本中CD47表達(dá)上調(diào)，但在低風(fēng)險MDS患者骨髓樣本中CD47表達(dá)無明顯變化，提示CD47可能是低風(fēng)險MDS進(jìn)展為中高風(fēng)險MDS的一個關(guān)鍵因子［35］。因此，阻斷CD47/SIRPα途徑有望成為MDS免疫治療的方法之一。研究顯示，抑制集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1，CSF1）/CSF1R傳導(dǎo)途徑可以引起巨噬細(xì)胞耗竭，抑制M2巨噬細(xì)胞的分化、增殖和存活，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1極化，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤功能［36］。盡管巨噬細(xì)胞的靶向療法獲得了一定的療效，但由于單藥治療具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此尚需進(jìn)一步探索巨噬細(xì)胞的靶向療法與其他藥物或方法聯(lián)合治療方案，從而改善單藥治療的缺點。研究顯示，TGF-β具有刺激巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞極化的作用，不利于巨噬細(xì)胞的存活和增殖［37］。因此，抑制TGF-β的表達(dá)也許是降低巨噬細(xì)胞單藥治療不良反應(yīng)發(fā)生率的研究方向。

4 小結(jié)

TGF-β可通過影響免疫微環(huán)境中NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能調(diào)控MDS相關(guān)基因及細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)骨髓造血功能、免疫細(xì)胞活性及功能，參與MDS的發(fā)生發(fā)展，并影響MDS的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。近年來TGF-β信號通路被廣泛研究，目前通過調(diào)控該通路治療腫瘤已獲得一定的療效，但其在MDS發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用機(jī)制尚不明確。探討TGF-β信號通路在MDS中的作用機(jī)制可能為MDS的靶向精準(zhǔn)防治提供新的研究方向。

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（2023-11-09收稿 2024-01-11修回）

（本文編輯 陳麗潔）