美羅培南在成人膿毒癥或膿毒性休克患者中的群體藥動學(xué)研究綜述

姚露 羅敏 龔磊

摘要：目的 本綜述旨在提供已報道的美羅培南在成人膿毒癥或膿毒性休克患者中的群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics，PopPK）模型，并確定使這類患者藥動學(xué)變化的協(xié)變量因素，以發(fā)現(xiàn)美羅培南在該類患者PopPK研究中的新靶點(diǎn)。方法 在PubMed和Medline數(shù)據(jù)庫中檢索了2012年1月至2023年3月期間發(fā)表的美羅培南在膿毒癥或膿毒性休克患者中的PopPK研究，并對相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行了篩查。結(jié)果 該檢索共產(chǎn)生12項(xiàng)符合納入條件的研究，一室和二室模型分別在3項(xiàng)和8項(xiàng)研究中被報道為能最好地描述美羅培南的PopPK。40多個協(xié)變量被納入篩選，最常見的協(xié)變量因素是肌酐清除率和體重，年齡是次要協(xié)變量因素。美羅培南清除率和總表觀分布容積的估計值分別在1.5～14.1 L/h和11.3～39.7 L范圍內(nèi)變化較大。半數(shù)以上研究均采用指數(shù)模型作為基礎(chǔ)模型。結(jié)論 首先，本文強(qiáng)調(diào)了對該類患者估計的PopPK參數(shù)的寬泛性和可變性，并提供影響該類患者清除率和表觀分布容積的協(xié)變量因素；其次，正如大多數(shù)研究報道那樣，延長輸注時間以及應(yīng)用治療藥物監(jiān)測似乎是多數(shù)研究報道的維持有效濃度在抑菌濃度之上較好的方法，但還需進(jìn)一步研究以得到可靠結(jié)論。這些信息均有助于指導(dǎo)該類患者的給藥。

關(guān)鍵詞：美羅培南；膿毒癥；膿毒性休克；群體藥動學(xué)

中圖分類號：R969.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Population pharmacokinetics of meropenem： A review in adult patients with sepsis or septic shock

Yao Lu1， Luo Min1， and Gong Lei1，2

（1 Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi 563000;

2 Department of Pharmaceutics， Kweichow Moutai Hospital， Huairen 563003）

Abstract ? ?Objective ? This study developed a population pharmacokinetic （PopPK） model of meropenem in adult patients with sepsis or septic shock. It identified the factors that influence changes in the drug's pharmacokinetics in these individuals. The aim was to explore a new target for meropenem in PopPK studies including this patient group. Methods ? ?PopPK studies of meropenem in patients with sepsis or septic shock published from January 2012 to March 2023 were found in the PubMed and Medline databases， and relevant references were screened. Results In total， 12 studies were deemed eligible for this review， and the one- and two-compartment models were reported to best describe the PopPK of meropenem in three and eight studies， respectively. More than 40 covariates were screened; the most common covariates were creatinine clearance and body weight， with age acting as a secondary factor. The estimated values of the clearance rate and total apparent distribution volume of meropenem varied greatly in the range of 1.5～14.1 L/h and 11.3～39.7 L， respectively. More than 50% of the studies applied the exponential model. Conclusion ? This review emphasized the extensiveness and variability of PopPK parameters estimated for this population and provided covariates that affected clearance and the apparent volume of distribution in this patient group. Second， prolonged infusion time and therapeutic drug monitoring seemed more suited for maintaining effective inhibitory concentrations， as widely reported， although further studies were warranted to draw reliable conclusions. The cumulative information obtained from this review could guide the drug administration system in this population.

Key words ? ?Meropenem; Sepsis; Septic shock; Population pharmacokinetics

膿毒癥和膿毒性休克是危及生命的一種臨床疾病，是危重患者死亡的主要原因[1-2]。膿毒癥和膿毒性休克的第三個國際共識將膿毒癥定義為“機(jī)體感染后由失控的宿主反應(yīng)引起的危及生命的器官功能障礙”[3]。據(jù)報道，每年大約有4.9萬人受到膿毒癥的危害，其死亡人數(shù)占全球死亡人數(shù)的19.7%[2]，以北美和歐洲的死亡率最高，達(dá)40%[4]，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。膿毒性休克是一種以深度循環(huán)、細(xì)胞和代謝異常為主要特征的膿毒癥亞型，研究表明醫(yī)院內(nèi)膿毒性休克的死亡率接近60%[2]。此外，膿毒癥是一種時間依賴性疾病[5]，對其治療的關(guān)鍵因素之一是掌握正確診斷和治療的時間以及開始啟動輔助和支持治療的時間，但當(dāng)前對于膿毒癥或膿毒性休克的治療方案有限。因此，提高對膿毒癥或膿毒性休克的認(rèn)識將有助于膿毒癥患者的預(yù)后。

一項(xiàng)研究調(diào)查了88個國家和地區(qū)的1.5萬名ICU患者流行病學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者中最常見的致病菌多為革蘭陰性菌，如：大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌屬等，少數(shù)患者中會檢出革蘭陽性菌，如腸球菌、金黃色葡萄球菌等[6]。而腹部和肺部細(xì)菌感染則是引起膿毒癥的主要危險因素，控制其感染部位的發(fā)展可提高膿毒癥患者的預(yù)后[7]。對于膿毒癥或膿毒性休克患者的感染治療，指南及研究均表明應(yīng)早期及時使用可覆蓋革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的廣譜抗生素[8-9]。美羅培南屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭陽性和陰性菌具有廣譜抗菌活性，通常用于ICU中嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的經(jīng)驗(yàn)性治療[10-11]，其治療效果已在多數(shù)研究中得以明確[12-14]。

對于危重癥患者，合理的抗感染治療可顯著改善其臨床預(yù)后，但由于自身疾病和其他潛在危險因素的影響，危重癥患者常具有顯著的個體間和個體內(nèi)藥動學(xué)差異，臨床上常規(guī)抗菌藥物種類以及劑量的選擇可能并不適用于此類患者[15]。有研究表明，與膿毒癥或膿毒性休克患者相關(guān)的病理生理變化可能影響美羅培南的表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）和藥物清除率（clearance，CL），導(dǎo)致藥物濃度增高或降低，使得常規(guī)的經(jīng)驗(yàn)性給藥方案難以達(dá)到治療目標(biāo)[1]。如在使用持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）的膿毒癥患者中，初始治療需提高美羅培南劑量至負(fù)荷劑量，而第二天開始則需根據(jù)每日的CRRT設(shè)置調(diào)整給藥劑量[16]；在接受持續(xù)低效透析（sustained low-efficiency dialysis，SLED）的膿毒癥患者中，美羅培南濃度達(dá)到足夠的藥效學(xué)靶點(diǎn)的劑量差異較大[17]。表明該類患者在使用美羅培南時，需借助治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）來調(diào)整給藥方案，提高治療療效，減少耐藥性的產(chǎn)生[18]。所以，臨床上需要結(jié)合患者的疾病特點(diǎn)，分析藥物在體內(nèi)的代謝和排泄過程，優(yōu)化給藥方案。

基于群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics，PopPK）模型并結(jié)合TDM來優(yōu)化給藥策略，從而實(shí)現(xiàn)個體化給藥的研究[19]。了解美羅培南治療的膿毒癥或膿毒性休克患者的藥動學(xué)（pharmacokinetics，PK）變化，對于該類患者群體抗菌藥物的劑量選擇及個體化治療方案的制定非常重要。遺憾的是，目前對于美羅培南在膿毒癥或膿毒性休克中的PopPK研究并不多，此領(lǐng)域的綜述也鮮見報道。因此，本文就美羅培南在成人膿毒癥或膿毒性休克患者中的PopPK做一綜述。

1 數(shù)據(jù)來源

1.1 檢索策略

在PubMed和Medline數(shù)據(jù)庫中檢索美羅培南在成人膿毒癥或膿毒性休克患者中的群體藥動學(xué)相關(guān)研究，時間限制在2012年1月—2023年3月期間。PubMed數(shù)據(jù)庫中使用的檢索詞為：（美羅培南） AND （膿毒性休克OR膿毒癥） AND （群體藥動學(xué)OR非線性混合效應(yīng)）NOT（兒童）。運(yùn)用相同的檢索詞在Medline數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，檢索條件限制為不包含相關(guān)詞匯，時間限制為2012—2023年。另外，還對所有相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)排查，以確定是否有任何其他的相關(guān)資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)預(yù)先定義的標(biāo)準(zhǔn)納入符合研究的文獻(xiàn)：①研究人群：≥18歲且不包含其他危重癥的膿毒癥或膿毒性休克患者；②治療：應(yīng)用美羅培南進(jìn)行治療；③建模方法：非線性混合效應(yīng)法建模；④語言：所用語言為英語；⑤PopPK研究；⑥參數(shù)或非參數(shù)方法。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除不符合研究的文獻(xiàn)：①動物及體外實(shí)驗(yàn)；②薈萃分析、綜述；③孕婦、兒童及嬰幼兒患者。

1.4 提取信息

從納入的文獻(xiàn)中提取關(guān)鍵信息至Excel表中。提取的信息包括第一作者，年份，國家或地級市、區(qū)，患者特征[年齡、性別、體重和肌酐清除率（creatinine clearance，CRCL）]，患者類型，腎功能評估，研究類型（前瞻性或回顧性研究），給藥方案和劑量，采樣頻率和性質(zhì)，患者血藥濃度采集量，美羅培南定量方法（血藥濃度測定方法、定量下限、線性范圍），建模方法（主要建模軟件、協(xié)變量選擇依據(jù)），模型類型（一室、二室和三室），PopPK結(jié)構(gòu)模型和模型相關(guān)公式和參數(shù)值，協(xié)變量的檢驗(yàn)和保留（顯著和不顯著）。

2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

經(jīng)檢索，PubMed和Medline數(shù)據(jù)庫分別檢索出34項(xiàng)和807項(xiàng)研究，應(yīng)用Endnote X9軟件以及人工去重后剩余752項(xiàng)研究，在經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分析后，12項(xiàng)研究被納入本次分析。在對相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩選后，未有額外研究納入。表1總結(jié)了納入的12項(xiàng)研究的人群特征，患者數(shù)量最低為9名[20]，最高88名[21]。所有研究僅一項(xiàng)不超過10名患者[20]，且所有研究都明確診斷為膿毒癥或膿毒性休克，另外，5項(xiàng)研究未納入需腎CRRT、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和SLED的患者[22-26]。

2.2 臨床方案和設(shè)計

納入的研究中，10項(xiàng)[17，21-27，30-31]屬于前瞻性研究，2項(xiàng)[20，28]未說明研究性質(zhì)，其中，Tamatsukuri等[28]的研究是基于3項(xiàng)已有的PopPK模型進(jìn)行探討。美羅培南使用劑量均由各醫(yī)院的醫(yī)生根據(jù)推薦劑量方案自行決定，其給藥途徑為間歇靜脈輸注（11項(xiàng)）以及持續(xù)靜脈輸注（1項(xiàng)）。此外，Ulldemolins等[22]的研究中同時應(yīng)用延長輸注和間歇輸注兩種方式。Westermann等[27]報道4種β-內(nèi)酰類藥物（其中包括美羅培南）在接受阿米卡星治療期間在重癥膿毒癥患者中的首劑PK特征，并以此探索阿米卡星暴露量與β-內(nèi)酰類藥物暴露之間的關(guān)系。所有研究中美羅培南樣本均為血液樣本，樣本采集最低為34個，最高為345個，1項(xiàng)研究[30]未給出總樣本量。3項(xiàng)研究[27，30-31]報告了在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下采集血樣，8項(xiàng)[17，20-26]研究未說明是否是穩(wěn)態(tài)狀態(tài)，1項(xiàng)研究[28]不屬于穩(wěn)態(tài)狀態(tài)采樣。詳細(xì)信息見表2所示。所有研究均采用超高效/高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLC/HPLC - MS/MS）或高效液相質(zhì)譜-紫外檢測法（HPLC-UV）法對美羅培南血液樣本進(jìn)行定量分析。所有研究中定量下限范圍為0.064～2 μg/mL，最低定量限范圍為1～10 mg/L，線性范圍最低為0.1 mg/L，最高為300 mg/L。

2.3 PopPK分析

7項(xiàng)研究[20-23，25，27，30]采用NONMEM實(shí)施PopPK建模以及相關(guān)參數(shù)分析，3項(xiàng)研究[17，24，26]采用R軟件中Pmetrics軟件包的非參數(shù)自適應(yīng)網(wǎng)格算法建立一室及二室模型，1項(xiàng)研究[28]采用SAS軟件對連續(xù)變量進(jìn)行統(tǒng)計分析，1項(xiàng)研究[31]采用Phoenix?NLME擴(kuò)展最小二乘法建立二室模型。8項(xiàng)研究[20-25，27，31] 采用Bootstrap作為模型的內(nèi)部評估，其中一項(xiàng)研究[22]進(jìn)行了外部評估，兩項(xiàng)研究[17，24]運(yùn)用Bootstrap結(jié)合歸一化預(yù)測分布誤差進(jìn)行模型評估。另外，兩項(xiàng)研究[26，28]未說明評估方法。然而，所有研究都采用其他方式進(jìn)行模型評估，如：模型診斷圖、擬合優(yōu)度圖、視覺預(yù)測檢查和后驗(yàn)預(yù)測檢查等。對于協(xié)變量納入標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究均采用逐步協(xié)變量建模。在4項(xiàng)研究[20，22，25，27]中，美羅培南的PK符合一室模型，在8項(xiàng)研究[17，21，23-24，26，28，30-31]中，美羅培南的PK符合二室模型，此外，Tamatsukuri等[28]的研究對3項(xiàng)已報告的模型進(jìn)行探討，分別涉及Jaruratanasirikul等[20]建立的一室模型和Cradon[32]和Roberts[33]等建立的二室模型。未有研究發(fā)現(xiàn)美羅培南在膿毒癥或膿毒性休克的PK符合三室模型。在納入研究中，Jaruratanasirikul等[20]將數(shù)據(jù)擬合為一室二室及三室模型，通過對比得出美羅培南的PK符合一室模型，因?yàn)閮墒夷Ｐ驮谀繕?biāo)函數(shù)上降幅不明顯，而對于該研究中的數(shù)據(jù)來說，三室模型似乎被過度參數(shù)化。以上數(shù)據(jù)統(tǒng)計見表3。

2.3.1 估計的清除率（CL）

除Tamatsukuri等[28]對已報道的3項(xiàng)研究未給出CL值外，其余研究均評估了美羅培南CL的典型值，范圍為1.5 L/h （以平均值表示）至14.1 L/h （以中位數(shù)表示），這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)均是來自美羅培南血藥濃度測定后得到的CL值。在以下病例中觀察到較高的CL值：嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期、腎功能保留或增強(qiáng)的危重膿毒癥患者、接受高吸附膜連續(xù)靜脈血液透析的患者。相對較低的CL值的病例有：腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的患者、感染性休克合并CRRT治療的危重患者。此外，Braune等[17]的研究中，含SLED的總體CL值較高，為7.9 L/h，而不含SLED的總體參數(shù)估計的CL值最低，為1.5 L/h。

2.3.2 估計的表觀分布容積（V）

納入研究中的Vd差異并不大，對于單室模型，最低估計值為11.3 L，適用于腎功能較差的患者群體。而最高V估計值為33.0 L，是根據(jù)患者入院時的總體重計算的。在兩室模型的情況下，對中央（VC/V1）和外周（VP/V2）分表觀分布容積的估計值差異較大，且僅5項(xiàng)研究[21，23，28，30-31]同時估計中央室以及外周室，但1項(xiàng)研究[30]外周室V估計值不準(zhǔn)確，所以僅考慮中央室V。當(dāng)考慮到全身總?cè)萘康姆植紩r（即Vtotal=V1+V2），最低為22.7 L，最高為39.7 L，前者來自對腎功能保留或增強(qiáng)的膿毒癥患者的估計，后者來自于使用測定的肌酐清除率對膿毒癥患者構(gòu)建PopPK模型的估計。此外，包括一室、二室模型在內(nèi)的所有估計總體積的范圍為11.3～39.7 L。

2.3.3 隨機(jī)效應(yīng)建模

8項(xiàng)研究[17，20-23，25，27，30]采用指數(shù)模型進(jìn)行建模，并采用加性誤差和/或比例誤差模型，加性誤差與比例誤差模型的組合來解釋剩余個體的變異性。其中，Delattre和Gijsen等[21，23]分別采用異速生長體重模型和異速縮放法衡量PK參數(shù)值。3項(xiàng)研究[17，24，26]采用非參數(shù)自適應(yīng)網(wǎng)格算法對模型進(jìn)行測試，此外，1項(xiàng)研究[28]是基于對已報道的模型的探討。1項(xiàng)研究[31]采用比例誤差模型描述最終殘差模型。由于納入的研究中均未給出受試者間變異性（between-subject variability，BSV），因此不做介紹。具體參數(shù)及公式見表4～5。

2.3.4 協(xié)變量測試

除2項(xiàng)研究[28，31]外，7項(xiàng)研究[17，20，22，24-27]將所有符合研究的人口學(xué)信息均作為協(xié)變量納入測試，1項(xiàng)研究[30]未列出納入的協(xié)變量特征，1項(xiàng)研究[23]的協(xié)變量是在以前報道的美羅培南PopPK研究以及專家共識中所選擇的，1項(xiàng)研究[21]除了使用腎功能探討患者間PK變異性的可信協(xié)變量貢獻(xiàn)外，未納入其他相關(guān)協(xié)變量。協(xié)變量篩選的方法多數(shù)是對數(shù)似然法和逐步協(xié)變量建模法。所有研究中，6項(xiàng)研究[20，21，23-24，26，28]發(fā)現(xiàn)腎功能或CRCL是影響美羅培南CL的重要協(xié)變量，不同的是，Jaruratanasirikul等[20]的研究中CRCL是通過Cockcroft-Gault方程和腎病飲食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式計算的，Tamatsukuri等[28]研究中報告的3項(xiàng)研究則是采用不同的方式對CRCL進(jìn)行計算，包括通過Cockcroft-Gault方程用估計的理想體重計算，通過Cockcroft-Gault方程用實(shí)際體重計算以及通過MDRD方式計算。同時，Gijsen等[23]也將患者實(shí)際體重作為協(xié)變量，但該研究中種族并未作為協(xié)變量被納入。1項(xiàng)研究[31]則是使用測定的CRCL構(gòu)建膿毒癥患者的美羅培南PopPK模型，并基于CRCL優(yōu)化美羅培南給藥方案。在使用CRRT和SLED的3項(xiàng)研究中，兩項(xiàng)研究[17，22]把殘余尿量作為唯一使模型顯著改善的協(xié)變量，但其臨床結(jié)果均不能外推到其他患者群體中；另一項(xiàng)研究[27]則將血清肌酐、RRT時間和殘余尿量作為協(xié)變量成功運(yùn)用到模型中，且該研究還評估了CRRT類型（SLED、CVVHD）、非RRT和RRT的納入對模型改善的影響，結(jié)果均不相關(guān)。然而，在兩項(xiàng)研究[25，30]中，CRCL未能使模型得到顯著改善，其中，Mattioli等[25]首次提出膿毒癥嚴(yán)重程度（膿毒癥與嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克）能使模型得到顯著改善，另外，該研究還測試了（血清白蛋白、患者年齡）和（性別、膿毒癥）分別對V和CL的影響，發(fā)現(xiàn)藥物在男性中的CL和V要比女性小，但這種現(xiàn)象并不常見，并無統(tǒng)計學(xué)意義，需要在更多、更大的群體中去證實(shí)此發(fā)現(xiàn)。另一項(xiàng)研究只保留了體外循環(huán)對美羅培南CL的貢獻(xiàn)，沒有其他協(xié)變量改善模型。詳情見表6。

3 討論

碳青霉烯類藥物是ICU中治療由多重耐藥革蘭陰性菌引起的危及生命的感染中使用最廣泛的抗菌藥[34]。大量研究表明，美羅培南的劑量優(yōu)化一直是臨床上的熱點(diǎn)問題，因?yàn)樗谖Ｖ鼗颊唧w內(nèi)的變異性較大，不穩(wěn)定性是造成藥物濃度達(dá)不到最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）范圍的原因。有研究表明，在患有膿毒癥和AKI的成人患者中，美羅培南的患者間和患者內(nèi)的濃度存在很高的變異性，達(dá)到100%fT>MIC和50%fT>4×MIC的目標(biāo)分別為48.4%和20.6%[35]。事實(shí)上，自2012年以來，關(guān)于美羅培南以在膿毒癥或膿毒性休克方面的PopPK研究已被大量報道，旨在分析美羅培南在成人和兒童中的PopPK，但對于這方面的回顧性綜述卻未見報道，因此，認(rèn)為有必要對此做一個綜述。

這應(yīng)該是對美羅培南在膿毒癥以及膿毒性休克患者中PopPK研究做的首次綜述。包括在不同國家進(jìn)行的12項(xiàng)PopPK分析，時間自2012—2023年。不同研究中估算的CL和Vd/Vtotal差異較大，分別為：CL=1.5～14.1 L/h，Vd=11.3～39.7 L。然而，這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)的一個局限是V和CL計算方式存在差異（即3項(xiàng)研究報告體重調(diào)整后的美羅培南CL和V，而其余研究報告的是正常體重）。另外，考慮到所有研究的PopPK設(shè)計方案不同，包括樣本量大小、采樣時段、采樣量、協(xié)變量建模方法和參數(shù)差異等，這些差異可能會導(dǎo)致模型之間的概括不準(zhǔn)確，應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

除一項(xiàng)研究[21]外，所有研究都基于各自建立的模型進(jìn)行蒙特卡洛模擬，借以優(yōu)化美羅培南在膿毒癥或膿毒性休克患者中的給藥方案。目前臨床上膿毒癥或膿毒癥休克患者多數(shù)需CRRT或ECMO支持治療，在這種情況下會導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)劑量的美羅培南血藥濃度低于治療水平，且美羅培南屬于時間依賴性抗菌藥，須在一定的時間間隔內(nèi)保持游離部分的血藥濃度在最小抑菌濃度（%fT＞MIC）以上才具有最佳殺菌效果[36]。然而，對于膿毒癥患者來說，可能需要更高的（%fT＞MIC）。因此，延長美羅培南輸注時間是多數(shù)研究得出的一致結(jié)論。但這一討論超出本綜述的范圍，在此不做詳細(xì)描述。

本綜述中10項(xiàng)研究屬于前瞻性PopPK研究，而且多數(shù)研究均存在樣本量小的局限，所以參數(shù)估計以及協(xié)變量檢測的準(zhǔn)確度還需開發(fā)大樣本量的前瞻性研究去證實(shí)。40多個協(xié)變量分別被納入研究，年齡、體重、性別幾乎在所有研究中被測試，腎功能是評估美羅培南CL最重要的影響因素。但也有少數(shù)研究未將CRCL作為顯著的協(xié)變量，而是使用其他協(xié)變量描述CL，如：殘余尿量、血清白蛋白、血肌酐以及膿毒癥的嚴(yán)重程度等。CRRT強(qiáng)度及類型、血液/透析液和超濾流量被納入?yún)f(xié)變量測試，但并不顯著。NONMEM軟件建模和逐步協(xié)變量建模是報道最多的方法。

本綜述也存在一定的局限性：首先，沒有檢索Pubmed和Medline以外的英文數(shù)據(jù)庫，而對于美羅培南在膿毒癥或膿毒性休克患者中的群體藥動學(xué)研究在中國較為缺乏，因此未考慮納入中文數(shù)據(jù)庫；其次，納入文獻(xiàn)的時間限制是2012—2023年3月，未納入2012年以前的研究，可能缺乏對之前研究的總結(jié)和思考；第三，納入綜述中的研究僅12項(xiàng)，雖具有一定的代表性，但嚴(yán)格來說并不能很好地解釋該類患者使用美羅培南時產(chǎn)生的群體藥動學(xué)特征；最后也是最重要的一點(diǎn)是本文納入的文獻(xiàn)中均未給出受試者變異參數(shù)，這讓我們不能得出全面的結(jié)論，只能做出對已有資料的分析。

4 結(jié)論

本綜述一共包括12項(xiàng)針對美羅培南在膿毒癥或膿毒性休克方面的PopPK研究，所有研究均成功建立一室或二室模型，未有三室模型被報道，均有相應(yīng)的PK參數(shù)，這些參數(shù)為優(yōu)化美羅培南的給藥方案提供參考。此外，40多個協(xié)變量對PK參數(shù)的影響評估顯示CRCL是多數(shù)研究的顯著協(xié)變量，體重作為重要協(xié)變量被納入，而年齡則作為次要影響因素被納入。本綜述納入的研究報告的CL和V差異變化較大，分別為1.5～14.1 L/h和11.3～37.9 L。指數(shù)模型建模，前項(xiàng)包含后項(xiàng)是多數(shù)研究采用的建模方法和協(xié)變量篩選方法，幾乎在所有研究中都采用蒙特卡洛模擬給藥方案，且多數(shù)研究得出延長輸注美羅培南可提高患者治療效果，能維持有效濃度在抑菌濃度之上。因多數(shù)研究未給出受試者間變異參數(shù)，因此無法對其做出評估。本綜述匯集了來自同一膿毒癥或膿毒性休克患者群體的PopPK參數(shù)，可為后續(xù)在此類患者中調(diào)整美羅培南劑量方案提供可靠的依據(jù)。

5 展望

美羅培南對膿毒癥或膿毒性休克患者的治療具有重要作用，從納入的12項(xiàng)研究中可以看出，目前該方面的研究比較稀缺，且因膿毒癥或膿毒性休克自身疾病的復(fù)雜性，小樣本量的研究還未能完全解釋藥物在受試者間的變異性，還需開展大樣本前瞻性的研究去探索受試者間的變異性。而這一條件的實(shí)現(xiàn)是基于TDM的開展，TDM能反映該藥物是否達(dá)到或超過有效血藥濃度，能及時調(diào)整藥物劑量使其達(dá)到有效濃度。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)組織開展對部分抗菌藥物的TDM，通過優(yōu)化抗菌藥物的使用來推動抗感染管理是未來不可避免的實(shí)踐。此外，本綜述文獻(xiàn)中報道的被納入但不顯著的協(xié)變量應(yīng)在未來研究中進(jìn)行深入討論。

參 考 ?文 獻(xiàn)

Zhao H Y， Gu J， Lyu J， et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic efficacies of continuous versus intermittent administration of meropenem in patients with severe sepsis and septic shock： A prospective randomized pilot study[J]. Chin Med J （Engl）， 2017， 130（10）： 1139-1145.

Jarczak D， Kluge S， Nierhaus A， et al. Sepsis-pathophysiology and therapeutic concepts[J]. Front Med （Lausanne）， 2021， 8： 628302.

Singer M， Deutschman C S， Seymour C W， et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock （Sepsis-3）[J]. JAMA， 2016， 315（8）： 801-810.

Gavelli F， Castello L M， Avanzi G C， et al. Management of sepsis and septic shock in the emergency department[J]. Intern Emerg Med， 2021， 16（6）： 1649-1661.

Martin-Fernandez M， Tamayo-Velasco A， Aller R， et al. Endothelial dysfunction and neutrophil degranulation as central events in sepsis physiopathology[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（12）： 2-15.

Niederman M S， Baron R M， Bouadma L， et al. Initial antimicrobial management of sepsis[J]. Crit Care， 2021， 25（1）： 307.

Thompson K， Venkatesh B， Finfer S， et al. Sepsis and septic shock： Current approaches to management[J]. Intern Med J， 2019， 49（2）： 160-170.

Rhodes A， Evans L E， Alhazzani W， et al. Surviving sepsis campaign： international guidelines for management of sepsis and septic shock： 2016[J]. Intensive Care Med， 2017， 43（3）： 304-377.

Ling L， Joynt G M， Lipman J， et al. A narrative review on antimicrobial therapy in septic shock： Updates and controversies[J]. Curr Opin Anaesthesiol， 2021， 34（2）： 92-98.

Kothekar A T， Divatia J V， Myatra S N， et al. Clinical pharmacokinetics of 3-h extended infusion of meropenem in adult patients with severe sepsis and septic shock： implications for empirical therapy against Gram-negative bacteria[J]. Ann Intensive Care， 2020， 10（1）： 2-9.

Lu C， Zhang Y， Chen M， et al. Population pharmacokinetics and dosing regimen optimization of meropenem in cerebrospinal fluid and plasma in patients with meningitis after neurosurgery[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2016， 60（11）： 6619-6625.

Ye X， Wang F， Zeng W， et al. Comparison of empirical high-dose and low-dose of meropenem in critically ill patients with sepsis and septic shock： A randomized controlled study protocol[J]. Medicine （Baltimore）， 2020， 99（51）： e22829.

Chen P， Chen F， Lei J， et al. Clinical outcomes of continuous vs intermittent meropenem infusion for the treatment of sepsis： A systematic review and meta-analysis[J]. Adv Clin Exp Med， 2020， 29（8）： 993-1000.

Sun Y， Liu Y， Wang J， et al. The effect of meropenem versus piperacillin-tazobactam in critically ill patients with sepsis and septic shock[J]. Heliyon， 2023， 9（6）： e16542.

Lechtig-Wasserman S， Liebisch-Rey H， Diaz-Pinilla N， et al. Carbapenem therapeutic drug monitoring in critically Ill adult patients and clinical outcomes： A systematic review with meta-analysis[J]. Antibiotics （Basel）， 2021， 10（2）： 3-17.

Ulldemolins M， Vaquer S， Llauradó-Serra M， et al. Beta-lactam dosing in critically ill patients with septic shock and continuous renal replacement therapy[J]. Crit Care， 2014， 18（3）： 227.

Braune S， Konig C， Roberts J A， et al. Pharmacokinetics of meropenem in septic patients on sustained low-efficiency dialysis： A population pharmacokinetic study[J]. Crit Care， 2018， 22（1）： 2-10.

Osmon D R， Berbari E F， Berendt A R， et al. Diagnosis and management of prosthetic joint infection： Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis， 2013， 56（1）： e1-e25.

de Velde F， de Winter B C M， Neely M N， et al. Population pharmacokinetics of imipenem in critically Ill patients： A parametric and nonparametric model converge on CKD-EPI estimated glomerular filtration rate as an impactful covariate[J]. Clin Pharmacokinet， 2020， 59（7）： 885-898.

Jaruratanasirikul S， Thengyai S， Wongpoowarak W， et al. Population pharmacokinetics and Monte Carlo dosing simulations of meropenem during the early phase of severe sepsis and septic shock in critically ill patients in intensive care units[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2015， 59（6）： 2995-3001.

Delattre I K， Musuamba F T， Jacqmin P， et al. Population pharmacokinetics of four beta-lactams in critically ill septic patients comedicated with amikacin[J]. Clin Biochem， 2012， 45（10-11）： 780-786.

Ulldemolins M， Soy D， Llaurado-Serra M， et al. Meropenem population pharmacokinetics in critically ill patients with septic shock and continuous renal replacement therapy： Influence of residual diuresis on dose requirements[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2015， 59（9）： 5520-5528.

Gijsen M， Elkayal O， Annaert P， et al. Meropenem target attainment and population pharmacokinetics in critically Ill septic patients with preserved or increased renal function[J]. Infect Drug Resist， 2022， 15： 53-62.

Sjovall F， Alobaid A S， Wallis S C， et al. Maximally effective dosing regimens of meropenem in patients with septic shock[J]. J Antimicrob Chemother， 2018， 73（1）： 191-198.

Mattioli F， Fucile C， Del Bono V， et al. Population pharmacokinetics and probability of target attainment of meropenem in critically ill patients[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2016， 72（7）： 839-848.

Tsai D， Stewart P， Goud R， et al. Optimising meropenem dosing in critically ill Australian indigenous patients with severe sepsis[J]. Int J Antimicrob Agents， 2016， 48（5）： 542-546.

Westermann I， Gastine S， Muller C， et al. Population pharmacokinetics and probability of target attainment in patients with sepsis under renal replacement therapy receiving continuous infusion of meropenem： Sustained low-efficiency dialysis and continuous veno-venous haemodialysis[J]. Br J Clin Pharmacol， 2021， 87（11）： 4293-4303.

Tamatsukuri T， Ohbayashi M， Kohyama N， et al. The exploration of population pharmacokinetic model for meropenem in augmented renal clearance and investigation of optimum setting of dose[J]. J Infect Chemother， 2018， 24（10）： 834-840.

Gijsen M， Elkayal O， Annaert P， et al. Meropenem target attainment and population pharmacokinetics in critically ill septic patients with preserved or increased renal function[J]. Infect Drug Resist， 2022， 15： 53-62.

Padulles Zamora A， Juvany Roig R， Leiva Badosa E， et al. Optimized meropenem dosage regimens using a pharmacokinetic/pharmacodynamic population approach in patients undergoing continuous venovenous haemodiafiltration with high-adsorbent membrane[J]. J Antimicrob Chemother， 2019， 74（10）： 2979-2983.

Fukumoto S， Ohbayashi M， Okada A， et al. Population pharmacokinetic model and dosing simulation of meropenem using measured creatinine clearance for patients with sepsis[J]. Ther Drug Monit， 2023， 45（3）： 392-399.

Crandon J L， Ariano R E， Zelenitsky S A， et al. Optimization of meropenem dosage in the critically ill population based on renal function[J]. Intensive Care Med， 2011， 37（4）： 632-638.

Roberts J A， Kirkpatrick C M， Roberts M S， et al. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction： intermittent bolus versus continuous administration？ Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution[J]. J Antimicrob Chemother， 2009， 64（1）： 142-150.

Onichimowski D， Bedzkowska A， Ziolkowski H， et al. Population pharmacokinetics of standard-dose meropenem in critically ill patients on continuous renal replacement therapy： A prospective observational trial[J]. Pharmacol Rep， 2020， 72（3）： 719-729.

Wang Y， Chen W， Huang Y， et al. Optimized dosing regimens of meropenem in septic children receiving extracorporeal life support[J]. Front Pharmacol， 2021， 12： 699191.

Jumpei S， Kensuke S， Yusuke O， et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in critically ill pediatric patients[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2021， 65（2）： e01909-01920.