圈養(yǎng)與野外近人環(huán)境獼猴腸道菌群的比較分析

摘 要 通過對(duì)來(lái)自北京動(dòng)物園10只圈養(yǎng)獼猴（Macaca mulatta）和來(lái)自河南濟(jì)源五龍口風(fēng)景區(qū)10只處于野外近人環(huán)境中的獼猴的糞便微生物進(jìn)行鳥槍法測(cè)序，分析兩種不同環(huán)境下獼猴的腸道菌群組成和差異。結(jié)果表明：20份樣品共檢測(cè)出9個(gè)門、18個(gè)綱、22個(gè)目、31個(gè)科、46個(gè)屬和226個(gè)種。通過分析發(fā)現(xiàn)，圈養(yǎng)和野外近人環(huán)境群體共享了絕大部分細(xì)菌（200種），但是近人環(huán)境群體相比于圈養(yǎng)群體，獨(dú)有更多種類的微生物。圈養(yǎng)獼猴腸道微生物主要由厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）和綠彎菌門（Chloroflexi）組成。處于野外近人環(huán)境中的獼猴腸道微生物主要由厚壁菌門、變形菌門（Proteobacteria）和擬桿菌門組成。圈養(yǎng)獼猴和近人獼猴屬水平上的腸道微生物結(jié)構(gòu)存在顯著差異（p=0. 001）。圈養(yǎng)獼猴和野外近人環(huán)境獼猴腸道菌群組成的多樣性與差異，可為獼猴的圈養(yǎng)以及景區(qū)野生動(dòng)物管理提供指導(dǎo)和理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：獼猴；腸道菌群；鳥槍法測(cè)序；宏基因組分析

中圖分類號(hào)：Q93 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2310 - 1490（2024）- 02 - 0269 - 07

DOI：10.12375/ysdwxb.20240205

腸道菌群作為機(jī)體的“第二套基因組”，不僅僅是一組隨機(jī)的微生物，而是一個(gè)在宿主生理和行為中扮演關(guān)鍵角色的復(fù)雜群落［1］。腸道菌群可以通過影響宿主代謝［2］、營(yíng)養(yǎng)［3］、免疫［4］、行為［5］和發(fā)育［6］等，幫助宿主適應(yīng)各種飲食變化、環(huán)境氣候變化以及病原體等［7］。因腸道菌群具有高度的可塑性，飲食結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系和周圍環(huán)境都會(huì)影響其結(jié)構(gòu)和功能［8］，從而幫助宿主對(duì)環(huán)境的變化做出快速反應(yīng)［7］。圈養(yǎng)環(huán)境或人類干擾會(huì)導(dǎo)致非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物失去原有的腸道菌群結(jié)構(gòu)［9］，并且向現(xiàn)代人類的腸道菌群結(jié)構(gòu)靠攏［10］。

獼猴（Macaca mulatta）屬靈長(zhǎng)目（Primates）猴科（Cercopithecidae）獼猴屬（Macaca），是國(guó)家二級(jí)重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)物，具有重要的科研價(jià)值［11］。同時(shí)獼猴是諸多旅游區(qū)、動(dòng)物園的重要觀賞動(dòng)物［12］，能夠帶動(dòng)旅游經(jīng)濟(jì)。出于科研目的以及保護(hù)性目的所圈養(yǎng)的獼猴數(shù)量較多，對(duì)于其腸道菌群變化的探究有利于指導(dǎo)圈養(yǎng)種群的健康管理和科學(xué)喂養(yǎng)，但關(guān)于獼猴腸道健康的探究還較為缺乏，無(wú)論是在分類水平上還是在功能水平上，圈養(yǎng)和野外近人環(huán)境（野生無(wú)固定投食，但是和人類接觸密切）獼猴腸道菌群的差異都知之甚少。因此本研究擬開展對(duì)圈養(yǎng)和野外近人環(huán)境獼猴腸道菌群差異的探究，通過宏基因組測(cè)序，對(duì)比分析來(lái)自北京動(dòng)物園的圈養(yǎng)獼猴與來(lái)自河南濟(jì)源五龍口風(fēng)景區(qū)的野外近人環(huán)境獼猴腸道菌群的差異與結(jié)構(gòu)，旨在為獼猴的圈養(yǎng)以及景區(qū)野生動(dòng)物管理提供理論指導(dǎo)。

1 材料與方法

1. 1 樣品采集

圈養(yǎng)獼猴糞便樣品來(lái)源于北京動(dòng)物園（10份），野外近人環(huán)境獼猴的糞便樣品來(lái)源于河南濟(jì)源五龍口風(fēng)景區(qū)（10份）。采集的糞便樣本由RNALater液體于干冰中保存，并在一周內(nèi)送至實(shí)驗(yàn)室，-20 ℃保存?zhèn)溆?。為了減少對(duì)動(dòng)物棲息地的影響，在采集樣品過程中未攜帶對(duì)生物群系有不良影響的有毒物質(zhì)。本研究嚴(yán)格遵守中國(guó)野生動(dòng)物保護(hù)學(xué)會(huì)制定的議定書、美國(guó)靈長(zhǎng)類動(dòng)物學(xué)會(huì)（ASP）關(guān)于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物倫理待遇的原則和中國(guó)的法律要求進(jìn)行。

1. 2 DNA 采集和鳥槍法測(cè)序

采用QIAamp DNA stool mini kit（Qiagen，Valen?cia，CA，USA）進(jìn)行基因組DNA提取。按照試劑盒說(shuō)明（每個(gè)糞便樣本0. 25 g）完成基因組DNA提取后，使用NanoDrop（ND-1000） spectrophotometer（Nano?Drop Technologies，Wilmington，DE，USA）測(cè)定DNA濃度，并通過1%的瓊脂糖凝膠電泳評(píng)估DNA降解程度。DNA 樣本于-20 ℃保存?zhèn)溆?。通過IlluminaNovaSeq 6000進(jìn)行每樣本10 Gb的鳥槍法測(cè)序。

1. 3 質(zhì)量控制

使用Trimmomatic v0. 36剪切低質(zhì)量測(cè)序片段：棄置小于70 bp的測(cè)序片段，并且當(dāng)4 bp滑動(dòng)窗口的平均質(zhì)量小于20時(shí)，則從3'端刪除片段。使用bow?tie2 v2. 3. 5軟件，選擇“-very-sensitive”參數(shù)，比對(duì)參考NCBI 上的基因組過濾宿主或人類污染物（Ma?caca mulatta：assembly Mmul_10；Homo sapiens：as?sembly GRCh38. p13）。

1. 4 Alpha 多樣性與Beta 多樣性分析

使用R“ vegan”包計(jì)算Chao1指數(shù)和ACE指數(shù)，得出圈養(yǎng)以及野外近人環(huán)境獼猴間的Alpha 多樣性?；赗“ vegan” 包的Bray-Curtis dissimilarity在屬水平上進(jìn)行主坐標(biāo)分析（PCoA），并通過“stats”包進(jìn)行非度量多維尺度分析（NMDS），得出兩個(gè)群體的Beta多樣性。

1. 5 宏基因組分類學(xué)分析

使用mOTUs v. 2. 0. 0生成分類學(xué)物種相對(duì)豐度表，并對(duì)物種豐度表進(jìn)行過濾，舍棄最大相對(duì)豐度未超過1×10-3的微生物物種以及未映射的宏基因組測(cè)序片段。

1. 6 宏基因組功能分析

為了重建微生物基因組，了解每組的基因水平和功能水平特征，使用單樣本宏基因組組裝和功能注釋。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，使用MEGAHIT（v1. 2. 6）組裝，使用MetaGeneMark對(duì)長(zhǎng)度超過300 bp的DNA長(zhǎng)片段進(jìn)行基因預(yù)測(cè)。將長(zhǎng)度大于100 bp的氨基酸序列，使用Diamond v0. 9. 24 參考KEGG（v50）和CARD 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行功能注釋，參數(shù)為-d-q-e1e-5-k1，計(jì)算KEGG功能通路相對(duì)豐度和抗性基因相對(duì)豐度。

1. 7 差異分析

為了比較圈養(yǎng)和野外近人環(huán)境群體微生物和功能的差異，分別繪制物種水平和抗性基因的韋恩圖。此外，利用LEfSe軟件對(duì)物種、KEGG通路相對(duì)豐度進(jìn)行差異分析，得到野外近人環(huán)境與圈養(yǎng)群體之間有差異的細(xì)菌和功能。

2 結(jié)果

2. 1 物種豐度

共計(jì)對(duì)20只獼猴樣本進(jìn)行宏基因組測(cè)序和分析，發(fā)現(xiàn)9個(gè)門、18個(gè)綱、22個(gè)目、31個(gè)科、46個(gè)屬和226個(gè)種。根據(jù)物種注釋結(jié)果，選取各個(gè)樣本門水平上豐度排名前10的物種，繪制門水平物種相對(duì)豐度柱形圖（圖1）。在門水平上，圈養(yǎng)獼猴腸道微生物主要由厚壁菌門（Firmicutes，15. 18%～62. 15%）、擬桿菌門（Bacteroidetes，13. 48%～43. 47%）和綠彎菌門（Chloroflexi，0. 12%～30. 51%）組成，野外近人獼猴腸道微生物主要由厚壁菌門（23. 57%～66. 16%）、變形菌門（Proteobacteria，0. 07%～27. 42%）和擬桿菌門（6. 89%～25. 03%）組成。

2. 2 多樣性

使用非度量多維尺度分析以及主坐標(biāo)分析法分析屬水平上獼猴腸道微生物的Beta多樣性（圖2）。圈養(yǎng)獼猴和近人獼猴的屬水平上腸道微生物結(jié)構(gòu)存在顯著差異（p=0. 001）。通過物種水平上的韋恩圖，比較圈養(yǎng)和近人獼猴群體腸道菌群的組成差異（圖3）。經(jīng)過分析，發(fā)現(xiàn)圈養(yǎng)和近人群體共享了絕大部分細(xì)菌（200種），但是近人群體相比圈養(yǎng)群體，獨(dú)有更多種類的微生物。由圖3可知，近人群體特有20種細(xì)菌，而圈養(yǎng)群體特有6種細(xì)菌。

2. 3 基于屬水平上的物種差異

通過線性判別分析，在屬水平上判定野外近人組和圈養(yǎng)組間具有顯著差異的菌屬（圖4），結(jié)果表明，在野外近人組中具有顯著豐度差異的屬是不動(dòng)桿菌屬（Acinetobacter）、霍爾德曼氏菌屬（Hold?emanella）、考拉桿菌屬（Phascolarctobacterium）、變形桿菌屬（Proteus）、月單胞菌屬（Selenomonas）、柯林斯菌屬（Collinsella）、庫(kù)特氏菌屬（Kurthia）、土壤芽孢桿菌屬（Solibacillus）、丁酸球菌屬（Butyricicoccus）、糞球菌屬（Coprococcus）和腸球菌屬（Enterococcus）。此外，在野外近人群體中存在更多的未知細(xì)菌。

在圈養(yǎng)組中具有顯著豐度差異的菌屬有普雷沃氏菌屬（Prevotella）、毛螺菌屬（Lachnospira）、螺桿菌屬（He?licobacter）、真細(xì)菌屬（Eubacterium）、雙歧桿菌屬（Bifido?bacterium）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、琥珀酸弧菌屬（Succinivibrio）及Succinivibrionaceae unclassified。

2. 4 腸道菌群功能差異

通過抗性基因韋恩圖（圖5）可知，野外近人獼猴所獨(dú)有的抗性基因要遠(yuǎn)多于圈養(yǎng)獼猴所獨(dú)有的抗性基因。在進(jìn)一步分析兩組間抗性基因的Alpha多樣性后，發(fā)現(xiàn)野外近人群體的抗性基因多樣性要高于圈養(yǎng)群體。這一發(fā)現(xiàn)與之前的部分野生圈養(yǎng)研究存在差異，如在Brisson等［13］對(duì)非洲圈養(yǎng)與自由放養(yǎng)的野生食草動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，相比于自由放養(yǎng)的野生食草動(dòng)物，圈養(yǎng)動(dòng)物糞便中的大腸埃希氏菌（Escherichia coli）更有可能攜帶抗性基因；Guo等［14］研究發(fā)現(xiàn)圈養(yǎng)大熊貓（Ailuropoda melanoleuca）的腸道微生物相比于野生大熊貓擁有更多的抗性基因。

3 討論

本研究對(duì)獼猴糞便進(jìn)行了宏基因組測(cè)序，結(jié)果表明，圈養(yǎng)獼猴腸道微生物主要由厚壁菌門、擬桿菌門和綠彎菌門組成，野外近人獼猴腸道微生物主要由厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌門組成。不論是圈養(yǎng)獼猴還是野外近人獼猴，其腸道微生物中的優(yōu)勢(shì)菌群都包含厚壁菌門與擬桿菌門，這與人類健康腸道微生物群的主要結(jié)構(gòu)相似，即主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成［15］。

3. 1 圈養(yǎng)與野外近人環(huán)境獼猴腸道菌群存在顯著差異

本研究對(duì)獼猴的腸道菌群進(jìn)行了Alpha多樣性和Beta多樣性分析，結(jié)果表明圈養(yǎng)獼猴和野外近人環(huán)境獼猴的腸道微生物在物種組成和功能上存在顯著差異。在其他物種的研究中，也存在這樣的差異，如在對(duì)綠尾虹雉（Lophophorus lhuysii）的研究中發(fā)現(xiàn)野生和家養(yǎng)的綠尾虹雉腸道菌群結(jié)構(gòu)之間存在顯著差異［16］；對(duì)鹿鼠（Peromyscus maniculatus）的研究中發(fā)現(xiàn)野生鹿鼠腸道菌群的Alpha 多樣性高于圈養(yǎng)鹿鼠［17］。這樣的差異可能是由食物種類不同導(dǎo)致。

3. 2 圈養(yǎng)與野外近人環(huán)境獼猴腸道菌群存在結(jié)構(gòu)和功能差異

本研究進(jìn)行了屬水平上的物種差異分析，發(fā)現(xiàn)野外近人組具有顯著豐度差異的屬一共有11個(gè)，其中變形桿菌代表著代謝紊亂和炎癥性腸病等疾?。?8］；霍爾德曼氏菌能夠改善葡萄糖耐量并調(diào)節(jié)GLP-1信號(hào)通路［19］；不動(dòng)桿菌能夠利用廣泛的有機(jī)化合物作為碳和能量的來(lái)源，降解多種有機(jī)污染物［20］；考拉桿菌則可以利用擬桿菌屬（Bacteroides）和副擬桿菌屬（Parabacteroides）產(chǎn)生的琥珀酸鹽（succinate）生成短鏈脂肪酸，而高脂肪的飲食會(huì)使Bacteroides 和Para?bacteroides 的豐度增加［21］。因此，考拉桿菌的豐度會(huì)因?yàn)楦咧镜娘嬍扯黾?，意味著野外近人環(huán)境獼猴可能接觸到更多的有機(jī)污染物和高脂肪飲食。這可能是游客在風(fēng)景區(qū)中旅游時(shí)，經(jīng)常會(huì)向野生動(dòng)物投喂自行攜帶的高熱量高脂肪食品。在圈養(yǎng)組中具有顯著豐度差異的屬一共有8個(gè)。其中毛螺菌是腸道菌群中重要的丁酸鹽生產(chǎn)者［22］；螺桿菌引起腸炎和胃炎［23］；真細(xì)菌產(chǎn)生丁酸鹽，在能量穩(wěn)態(tài)、結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、免疫調(diào)節(jié)和抑制腸道炎癥中起關(guān)鍵作用［24］；雙歧桿菌能將芳香族氨基酸轉(zhuǎn)化為乳酸衍生物［25］；普雷沃氏菌與高水平的碳水化合物以及水果和蔬菜的攝入呈正相關(guān)［26］，代表圈養(yǎng)獼猴的飲食中所含碳水化合物的成分更多。在對(duì)黔金絲猴（Rhinopithecusbrelichi）的研究中也發(fā)現(xiàn)，相比于野生群體，圈養(yǎng)黔金絲猴具有更高相對(duì)豐度的普雷沃氏菌，并推測(cè)其原因是圈養(yǎng)群體主要飲食為水果及玉米粉［27］。

3. 3 野外近人環(huán)境獼猴具有更多特有的抗藥性腸道微生物

通過對(duì)獼猴腸道菌群的基因進(jìn)行抗性基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)相比于圈養(yǎng)獼猴，野外近人環(huán)境獼猴的腸道微生物中擁有更多的特有抗藥性基因。在對(duì)圈養(yǎng)、半圈養(yǎng)以及野生獼猴的研究［28］中，同樣發(fā)現(xiàn)半圈養(yǎng)（因?yàn)橐巴饨谁h(huán)境的獼猴糞便取樣地點(diǎn)位于風(fēng)景區(qū)，獼猴雖身處野外，卻能夠經(jīng)常與人類接觸，所以認(rèn)為其與“半圈養(yǎng)”狀態(tài)類似）狀態(tài)下的獼猴擁有更高的抗性基因多樣性，推測(cè)是野外近人環(huán)境獼猴的糞便樣本來(lái)源于河南濟(jì)源五龍口風(fēng)景區(qū)中的非圈養(yǎng)獼猴，在風(fēng)景區(qū)中并未禁止游客同獼猴產(chǎn)生肢體接觸。因此野外近人環(huán)境獼猴擁有與更多、更復(fù)雜的人群接觸的機(jī)會(huì)，可能導(dǎo)致它們接觸到更多抗生素；而圈養(yǎng)獼猴生活在北京動(dòng)物園，除了飼養(yǎng)員外極少與人類擁有親密接觸的機(jī)會(huì)，因此其腸道菌群擁有相對(duì)較少的抗性基因。

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