鹿角生長(zhǎng)發(fā)育與再生機(jī)制研究進(jìn)展

摘 要 鹿科（Cervidae）動(dòng)物是反芻動(dòng)物的一大類群，中國(guó)擁有世界上最豐富的鹿科動(dòng)物種質(zhì)資源。與其他反芻動(dòng)物相比，鹿科動(dòng)物最獨(dú)特的特點(diǎn)是擁有能夠定期再生的器官性骨質(zhì)角。不同品種的鹿角形態(tài)具有較大差異，大部分復(fù)雜的大型鹿角主要用于求偶期的爭(zhēng)斗，開展鹿角功能與演化的研究對(duì)動(dòng)物遺傳學(xué)、行為學(xué)和生態(tài)學(xué)有極高價(jià)值。鹿角生長(zhǎng)發(fā)育受多種因素調(diào)控，因每年定期再生與快速生長(zhǎng)機(jī)制，使鹿角成為研究哺乳動(dòng)物器官再生的理想模型，同時(shí)鹿角快速增殖卻極少產(chǎn)生癌變的特性也為癌癥治療研究提供了新的視野。有關(guān)鹿角生長(zhǎng)發(fā)育和再生機(jī)制的研究近年來取得諸多重要成果，本文對(duì)鹿角的生物學(xué)特征和初生發(fā)育、成熟脫落與再生過程的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為鹿科動(dòng)物種質(zhì)資源保護(hù)利用和深入解析鹿角獨(dú)特性質(zhì)遺傳機(jī)制提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：鹿角發(fā)育；鹿角再生；骨骼再生機(jī)制；鹿科動(dòng)物

中圖分類號(hào)：Q958 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2310 - 1490（2024）- 02 - 0421 - 09

DOI：10.12375/ysdwxb.20240223

鹿科（Cervidae）動(dòng)物歸屬于鯨偶蹄目（Cetartio?dactyla），共有3個(gè)亞科，19個(gè)屬，51種［1］，分布于除南極洲、澳大利亞、非洲中部和南部、馬達(dá)加斯加以及新西蘭外的所有地區(qū)［2］。中國(guó)是鹿類資源最豐富的國(guó)家之一，鹿種占全球的41. 7%［3］。具有再生能力、能夠穩(wěn)定更換的鹿角是鹿科動(dòng)物特有的標(biāo)志［4］。大多數(shù)哺乳動(dòng)物的器官或器官附屬不具備完整的再生能力，而多數(shù)雄性鹿科動(dòng)物的角作為一個(gè)能夠穩(wěn)定再生的骨骼結(jié)構(gòu)器官［5］，是研究哺乳動(dòng)物長(zhǎng)骨發(fā)育及器官修復(fù)、再生的理想模型。鹿角每年會(huì)經(jīng)歷一次生長(zhǎng)與脫落的完整過程，在鹿角周期性更替的過程中有兩個(gè)明顯階段，一個(gè)是有茸皮覆蓋的鹿角生長(zhǎng)階段（醫(yī)藥學(xué)和養(yǎng)鹿業(yè)將此階段的鹿角稱為“鹿茸”），另一個(gè)是在茸皮脫落后鹿角成為完全的骨角，標(biāo)志著鹿角成熟的階段。有茸皮覆蓋的鹿角作為傳統(tǒng)中藥材具有較高的藥用價(jià)值，其代謝產(chǎn)物中的多種物質(zhì)被認(rèn)為與抗衰老和再生機(jī)制相關(guān)［6?7］。成為完全骨角的成熟鹿角在交配季節(jié)中對(duì)雄鹿?fàn)帄Z交配權(quán)具有決定性作用。但鹿角的發(fā)育再生這一動(dòng)態(tài)過程機(jī)制尚不明確，本文通過對(duì)鹿角生長(zhǎng)發(fā)育及再生過程研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在討論鹿角這一獨(dú)特器官的再生機(jī)制。

1 鹿角的特點(diǎn)

鹿是唯一能夠長(zhǎng)有再生骨質(zhì)角的動(dòng)物，除馴鹿（Rangifer tarandus）外，通常僅有雄鹿擁有鹿角。鹿角由角柄處長(zhǎng)出，每年脫落與再生，這也是區(qū)別于鯨偶蹄目其他動(dòng)物角最顯著的特點(diǎn)［8］。牛角是由永久性的骨質(zhì)角芯和角質(zhì)鞘組成，不會(huì)發(fā)生周期性更換［9］；羚羊（Taurotragus oryx）角骨質(zhì)部分是被皮膚所覆蓋的額骨突起，表皮產(chǎn)生的角質(zhì)能夠每年更換［10］；長(zhǎng)頸鹿（Giraffa camelopardalis）角則不包括角質(zhì)部分，僅包括表皮所覆蓋的額骨突起骨質(zhì)［11］。鹿角只有在生長(zhǎng)過程中被皮膚覆蓋，鹿角上生長(zhǎng)的皮膚才被稱為茸皮。茸皮與頭部其他區(qū)域的皮膚有所不同，茸皮較體表皮膚更厚，且毛囊缺乏立毛肌并擁有豐富的皮脂腺［12?13］。茸皮生長(zhǎng)速度與皮下的鹿骨角生長(zhǎng)速度保存一致［14］。Wang等［8］對(duì)反芻動(dòng)物頭帶的比較基因組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，鹿角與牛角的基因表達(dá)譜相似，角的發(fā)育源于相同的神經(jīng)嵴。此外，有研究發(fā)現(xiàn)RXFP2 基因在反芻動(dòng)物角的發(fā)育中有重要作用［15?16］，在不同的反芻動(dòng)物類群中產(chǎn)生了趨同進(jìn)化。鹿角是完整的動(dòng)物器官，在完全骨化前含有皮膚、神經(jīng)、血管、軟骨和骨組織，是“活”的角，區(qū)別于由間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stemcell，MSC）分泌的角質(zhì)所組成“死”的角質(zhì)角。

鹿角的形狀和大小在種間存在巨大差異。鹿角按照形狀可分為：無分枝角，如赤麂（Muntiacus vagi?nalis）、小麂（M. reevesi）；掌狀角，如馴鹿、駝鹿（Alcesalces）；枝狀角，如梅花鹿（Cervus nippon）、麋鹿（Elaphurus davidianus）。在現(xiàn)存鹿科動(dòng)物中，普渡鹿（Pudu puda）的無分枝角長(zhǎng)度僅為5～9 cm［17］，成年駝鹿的分叉掌狀角則長(zhǎng)達(dá)108 cm［18］。已知最大的鹿角是已滅絕的巨大角鹿（Megaloceros giganteus）的鹿角，雄性鹿角橫寬可達(dá)3. 6 m，總質(zhì)量可達(dá)40～45 kg［19］。鹿角的骨骼形式類似于哺乳動(dòng)物的長(zhǎng)骨，和四肢的發(fā)育一樣，鹿角也有3個(gè)軸：近端-遠(yuǎn)端軸、前后軸和背腹軸［20］。鹿角的力學(xué)性質(zhì)從根部到尖端有所不同，這種變化與骨組織微觀結(jié)構(gòu)和礦化的綜合效應(yīng)相關(guān)。鹿角骨骼的生成在很短的生長(zhǎng)期內(nèi)完成（4～5個(gè)月）［21］，形成的骨骼被茸皮覆蓋。茸皮脫落后，其中的血管和神經(jīng)退化，骨骼形成和礦化停止，鹿角骨骼死亡［22］。

鹿角有分叉，這也是鹿角區(qū)別于其他反芻動(dòng)物角的重要特點(diǎn)。大多數(shù)鹿在夏季完成鹿角的骨化并進(jìn)入求偶期，雄鹿會(huì)產(chǎn)生圈群行為，鹿角具有展示以及武器的作用［23］。帶有分支的鹿角使雄鹿在求偶期爭(zhēng)斗時(shí)能夠互相鎖定和推擠，擁有比其他有角反芻動(dòng)物更復(fù)雜的爭(zhēng)斗方式［24］。求偶季節(jié)雄鹿激烈的爭(zhēng)斗使鹿角容易發(fā)生折損，有學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)缺損的部分進(jìn)行修補(bǔ)可能比重新按照遺傳物質(zhì)生長(zhǎng)成完整的鹿角更加復(fù)雜，定期脫落與再生能夠保證雄鹿每年擁有完整的鹿角參與求偶過程［25?27］。

2 鹿角的生長(zhǎng)發(fā)育

鹿角發(fā)育始于角柄上的芽基，鹿角柄是額骨上的一個(gè)固定突出，成對(duì)存在［27］。角柄發(fā)育源于眼眶上緣向后內(nèi)側(cè)延伸的低骨脊后部區(qū)域的額頂縫。新生鹿在出生后的第1年，其角柄在睪酮水平上升的刺激下［28］，在角柄上長(zhǎng)出芽基，因此，通過對(duì)雄性鹿進(jìn)行早期閹割能夠抑制角的生長(zhǎng)［29］。新生鹿初始鹿角的形成（通常為無分枝的尖角）是角柄生長(zhǎng)的延續(xù)，不是角的再生事件。

2. 1 鹿角的新生

鹿角的最初發(fā)育依賴于鹿角生長(zhǎng)位置上方的額骨附屬骨膜，即生茸骨膜（antlerogenic periosteum，AP），將其切除后會(huì)阻止鹿角的生長(zhǎng)［30］，而將AP自體移植到身體其他部位會(huì)導(dǎo)致異位帶有茸皮的鹿角生長(zhǎng)［31?32］。這些異位鹿角都被特殊的茸皮覆蓋，并經(jīng)歷脫落和再生過程。AP不僅在移植部位誘導(dǎo)了鹿角骨生長(zhǎng)，還形成了特定的茸皮［30］。同時(shí)，試驗(yàn)也表明鹿皮轉(zhuǎn)換為茸皮的能力在鹿的不同部位皮膚中廣泛存在［30］。移植試驗(yàn)結(jié)果表明，AP細(xì)胞在角柄和鹿角形成中起決定性作用［32?33］。哺乳動(dòng)物額骨是由頭部神經(jīng)嵴細(xì)胞分化而來，AP分化過程可能在神經(jīng)嵴細(xì)胞還未遷移或正在遷移時(shí)就已完成，或在顱骨生長(zhǎng)過程中稍后完成［34］。AP與其他顱蓋區(qū)域的骨膜相比要厚得多，AP細(xì)胞中富含的糖原被認(rèn)為是快速增殖的能量來源，研究表明其具有胚胎干細(xì)胞的特點(diǎn)［35］。此外，AP還攜帶了鹿角軸向定向形態(tài)發(fā)生的信息，當(dāng)AP在原位旋轉(zhuǎn)180°時(shí)，隨后形成的鹿角顯示其前后軸的反轉(zhuǎn)，鹿角形態(tài)發(fā)生的決定性調(diào)控主要存在于AP前內(nèi)側(cè)部分［30］。通過對(duì)鹿和多種反芻動(dòng)物頭帶區(qū)域轉(zhuǎn)錄組及基因組的分析發(fā)現(xiàn)，鹿角生長(zhǎng)的骨膜早期發(fā)育自神經(jīng)嵴，篩選到的OTOP3 和OLIG1 基因變化可能在反芻動(dòng)物頭帶的演化和發(fā)育中起關(guān)鍵作用［8］。鑒定到的SNAI2、TWIST1、SOX9 和HOXD 基因，以及其調(diào)控元件可能在重編程神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育成頭飾方面發(fā)揮作用，而RXFP2 基因在無角的鹿科動(dòng)物中發(fā)生了趨同假基因化［16，36］，因此RXFP2 可能是決定鹿角生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因［8］。鹿角在早期發(fā)育過程中依賴神經(jīng)、骨骼和皮膚組織的基因募集，對(duì)AP來源細(xì)胞進(jìn)行基因編輯發(fā)現(xiàn)TGF-β1是鹿角快速生長(zhǎng)的調(diào)控因子，并且BMP信號(hào)通路可能發(fā)揮關(guān)鍵作用［37?38］。另外一項(xiàng)對(duì)比小鼠和鹿軟骨細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，鹿TGF-β1和小鼠TGF-β1蛋白存在結(jié)構(gòu)差異，且鹿TGF-β1可能比小鼠TGF-β1具有更強(qiáng)的功能［39］。

在外觀上，在第1對(duì)鹿角形成過程中，角柄處皮膚變成鹿茸皮是可見的轉(zhuǎn)化過程［22］。鹿角再生的初始時(shí)期，脫落的角柄殘留部分皮膚傷口會(huì)產(chǎn)生無疤痕的再生性愈合［40］，研究認(rèn)為這個(gè)過程中機(jī)械壓力的變化是誘導(dǎo)這一過程產(chǎn)生的原因［14］。在鹿皮變化為茸皮的過程中，毛囊立毛肌和汗腺會(huì)退化，大型雙葉或多葉皮脂腺會(huì)增加，這種變化是皮膚對(duì)周期性激素水平誘導(dǎo)信號(hào)的特定反應(yīng)。茸皮下層的MSC來源于鹿角柄處的骨膜［41］，茸皮進(jìn)入快速生長(zhǎng)階段后面積不斷擴(kuò)大，當(dāng)茸皮與鹿皮的邊界移動(dòng)到角柄基部時(shí)，標(biāo)志著鹿角柄的成熟和角生長(zhǎng)的正式開始，茸皮被激活與鹿茸芽基的再生是一個(gè)同步的過程［42?43］。

2. 2 鹿角的發(fā)育成熟

鹿角生長(zhǎng)速度極快，馬鹿（Cervus elaphus）角平均生長(zhǎng)速度為1. 7 cm/d［28］，加拿大馬鹿（C. canaden?sis）角最快生長(zhǎng)速度可達(dá)2. 75 cm/d，而已滅絕的巨大角鹿可能擁有更快的鹿角生長(zhǎng)速度［44］。每年重新生成鹿角需要補(bǔ)充大量的鈣磷，而在鹿角快速生長(zhǎng)期僅通過食物攝入礦物質(zhì)無法滿足角生長(zhǎng)的鈣磷需求［45］。研究顯示，在鹿角快速生長(zhǎng)時(shí)期會(huì)發(fā)生類似于雌性哺乳期動(dòng)物的骨質(zhì)動(dòng)員現(xiàn)象，會(huì)在肋骨等部位發(fā)生骨吸收，使鹿產(chǎn)生周期性的骨質(zhì)疏松。這種全身鈣磷的動(dòng)員可能是影響鹿角大小的主要因素［26］。

鹿角成熟是軟骨內(nèi)骨化的結(jié)果［46］。對(duì)不同鹿科物種未成熟初生鹿角和再生鹿角的組織學(xué)結(jié)構(gòu)以及正在發(fā)育的鹿角骨化過程進(jìn)行研究，結(jié)果表明鹿角生長(zhǎng)是持續(xù)性的［47?48］，而哺乳動(dòng)物長(zhǎng)骨生長(zhǎng)的特征，如生長(zhǎng)板和次生骨化中心在生長(zhǎng)的鹿角中并不存在［49］。鹿角屬于頂端生長(zhǎng)，在不同區(qū)段之間有逐漸過渡的不明確邊界［40］。遠(yuǎn)心端的鹿角部分比近心端的年輕，成熟鹿角縱向軸上的組織結(jié)構(gòu)［50］可以證明這一特點(diǎn)。另外，對(duì)不同區(qū)段鹿角蛋白質(zhì)組學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，鹿角尖端表達(dá)的蛋白質(zhì)主要與抗氧化代謝機(jī)制、蛋白質(zhì)形成和Wnt信號(hào)通路有關(guān)，鹿角中段表達(dá)的蛋白質(zhì)與血液有關(guān)［51］。位于茸皮真皮層下面的是軟骨膜，由大量低分化程度細(xì)胞組成，也被稱為增生軟骨膜，其與鹿角周圍的鹿角骨膜細(xì)胞（antlerperiosteal cells，AnPC）相連，鹿角軟骨細(xì)胞在AnPC膜內(nèi)實(shí)現(xiàn)骨化［32］。細(xì)胞體外培養(yǎng)試驗(yàn)證明，鹿角尖端MSC增殖受Ras/Raf、MEK/ERK通路調(diào)節(jié)，并通過Gab1/Grb2和PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移［52］。軟骨膜下方致密細(xì)胞層被稱為增殖帶，即增生區(qū)，其從遠(yuǎn)端到近端依次細(xì)分為3個(gè)亞區(qū)，即儲(chǔ)備間充質(zhì)、前軟骨層和軟骨層［15］，后2個(gè)亞區(qū)也被稱為軟骨前區(qū)。儲(chǔ)備間充質(zhì)的特點(diǎn)是有絲分裂活性高，細(xì)胞凋亡水平高，存在豐富神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)［53］。緊隨其后的是軟骨細(xì)胞或軟骨區(qū)，由透明軟骨組成，在該區(qū)域內(nèi)，軟骨細(xì)胞經(jīng)歷成熟和肥大，且軟骨基質(zhì)開始礦化［54］。

在軟骨前區(qū)，細(xì)胞經(jīng)歷了軟骨分化的第1個(gè)步驟［48］，在軟骨前區(qū)中特異性高表達(dá)的基因主要與Wnt通路相關(guān)［38］，該信號(hào)通路可能參與干細(xì)胞向軟骨形成的早期分化，OPN 基因受啟動(dòng)子DNA甲基化水平的調(diào)控，主要通過調(diào)控軟骨前組織和軟骨組織的生長(zhǎng)來促進(jìn)鹿角早期生長(zhǎng)發(fā)育［55］。比較前軟骨層和軟骨層細(xì)胞DNA 甲基化水平的研究也顯示，軟骨細(xì)胞的DNA甲基化水平明顯更高，這表明DNA去甲基化可能參與了鹿角快速軟骨分化［56］。軟骨區(qū)也含有許多血管。在軟骨層中高表達(dá)的基因與軟骨發(fā)育（如SOX6 和SOX9）以及細(xì)胞外基質(zhì)組織生長(zhǎng)發(fā)育（如COL2A1）有關(guān)［57］。肥大軟骨層中高表達(dá)的基因，如MMP16 與軟骨細(xì)胞礦化有關(guān)［58］。該區(qū)域內(nèi)軟骨細(xì)胞排列成相互連接的垂直小梁，形成一個(gè)圍繞富含血管化梁間組織的空間網(wǎng)絡(luò)［53］。軟骨的骨化從小梁中央向外圍擴(kuò)散。在接近軟骨區(qū)的位置，存在一個(gè)具有軟骨吸收、骨吸收和成骨活性共存的廣泛區(qū)域，呈現(xiàn)出海綿狀特征。在這個(gè)區(qū)域內(nèi)，軟骨被大量軟骨吸收細(xì)胞侵蝕，骨組織沉積在變薄的軟骨小梁表面［59］。隨著軟骨吸收和成骨化，軟骨網(wǎng)絡(luò)被完全礦化，骨小梁系統(tǒng)逐漸被替代。在某些部位，新形成的骨組織也被骨吸收細(xì)胞侵蝕［60］，尤其是在鹿角遠(yuǎn)端位置，軟骨在被替代過程中并未完全被吸收，這些組織殘留物可以在堅(jiān)硬的鹿角骨小梁中央被找到［61］。在鹿角四周，骨化結(jié)構(gòu)逐漸沉積并壓實(shí)，形成一個(gè)緊密的表面，環(huán)繞內(nèi)部松質(zhì)部分。鹿角骨化過程還包括軟骨周圍的鈣化。因此，沿著鹿角外緣，通過直接從軟骨周圍或骨膜（鹿角頂端）骨化而形成了一個(gè)光滑骨套［62］。這一過程可能也是形成某些鹿種鹿角表面特征突起的原因［63］。鹿角生長(zhǎng)隨睪酮水平的升高而終止，在茸皮脫落時(shí)血液流動(dòng)停止，骨骼形成和礦化停止，形成成熟的骨質(zhì)角［21］。

3 鹿角的脫落再生

鹿角在茸皮脫落前后，其中的血管神經(jīng)逐漸退化成硬骨角，在交配季節(jié)過后鹿角自然脫落，第2年開始在角柄上長(zhǎng)出新的鹿茸角，即鹿角的再生。關(guān)于鹿角的周期性脫落與再生的原因有多種猜測(cè)，如發(fā)育期的鹿角神經(jīng)血管豐富不適于打斗，成熟已死亡的鹿角無法對(duì)在發(fā)情期爭(zhēng)斗中出現(xiàn)的骨折進(jìn)行自我修復(fù)，而定期的鹿角再生能確保雄鹿每個(gè)發(fā)情季節(jié)都有一套全新的“武器”。再如初生鹿角通常只有簡(jiǎn)單的無分叉結(jié)構(gòu)，隨著每年鹿角的脫落和再生，隨后生長(zhǎng)的鹿角尺寸和復(fù)雜性才有可能增加［23］。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，鹿可能發(fā)源于溫帶，富含神經(jīng)血管且表面積較大，有永久性皮膚覆蓋的鹿角很容易被凍壞，定期的再生有利于每年保存完整的鹿角［64?65］。

3. 1 鹿角的骨化與脫落

雄性鹿的鹿角再生周期與它們的繁殖周期密切相關(guān)，棲息在較高緯度的鹿科物種，其生殖周期受光周期的嚴(yán)格控制［66?67］。鹿角的生長(zhǎng)啟動(dòng)發(fā)生在睪酮水平較低的階段［68］。求偶期前睪酮濃度的增加導(dǎo)致鹿角迅速骨化并伴隨茸皮脫落，有研究認(rèn)為CALR 基因很可能是雄性激素觸發(fā)鹿角再生的下游介質(zhì)［69］。早期鹿角生長(zhǎng)中主要的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來源于鹿角柄處及鹿角根部的血管，隨著鹿角的快速生長(zhǎng)，遠(yuǎn)端鹿角主要依靠茸皮豐富的血管網(wǎng)絡(luò)提供營(yíng)養(yǎng)［70］。茸皮脫落導(dǎo)致位于茸皮中的血管無法繼續(xù)為鹿角提供營(yíng)養(yǎng)，鹿角內(nèi)部的血管也逐漸死亡，最終導(dǎo)致裸露骨質(zhì)鹿角的死亡［25］。隨后，在求偶期間，裸露的骨質(zhì)鹿角被用于雄性之間的求偶爭(zhēng)斗。

發(fā)情期過后，循環(huán)睪酮水平下降，引發(fā)角柄骨膜（pedicle periosteum，PP）附近的破骨細(xì)胞骨吸收［59］，破骨細(xì)胞再吸收也發(fā)生在骨柄的骨膜表面，導(dǎo)致角柄上方環(huán)狀溝的形成［60］。這兩個(gè)過程導(dǎo)致角柄和鹿角之間的連接逐漸減弱，最后導(dǎo)致鹿角從角柄上斷裂［71］，形成新的鹿角在鹿角柄上開始以年為周期的脫落和再生過程［72］。有證據(jù)表明，在鹿角局部睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素后會(huì)影響鹿角的生長(zhǎng)發(fā)育，注射雌激素會(huì)抑制再生鹿角的生長(zhǎng)，而促進(jìn)鹿角過早骨化和茸皮脫落［73］。睪酮對(duì)鹿角的影響在某種程度上是間接的［30］。

3. 2 鹿角的再生

鹿角脫落后，會(huì)在角柄殘基頂部發(fā)生短暫的膜內(nèi)成骨［74］，彌補(bǔ)了之前部分角柄骨的缺失［40，75］。盡管PP會(huì)發(fā)生骨質(zhì)修復(fù)，但是隨著鹿年齡的增大，PP會(huì)逐漸變薄，由于角柄基部會(huì)發(fā)生骨質(zhì)堆積，因此在鹿的整個(gè)生命周期中，骨柄厚度在增加［76］。鹿角脫落時(shí)伴隨著角柄附近血管的斷裂，但之后傷口表面迅速被皮膚覆蓋，皮膚下面形成了一團(tuán)再生組織，即鹿茸芽［76］。鹿茸芽在角柄殘端頂部形成一個(gè)再生芽狀物，此過程類似于其他脊椎動(dòng)物附肢的表皮再生過程。在鹿角再生期間，鹿角最下方的分叉很早就開始發(fā)育，在鹿茸芽中已經(jīng)可以識(shí)別出主梁和眉叉的分別增殖區(qū)域［77］，都位于鹿角中央部位，是鹿角的生長(zhǎng)中心［74］。在多叉鹿角再生過程中，主梁尖端的生長(zhǎng)中心反復(fù)不對(duì)稱地分裂為一個(gè)較大的生長(zhǎng)中心成為主梁，以及一個(gè)較小的生長(zhǎng)中心用于長(zhǎng)出相應(yīng)的分叉角［78］。

鹿角再生是一個(gè)基于干細(xì)胞再生不依賴于去分化的周期性激活過程［41］。PP是負(fù)責(zé)啟動(dòng)鹿角柄和第1個(gè)鹿角生長(zhǎng)AP的衍生物［76］。有研究表明，AP和PP細(xì)胞具有干細(xì)胞屬性［69］。來自AP、PP和鹿角生長(zhǎng)中心的細(xì)胞統(tǒng)稱為鹿角干細(xì)胞（antler stem cells，ASCs），ASCs是鹿角再生的基礎(chǔ)，其可在體外被誘導(dǎo)分化為軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞［79］。通過對(duì)分離自鹿角不同位置的ASCs、AnPC和PP細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的AnPC表達(dá)經(jīng)典的MSC標(biāo)記物，與PP細(xì)胞一致。然而，AnPC上的MSC標(biāo)記物強(qiáng)度明顯弱于PP。AnPC的增殖率在連續(xù)傳代后逐漸降低，而PP細(xì)胞的增殖率保持不變，與PP細(xì)胞相比，AnPC的分化程度更高。全基因分析也揭示了兩者基因表達(dá)模式的不同。鹿角再生過程中，AnPC主要起促進(jìn)血管生成、神經(jīng)生長(zhǎng)和骨膜內(nèi)骨形成的作用，PP 則可能主要參與雄激素信號(hào)受體途徑和PI3K/AKT信號(hào)通路，起干細(xì)胞更新的作用［32］。另一項(xiàng)對(duì)鹿角再生的研究利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)建立了鹿角再生的時(shí)空細(xì)胞圖譜，從鹿角尖部分離鑒定出了鹿角芽基祖細(xì)胞（antler blastema progenitor cells，AB?PCs），這類細(xì)胞能夠直接促進(jìn)鹿角再生，相比人類骨髓干細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSCs），其有更強(qiáng)的自我更新能力，以及更顯著的成軟骨和成骨的能力［57］。鹿角的快速細(xì)胞增殖需要刺激細(xì)胞快速增殖的因子，以及ABPCs的干細(xì)胞特性控制細(xì)胞周期。ABPCs 高度表達(dá)的標(biāo)記基因PRRX1、TNC、DLX5、PTN 和SOX4 在小鼠長(zhǎng)骨快速發(fā)育中也存在，這些基因可能在哺乳動(dòng)物骨骼發(fā)育中起到重要作用且具有物種間的保守性［57］。在ABPCs 中檢測(cè)到的大量與血管合成相關(guān)的基因也符合鹿角軟骨血管高度密集的特征［70，80］，證明ABPCs在鹿角再生過程中起到多種作用。此外，ABPCs樣細(xì)胞也存在于處于再生過程中的哺乳動(dòng)物器官中，但不存在于哺乳動(dòng)物非再生組織，也不存在于蠑螈（Ambystoma mexicanum）和斑馬魚（Danio rerio）的再生組織中，這提示哺乳動(dòng)物與其他非哺乳動(dòng)物存在不同的再生機(jī)制，而ABPCs或許在哺乳動(dòng)物的附肢再生中發(fā)揮重要作用［48］。在ASCs中添加褪黑素（melatonin，MLT）能夠加速干細(xì)胞分化，并且MLT通過MT2結(jié)合介導(dǎo)YAP1 的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)Col1a 的表達(dá)，MLT通過抑制STAT5/IL-6信號(hào)通路激活依賴于SOX9 表達(dá)的AKT/CREB通路，能夠有效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialderivedgrowth factor，VEGF）誘導(dǎo)的鹿角軟骨細(xì)胞變性［81］。目前對(duì)于鹿角再生過程中多種ASCs的研究主要集中于尋找啟動(dòng)再生的細(xì)胞類群，而對(duì)于不同類群細(xì)胞協(xié)同參與，相關(guān)分子機(jī)制的驗(yàn)證以及在臨床上的應(yīng)用還有待進(jìn)一步探索。

鹿角再生過程中涉及的各類干細(xì)胞研究對(duì)于臨床上的骨骼修復(fù)和恒牙再造領(lǐng)域有極高的應(yīng)用前景。ABPCs特異表達(dá)相關(guān)基因的研究也有助于加深對(duì)干細(xì)胞的認(rèn)識(shí)，ABPCs可能在骨損傷或肢體再生的再生醫(yī)學(xué)中被利用。

4 結(jié)語及展望

鹿角周期性再生是哺乳動(dòng)物器官再生的典型案例，是研究骨骼、神經(jīng)和血管損傷再生的理想模型。鹿角再生過程不同于兩棲類動(dòng)物的去分化再生過程，它是一種周期性干細(xì)胞控制的重生長(zhǎng)［80］。茸皮無疤痕修復(fù)機(jī)制對(duì)于疤痕修復(fù)、皮膚再生研究也有很重要的研究意義。另外，鹿角在快速增長(zhǎng)過程中很少發(fā)生癌變［53］，其具體機(jī)制有助于理解癌癥的發(fā)生和研究抑制、治療癌癥的手段。我國(guó)擁有豐富的鹿種資源，研究鹿角這種獨(dú)特的器官對(duì)于保護(hù)我國(guó)鹿種資源具有重要作用。隨著組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，通過宏基因組研究鹿對(duì)鈣磷的消化代謝，可為牛羊等反芻動(dòng)物的飼料營(yíng)養(yǎng)研究提供新的觀點(diǎn)；基于單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)等新手段對(duì)鹿角生長(zhǎng)發(fā)育機(jī)制進(jìn)行研究，對(duì)于理解再生醫(yī)學(xué)有重大意義，尤其是可為人類四肢的斷肢修復(fù)治療提供重要思路［20］。

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基金項(xiàng)目：北京市財(cái)政資金項(xiàng)目（23CB063）