肺結核患者氟喹諾酮類耐藥影響因素預測模型的構建與驗證：基于LASSO-Logistic回歸模型

秦婭莉 陳靜 李軍 王明棟 歐維正 邱繼瑤 彭燕清

【摘要】 背景 利福平耐藥/耐多藥結核?。≧R/MDR-TB）治療困難，治愈率低，且傳染性強，氟喹諾酮類（FQs）作為治療RR/MDR-TB的核心藥物，耐藥趨勢嚴峻，對FQs影響因素進行分析有助于提高RR/MDR-TB的治愈率，并控制準廣泛耐藥（pre-XDR）和廣泛耐藥結核病的發(fā)生。目的 分析住院肺結核患者FQs耐藥情況及影響因素，構建FQs耐藥危險因素的列線圖（Nomogram）預測模型并進行驗證。方法 回顧性選取于2021年1月—2022年2月在貴陽市公共衛(wèi)生救治中心住院且有藥物敏感試驗結果的583例肺結核患者為研究對象。根據(jù)治療史將患者分為初治組（296例）和復治組（287例）；根據(jù)FQs耐藥情況將患者分為FQs耐藥組（63例）和FQs敏感組（520例）。分析患者對13種抗結核藥物總耐藥分布情況，比較FQs耐藥組與FQs敏感組肺結核患者的基線特征。采用LASSO回歸模型篩選特征變量后，行多因素Logistic回歸分析FQs耐藥的獨立危險因素，并構建Nomogram預測模型；采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、校準曲線對其進行驗證。結果 583例患者中FQs敏感520例，耐藥63例，耐藥率為10.81%，僅次于一線抗結核藥異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇總耐藥率（36.36%、32.76%、21.61%、12.86%）。復治組患者利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、利福平耐藥（RR）、耐多藥（MDR）、pre-XDR耐藥率高于初治組（P<0.05）。FQs耐藥組患者其他民族、復治、艾滋病、吸毒史、空洞、咯血、不規(guī)則抗結核史、MDR占比高于FQs敏感組（P<0.05）。LASSO回歸篩選出6個變量：民族、治療史、艾滋病、吸毒史、咯血、MDR；多因素Logistic回歸分析結果顯示，其他民族（OR=2.313，95%CI=1.153～4.640，P=0.018）、復治（OR=1.892，95%CI=1.005～3.560，P=0.048）、咯血（OR=1.941，95%CI=1.087～3.465，P=0.025）、MDR（OR=3.342，95%CI=2.398～7.862，P<0.001）是肺結核患者FQs耐藥的獨立危險因素；Logistic回歸方程Logit（P）=-3.571+0.838×民族+0.638×治療史+0.663×咯血+1.468×MDR，基于此構建風險Nomogram預測模型，AUC為0.796（95%CI=0.717～0.876），Bootstrap法驗證平均絕對誤差為0.015，通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，預測模型有較好的校準能力（χ2=3.426，P=0.489）。結論 肺結核患者FQs耐藥率較高，其他民族、復治、咯血、MDR是肺結核患者FQs耐藥的獨立危險因素，構建Nomogram預測模型對于肺結核患者FQs耐藥具有較好的預測價值，能夠為臨床診斷耐藥結核病及為RR/MDR-TB制訂合理治療方案提供新思路。

【關鍵詞】 結核，肺；氟喹諾酮類；結核分枝桿菌；藥物敏感試驗；廣泛耐藥結核；耐多藥結核；危險因素；列線圖

【中圖分類號】 R 521 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0909

Construction and Validation of a Predictive Model of Influencing Factors for Fluoroquinolone Resistance in Patients with Pulmonary Tuberculosis：Based on the LASSO-Logistic Regression Model

QIN Yali1，CHEN Jing1，2*，LI Jun1，WANG Mingdong3，OU Weizheng3，QIU Jiyao2，PENG Yanqing2

1.School of Public Health/the Key Laboratory of Environmental Pollution Monitoring and Disease Control，Ministry of Education，Guizhou Medical University，Guiyang 561113，China

2.Department of Tuberculosis，Guiyang Public Health Clinical Center，Guiyang 550003，China

3.Department of Laboratory，Guiyang Public Health Clinical Center，Guiyang 550003，China

*Corresponding author：CHEN Jing，Chief physician；E-mail：chenjingfk@sina.cn

【Abstract】 Background Rifampicin-resistant/multidrug-resistant tuberculosis（RR/MDR-TB）is featured by challenges in the treatment，low cure rate，and high infectivity. Fluoroquinolones（FQs），as the core drugs for the treatment of RR/MDR-TB，have a severe trend of resistance. Analyzing influencing factors for FQs can help to increase the cure rate of RR/MDR-TB and to control the occurrence of the pre-extensive drug resistance（pre-XDR）and extensive drug resistance. Objective To analyze the drug resistance of FQs in hospitalized patients with pulmonary tuberculosis and the influencing factors，and to construct and validate a Nomogram prediction model for the risk factors of drug resistance of FQs. Methods A total of 583 patients with pulmonary tuberculosis who were hospitalized in Guiyang Public Health Clinical Center from January 2021 to February 2022 and tested for drug sensitivity were retrospectively selected as study subjects. They were divided into the initial treatment group（296 patients）and the retreatment group（287 patients）according to the history of previous treatment. Moreover，they were divided into the FQs-resistant group（63 patients）and FQs-sensitive group（520 patients）according to their FQs-resistance status. The distribution of total resistance to 13 antituberculosis drugs in 583 patients was analyzed，and the baseline characteristics of patients in the FQs-resistant group and FQs-sensitive group were compared. After screening the characteristic variables using least absolute shrinkage and selection operator（LASSO）regression model，multivariate Logistic regression was performed to analyze the independent risk factors for the resistance of FQs. A Nomogram prediction model was constructed，and its performance was validated by calculating the area under the curve（AUC）of receiver operating characteristic（ROC），and plotting the calibration curve. Results Among 583 patients，520 cases were sensitive to FQs and 63 cases were resistant（resistance rate of 10.81%）. The resistance rate of FQs was secondary to the total resistance rate of first-line antituberculosis drugs，including the isoniazid（36.36%），rifampicin（32.76%），streptomycin（21.61%），and ethambutol

（12.86%）. The resistance rates of rifampicin，isoniazid，ethambutol，streptomycin，levofloxacin，moxifloxacin and rifampicin resistance（RR），multidrug resistance（MDR），and pre-XDR were significantly higher in patients of the retreatment group than those of the initial treatment group（P<0.05）. The proportions of patients with other ethnic，retreatment，acquired immunodeficiency syndrome（AIDS），history of drug abuse，cavitation，hemoptysis，history of irregular anti-TB and MDR were significantly higher in the FQs-resistance group than those of the FQs-sensitive group（P<0.05）. Through LASSO regression，six variables of ethnicity，treatment history，AIDS，drug abuse history，hemoptysis，and MDR were screened out as influencing factors. Multivariate Logistic regression analysis showed that other ethnic（OR=2.313，95%CI=1.153-4.640，P=0.018），retreatment（OR=1.892，95%CI=1.005-3.560，P=0.048），hemoptysis（OR=1.941，95%CI=1.087-3.465，P=0.025），and MDR（OR=3.342，95%CI=2.398-7.862，P<0.001）were the independent risk factors for FQs resistance in patients with pulmonary tuberculosis. Logistic regression equation Logit（P）=-3.571+0.838×ethnicity+

0.638×treatment history+0.663×hemoptysis+1.468×MDR. Based on which a risk Nomogram prediction model was constructed with an AUC of 0.796（95%CI=0.717-0.876）. The Bootstrap method validated the mean absolute error of 0.015，and the predictive model had good calibration ability by the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test（χ2=3.426，P=0.489）. Conclusion Our findings suggest a high resistant rate of FQs in patients with pulmonary tuberculosis. Other ethnic，retreatment，hemoptysis，and MDR are independent risk factors for FQs resistance in patients. The constructed Nomogram prediction model has a good predictive value for FQs resistance in patients with pulmonary tuberculosis. Our study offers new insights into the clinical diagnosis of drug-resistant tuberculosis and the development of rational treatment regimens for RR/MDR-TB.

【Key words】 Tuberculosis，pulmonary；Fluoroquinolones；Mycobacterium tuberculosis；Drug susceptibility testing；Extensively drug-resistant tuberculosis；Multidrug-resistant tuberculosis；Risk factors；Nomograms

耐藥結核病仍然是全球結核病控制工作所面臨的嚴峻問題。WHO報道2022年全球約有41萬人罹患利福平耐藥/耐多藥結核?。≧R/MDR-TB），但僅有43%的患者得以確診而納入治療。RR/MDR-TB治療困難，治愈率低，且傳染性強，療程相對敏感結核病要長［1-2］。

氟喹諾酮類（FQs）中左氧氟沙星和莫西沙星是治療RR/MDR-TB首選的核心藥物，主要抑制結核分枝桿菌（MTB）DNA解旋酶A亞單位，阻止DNA復制與轉錄，從而達到殺滅MTB的作用［3］。FQs作為新一代廣譜抗菌藥，對革蘭陽性、陰性菌也有抗菌作用，近年來FQs被廣泛用于臨床抗感染治療中，導致FQs耐藥性增加致使RR/MDR-TB治療復雜。若在耐多藥（MDR）基礎上MTB對FQs耐藥，就會成為準廣泛耐藥（pre-XDR），甚至廣泛耐藥（XDR），治療更困難更復雜［4］。目前耐藥結核病診斷主要依靠表型藥物敏感試驗和基因型檢測；表型藥物敏感試驗仍是耐藥結核病診斷金標準，但耗時較長，易延誤治療。分子生物學檢測主要包括Xpert MTB/RIF、基因芯片技術和熒光PCR熔解曲線法，雖快速簡便，但Xpert MTB/RIF只能檢測利福平，基因芯片技術只能檢測利福平和異煙肼，熒光PCR熔解曲線法除可檢測利福平、異煙肼外，還可檢測FQs耐藥性，但由于試劑盒可能存在局限性、耐藥機制復雜性、異質性耐藥等原因，以及經濟、醫(yī)療水平差異性，部分地區(qū)只能診斷RR/MDR-TB，導致患者FQs耐藥信息仍不能明確診斷。

近年來，諸多學者將列線圖（Nomogram）預測模型應用于各項臨床研究中，具有良好預測價值；盡管有學者報道FQs耐藥的影響因素，但構建Nomogram預測模型的研究相對匱乏。本研究基于LASSO回歸模型篩選特征變量，構建FQs耐藥風險預測Nomogram模型并進行驗證，與藥敏試驗相結合，可為臨床準廣泛耐藥結核?。╬re-XDR-TB）及RR/MDR-TB的診斷及治療方案的合理制訂提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2021年1月—2022年2月于貴陽市公共衛(wèi)生救治中心住院且有藥物敏感試驗結果的583例肺結核患者為研究對象。納入標準：符合《肺結核診斷（WS+288-2017）》標準［5］，痰培養(yǎng)結果為陽性，且菌種鑒定為MTB，患者臨床分離株均進行傳統(tǒng)表型藥物敏感試驗。排除標準：一般人口學資料、實驗室檢查資料、影像學資料不完整者。本研究經貴陽市公共衛(wèi)生救治中心倫理委員會批準（20220322），因研究為回顧性研究，豁免研究對象知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：從電子病歷系統(tǒng)收集患者以下資料：年齡、性別、民族、吸煙史、飲酒史、結核接觸史、粉塵接觸史、初治復治情況、合并肺外結核情況、耐藥情況、抗結核情況、糖尿病、高血壓、艾滋病、吸毒史、胸部CT是否合并空洞、癥狀伴咯血、發(fā)熱等。

1.2.2 MTB培養(yǎng)及菌種鑒定：將患者痰液或肺泡灌洗液標本加1～2倍體積4%NaOH處理，消化后的標本均勻接種于羅氏固體培養(yǎng)基斜面上，每周觀察1次，發(fā)現(xiàn)有菌落生長則報告陽性，若8周末結束仍無細菌生長則報告陰性。分離的菌株接種于對硝基苯甲酸（PNB）/噻吩-2羥酸肼（TCH）培養(yǎng)基上，非MTB生長迅速，1周左右可見生長，生長緩慢的分枝桿菌4周報告結果。若PNB培養(yǎng)基上無菌落生長，TCH培養(yǎng)基上有菌落生長，則為人型MTB；PNB和TCH培養(yǎng)基上均有菌落生長，則為非MTB。實驗操作嚴格按照《結核病實驗檢驗規(guī)程》［6］執(zhí)行。

1.2.3 傳統(tǒng)表型藥物敏感試驗：采用微孔板法進行藥物敏感試驗，主要由藥敏培養(yǎng)基和藥敏測試板組成，藥敏測試板提供不同種類及濃度的藥物，將一定量的菌接種到培養(yǎng)液混勻后分裝至藥敏測試板培養(yǎng)，藥物敏感性結果根據(jù)各含藥孔、對照孔的生長判斷。本研究收集了4種一線和9種二線結核藥物藥敏結果，藥物濃度分別為：異煙肼0.2 μg/mL、利福平0.25 μg/mL、乙胺丁醇2.5 μg/mL、鏈霉素1.0 μg/mL、左氧氟沙星1.0 μg/mL、莫西沙星0.25 μg/mL、阿米卡星1.0 μg/mL、卷曲霉素2.5 μg/mL、卡那霉素2.5 μg/mL、克拉霉素4.0 μg/mL、丙硫異煙肼10.0 μg/mL、對氨基水楊酸2.0 μg/mL、氯法齊明2.0 μg/mL。藥物敏感試驗檢測步驟根據(jù)分枝桿菌藥敏檢測試劑盒（培養(yǎng)法）說明書進行。每批次的培養(yǎng)、菌種鑒定和藥物敏感試驗均以MTB標準菌株 H37Rv（ATCC25277）作為對照。

1.3 耐藥結核病相關定義

利福平耐藥結核?。≧R-TB）：結核病患者感染的MTB對利福平耐藥（包含對其他藥耐藥）；耐多藥結核?。∕DR-TB）：結核病患者感染的MTB至少對異煙肼和利福平同時耐藥；pre-XDR-TB：在MDR基礎上同時對任意一種FQs耐藥；廣泛耐藥結核病（XDR-TB）：在MDR基礎上同時對任意一種FQs以及至少一種A組藥物（貝達喹啉、利奈唑胺）耐藥。

1.4 分組

根據(jù)患者治療史將583例肺結核患者分為初治組（296例）和復治組（287例）。

根據(jù)患者FQs耐藥（對左氧氟沙星和莫西沙星任意一種耐藥）情況將583例肺結核患者分為FQs耐藥組（63例）和FQs敏感組（520例）。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0和R 4.3.0進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以［例（%）］表示，比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以7∶3比例隨機為訓練組408例和驗證組175例，采用R 4.3.0 “glmnet”包進行LASSO回歸篩選變量，基于此構建肺結核患者FQs耐藥影響因素的多因素Logistic回歸模型，并利用GraphPad Prism 8繪制森林圖，采用R 4.3.0“rms”包構建FQs耐藥風險Nomogram預測模型；采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評估模型預測價值，Bootstrap法進行驗證，采用Hosmer-Lemeshow檢驗模型的擬合度。以雙側檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 耐藥分布情況

583例肺結核患者中，初治患者296例（50.77%），復治患者287例（49.23%）；13種藥物全部敏感為297例，傳統(tǒng)藥物敏感試驗結果顯示，在初復治肺結核患者中抗結核藥物總耐藥率順位：異煙肼（36.36%）>利福平（32.76%）>鏈霉素（21.61%）>乙胺丁醇（12.86%）>莫西沙星（10.46%）>左氧氟沙星（10.12%）>克拉霉素（5.49%）>卷曲霉素（3.40%）=卡那霉素（3.40%）>對氨基水楊酸（2.92%）>氯法齊明（2.74%）>阿米卡星（2.57%）>丙硫異煙肼（0.34%）。FQs耐藥率為10.81%，在復治患者FQs耐藥率16.03%（46/287）顯著高于初治患者5.74%（17/296）。RR耐藥率為4.50%，MDR耐藥率為21.27%，pre-XDR耐藥率為5.83%，XDR耐藥率為1.20%。

復治組肺結核患者利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、RR、MDR、pre-XDR耐藥率高于初治組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組肺結核患者阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、克拉霉素、丙硫異煙肼、對氨基水楊酸、氯法齊明、XDR耐藥率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 FQs耐藥組與FQs敏感組基線特征比較

583例肺結核患者中男394例（67.58%）、女189例（32.42%），平均年齡為（48.5±17.8）歲；FQs敏感患者520例（89.19%）、耐藥患者63例（10.81%）。兩組肺結核患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、結核接觸史、粉塵接觸史、糖尿病、高血壓、合并肺外結核比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；FQs耐藥組肺結核患者其他民族、復治、艾滋病、吸毒史、空洞、咯血、不規(guī)則抗結核、MDR占比高于FQs敏感組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 LASSO回歸模型進行FQs耐藥影響因素篩選

基于文獻支持、研究目標、數(shù)據(jù)可獲得性選擇了20個變量（年齡、性別、民族、吸煙史、飲酒史、結核接觸史、粉塵接觸史、治療史、糖尿病、高血壓、艾滋病、吸毒史、抗結核情況、合并肺外結核、MDR、咳嗽咳痰、盜汗、發(fā)熱、咯血、胸部CT伴空洞）納入LASSO回歸模型對特征變量進行篩選，通過10次折疊交叉驗證來選擇最佳λ值，當λ為0.017時，共篩選出最佳變量6個（民族、治療史、艾滋病、吸毒史、咯血、MDR），見圖1A、1B。

2.4 肺結核患者FQs耐藥影響因素的多因素Logistic回歸分析

將上述LASSO回歸模型篩選出的6個因素民族（賦值：漢族=0，其他民族=1）、治療史（賦值：初治=0，復治=1）、艾滋病（賦值：否=0，是=1）、吸毒史（賦值：否=0，是=1）、咯血（賦值：否=0，是=1）、MDR（賦值：否=0，是=1）作為自變量，以肺結核患者FQs耐藥情況為因變量（賦值：敏感=0，耐藥=1）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，其他民族、復治、咯血、MDR是肺結核患者FQs耐藥的獨立危險因素（P<0.05），見表3。

2.5 Nomogram預測模型的構建

根據(jù)多因素Logistic回歸模型分析結果構建回歸方程Logit（P）=-3.571+0.838×民族+0.638×治療史+0.663×咯血+1.468×MDR，基于此，建立FQs耐藥影響因素的Nomogram預測模型；該模型每個變量的端點向上作一條垂直線，對應上方分值，將每個變量的分數(shù)相加得出總分，總分向下作一垂線對應最底部預測概率即可得到FQs耐藥發(fā)生的風險，見圖2。

2.6 Nomogram預測模型的評價與驗證

采用ROC曲線評估Nomogram預測模型效能，AUC為0.796（95%CI=0.717～0.876），該模型有較好的預測效果（圖3A）。采用Bootstrap法內部重復抽樣1 000次進行驗證，平均絕對誤差為0.015；采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗對預測模型的校準能力進行評估，結果表明，χ2=3.426，P=0.489>0.05，模型的預測值與實際觀測值之間差異無統(tǒng)計學意義，預測模型具有較好的校準能力，說明有較好的擬合度（圖4A）。再以驗證組的數(shù)據(jù)進行外部驗證，Nomogram預測模型的AUC為0.719（95%CI=0.591～0.846），外部驗證結果有良好的區(qū)分度，見圖3B、4B。

3 討論

中國是RR/MDR-TB高負擔國家之一，其傳染性強，治療難度大。WHO將FQs推薦作為治療RR/MDR-TB首選核心藥物，近年來，隨著FQs在臨床上廣泛使用，尤其是我國呼吸和結核領域的濫用，耐藥率呈逐年上升趨勢。若在RR/MDR-TB基礎上發(fā)生FQs耐藥，則發(fā)展成pre-XDR-TB，甚至XDR-TB，診療周期變長，治愈率降低，對耐藥結核病的防控構成嚴重威脅［1，4］。由此，除對FQs進行快速檢測外，分析其耐藥情況及耐藥影響因素至關重要。過去有研究表明FQs耐藥受多種因素影響，但預測耐藥發(fā)生的臨床預測模型等方面研究仍相對匱乏，本研究通過LASSO回歸模型篩選變量，從而構建Nomogram預測模型并驗證，可為臨床的診療提供重要參考價值。

本研究583例肺結核患者，RR、MDR、pre-XDR、XDR耐藥率分別為4.50%、21.27%、5.83%、1.20%，與珠海市一項研究結果相近［7］，RR耐藥率低于天津［8］、云南［9］，但MDR、XDR耐藥率均高于天津［8］、云南［9］、河南［10］等地區(qū)的研究；由于醫(yī)療條件、經濟水平不同，耐藥結核病也存在一定地域差異性，貴州省是全國結核病高發(fā)省份，耐藥結核病的問題也相對嚴峻。本研究FQs耐藥率為10.81%，僅低于一線抗結核藥異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇耐藥率（36.36%、32.76%、21.61%、12.86%），與既往研究者結果相似［8，11］；SONG等［12］的中國MDR MTB耐藥特性的一項研究提示FQs耐藥率在MDR-TB中較高，莫西沙星和左氧氟沙星耐藥率高達40%。FQs耐藥的嚴峻性給RR/MDR-TB的治療帶來了困難與挑戰(zhàn)［13］。

LASSO回歸是一種基于懲罰函數(shù)的模型，可有效壓縮回歸系數(shù)，使用LASSO回歸能夠篩選出最具有代表性的預測因子，可處理具有復共線性數(shù)據(jù)有偏估計的問題。本研究LASSO-Logistic回歸分析結果顯示，其他民族、復治、咯血、MDR是肺結核患者FQs耐藥的獨立危險因素。貴州省是少數(shù)民族分布比較集中的省份之一，可能由于經濟、文化水平的落后、語言交流的障礙，住院患者在出院后誤認為是痊愈出院，而對結核病規(guī)范化全程治療知曉匱乏；在甘肅一項MDR影響因素分析中顯示，少數(shù)民族是MDR的危險因素（OR=2.56，95%CI=1.24～5.28），但未明確表明是FQs耐藥的危險因素［14］，該觀點還需增加樣本量后待研究證實。本研究復治患者FQs耐藥率（16.03%）顯著高于初治患者（5.74%），復治患者是FQs耐藥的危險因素，與既往研究結果一致［15-17］。這可能與抗結核藥常引起各種不良反應使患者難以耐受，未滿療程自行停藥有關；或是復治患者在反復治療過程中，發(fā)生交叉感染，與耐藥結核病人的接觸發(fā)生耐藥［18］。肺結核患者常合并肺部空洞，空洞波及肺部血管，致患者咯血。有研究表明，肺部空洞越多，越容易發(fā)生耐藥可能，考慮此類患者含大量MTB，耐藥菌株發(fā)展成優(yōu)勢菌，增加相互傳播的機會［11，19-20］。本研究結果顯示，MDR-TB患者更易發(fā)生FQs耐藥，F(xiàn)Qs作為廣譜抗菌藥，對常見病原體有較好的抗菌活性，被廣泛應用于抗感染治療中；MDR-TB患者在治療前可能暴露過FQs治療，或是本身治療困難，致依從性差，導致耐藥［18，21］。呼吁臨床醫(yī)生治療肺結核患者時，參照FQs藥敏檢測和耐藥特征制訂規(guī)范化治療，警惕pre-XDR-TB與XDR-TB的發(fā)生。

本研究在LASSO回歸模型的基礎上篩選變量，行多因素Logistic回歸分析，通過構建Nomogram預測模型，可將復雜的多因素Logistic回歸分析結果可視化，從而通過簡單圖形展示，來計算FQs耐藥發(fā)生的預測概率。采用ROC曲線評估模型的效能，AUC為0.796（95%CI=0.717～0.876），這與張奇等［22］研究中構建的粉塵工人肺功能異常的風險預測模型結果接近，說明Nomogram模型具有較好的預測價值。本文通過繪制校準曲線，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗來評價預測模型的校準能力，P>0.05，預測模型有較好的校準能力，本研究外部驗證也表現(xiàn)出較好的區(qū)分度，Nomogram模型可為FQs耐藥的發(fā)生提供參考價值，臨床工作者可根據(jù)模型進行個性化的預測，對預測結果給予高風險人群健康宣教與干預，提示患者在治療過程中要早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程用藥，進而降低FQs耐藥率。若不能明確FQs是否耐藥時，該模型對臨床診斷性耐藥有一定參考價值。

本研究也存在一定局限性，患者均來自同一醫(yī)院的住院患者，對于FQs耐藥影響因素的分析代表性有限，可在今后研究中增加多家醫(yī)院及樣本量的研究。由于患者信息通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)獲得，未記錄研究對象在入院前是否使用過FQs藥物，這對于預測FQs耐藥具有重要參考意義。

綜上所述，其他民族、復治、咯血、MDR是肺結核患者FQs耐藥的獨立危險因素，基于LASSO-Logistic構建Nomogram模型預測FQs耐藥具有較好的預測價值。應加強FQs耐藥危險因素的研究，對于只能檢測利福平和異煙肼耐藥的地區(qū)，以及FQs耐藥檢測不能明確診斷時，該模型能夠為臨床診斷耐藥結核及RR/MDR-TB制訂合理治療方案提供新思路，提高RR/MDR-TB的治愈率，并針對危險因素采取有效的干預措施，從而控制pre-XDR-TB和XDR-TB的發(fā)生。

作者貢獻：秦婭莉負責數(shù)據(jù)收集、整理、分析，撰寫論文；陳靜負責設計方案，研究指導，論文修訂；李軍負責研究指導，審閱文章；王明棟、歐維正負責獲取數(shù)據(jù)及核對數(shù)據(jù)；邱繼瑤、彭燕清負責臨床資料解釋，文章指導。

本文無利益沖突。

秦婭莉：https：//orcid.org/0009-0004-8565-3234

陳靜：https：//orcid.org/0009-0002-8644-9425

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（收稿日期：2024-02-28；修回日期：2024-04-13）

（本文編輯：康艷輝）