丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林聯(lián)合靜脈溶栓對急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能及出血性轉(zhuǎn)化的影響

章洪斌 郝樓 李坤

【摘要】 目的：探究丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林聯(lián)合靜脈溶栓對急性腦梗死（ACI）患者血管內(nèi)皮及出血性轉(zhuǎn)化（HT）的影響。方法：選取2020年10月—2023年5月南昌市人民醫(yī)院診治的120例ACI患者，用隨機數(shù)字表法分為對照組及觀察組，各60例。對照組施行靜脈溶栓與常規(guī)治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，另施行丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林治療。評價對比兩組血管內(nèi)皮功能、神經(jīng)功能缺損程度、血液流變學(xué)指標及HT發(fā)生率。結(jié)果：治療2周后，兩組血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）水平均上升，內(nèi)皮素-1（ET-1）均下降，與對照組[（48.02±6.59）pg/mL、（38.58±5.40）μmol/L、

（53.22±5.48）ng/L]比較，觀察組VEGF、NO[（52.37±6.78）pg/mL、（42.46±6.21）μmol/L]水平均更高，ET-1[（48.67±5.32）ng/L]水平更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療1、2周后，兩組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分均下降，且觀察組[（7.65±1.55）分、（4.83±1.25）分]較對照組[（8.41±1.86）分、（6.27±1.48）分]均顯著更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療2周后，兩組全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積均下降，且觀察組[（5.78±0.84）mPa·s、（1.18±0.19）mPa·s、（43.05±5.27）%]較對照組[（6.50±1.03）mPa·s、（1.33±0.21）mPa·s、（47.25±6.14）%]均顯著更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組、對照組HT發(fā)生率分別為5.00%、16.67%，兩組HT發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林聯(lián)合靜脈溶栓治療ACI，可改善患者血管內(nèi)皮功能，降低神經(jīng)功能損傷和HT發(fā)生風險。

【關(guān)鍵詞】 丁苯酞氯化鈉注射液 尤瑞克林 靜脈溶栓 急性腦梗死

Effects of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Urinary Kallidinogenase Combined with Intravenous Thrombolysis on Vascular Endothelial Function and Hemorrhagic Transformation in Patients with Acute Cerebral Infarction/ZHANG Hongbin， HAO Lou， LI Kun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 0-042

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Urinary Kallidinogenase combined with intravenous thrombolysis on vascular endothelial function and hemorrhagic transformation （HT） in patients with acute cerebral infarction （ACI）. Method： A total of 120 patients with ACI diagnosed and treated in Nanchang People's Hospital from October 2020 to May 2023 were selected and divided into control group and observation group by random number table method， with 60 cases in each group. The control group was treated with intravenous thrombolysis and conventional treatment， the observation group was treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Urinary Kallidinogenase on the basis of the control group. Vascular endothelial function， nerve function defect， hemorheology indexes and incidence of HT were evaluated and compared between the two groups. Result： After 2 weeks of treatment， the levels of vascular endothelial growth factor （VEGF） and nitric oxide （NO） increased and endothelin-1 （ET-1） decreased in both groups， compared with the control group [（48.02±6.59） pg/mL， （38.58±5.40） μmol/L， （53.22±5.48） ng/L]， VEGF， NO levels [（52.37±6.78） pg/mL， （42.46±6.21） μmol/L] in the observation group were higher， and ET-1 levels [（48.67±5.32） ng/L] was lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 1 and 2 weeks of treatment， the national institutes of health stroke scale （NIHSS） scores decreased in both groups， and those in the observation group [（7.65±1.55） scores， （4.83±1.25） scores] were significantly lower than those in the control group [（8.41±1.86） scores， （6.27±1.48） scores]， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， whole blood viscosity， plasma viscosity and hematocrit decreased in both groups， and those in the observation group [（5.78±0.84） mPa·s， （1.18±0.19） mPa·s， （43.05±5.27） %] were significantly lower than those in the control group [（6.50±1.03） mPa·s， （1.33±0.21） mPa·s， （47.25±6.14） %]， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of HT in observation group and control group was 5.00% and 16.67%， respectively， there was statistical significance in the incidence of HT between the two groups （P<0.05）. Conclusion： Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Urinary Kallidinogenase combined with intravenous thrombolysis can improve the vascular endothelial function of patients with ACI and reduce the risk of neurological damage and HT.

[Key words] Butylphthalide and Sodium Chloride Injection Urinary Kallidinogenase Intravenous thrombolysis Acute cerebral infarction

First-author's address： Department of Neurology， Nanchang People's Hospital， Nanchang 330000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.009

急性腦梗死（ACI）是由于腦血管突發(fā)性阻塞導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)不足的嚴重病癥，可能導(dǎo)致大腦部分功能永久性損傷甚至死亡[1]。ACI患者通常會出現(xiàn)神經(jīng)功能缺失、言語障礙、視力障礙、平衡失調(diào)、頭暈、惡心及嘔吐等癥狀。對于早期就診的患者，可以采用溶栓藥物來溶解血栓，恢復(fù)腦血流。靜脈溶栓指的是通過靜脈導(dǎo)管或穿刺注射溶栓藥物促進血栓溶解，恢復(fù)腦血流以減輕梗死區(qū)域腦組織損傷，是臨床治療ACI有效、首選的方法，通常使用的溶栓藥物為重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）和尿激酶[2]。然而，靜脈溶栓治療后，患者容易發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化（HT）、溶栓后再栓塞等并發(fā)癥，其中HT是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為10%～43%[3]。丁苯酞氯化鈉注射液是一種常用于治療ACI的國家Ⅰ類腦保護劑藥物，可改善血液循環(huán)與神經(jīng)功能缺損。有研究表明，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合靜脈溶栓治療ACI效果良好，且可降低HT發(fā)生風險[4]。尤瑞克林是一種蛋白水解酶類的治療ACI的新型藥物，具有溶解血栓、抑制血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能等多種作用[5]。目前關(guān)于丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林聯(lián)合靜脈溶栓治療ACI患者的研究數(shù)據(jù)有限，因此，本研究探究其治療ACI患者對血管內(nèi)皮及出血性轉(zhuǎn)化的影響，為臨床提供實踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2023年5月南昌市人民醫(yī)院診治的120例ACI患者為研究對象。（1）納入標準：①依據(jù)文獻[6]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準，經(jīng)綜合檢查確診為ACI；②首次發(fā)病，且發(fā)病至入院治療時間<4.5 h；③年齡≥18歲，滿足靜脈溶栓治療條件。（2）排除標準：①合并動脈瘤、腦血管畸形；②近期較大外科手術(shù)；③合并嚴重血液系統(tǒng)疾病；④合并重要臟器衰竭、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、重度高血壓；⑤對本研究使用藥物存在過敏反應(yīng)與禁忌證；⑥孕期及哺乳期婦女。采取隨機數(shù)字表法，將患者分為對照組及觀察組，各60例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。患者家屬自愿簽署知情同意文件。

1.2 方法

兩組患者均給予生命體征監(jiān)測、電解質(zhì)平衡支持、抗感染、降血壓等常規(guī)處理。

對照組：施行靜脈溶栓與常規(guī)治療。注射用阿替普酶（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊證號：國藥準字SJ20160055，規(guī)格：50 mg/支），以0.9 mg/kg劑量與0.9%氯化鈉注射液配制為濃度為1 mg/mL的溶液，先在1 min內(nèi)靜脈推注總劑量的10%，余下劑量在60 min內(nèi)持續(xù)靜滴。術(shù)后24 h行腦CT或MRI復(fù)查，給予常規(guī)術(shù)后對癥處理（降血脂穩(wěn)定動脈硬化斑塊、調(diào)節(jié)血壓血糖、抗血小板聚集等）。

觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上，另施行丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林治療。靜脈溶栓術(shù)后24 h，立即進行腦MRI或CT復(fù)查，并開始給予丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林治療。靜脈滴注尤瑞克林（生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052065，規(guī)格：0.15 PNA單位）0.15 PNA單位/次，與100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合，靜脈注射60 min，1次/d，連續(xù)用藥2周；靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20100041，規(guī)格：100 mL︰丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）25 mg/次，2次/d，每次間隔時間>6 h，滴注時間60 min，連續(xù)用藥2周。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）血管內(nèi)皮功能：治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，由專業(yè)人員離心處理后，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗（試劑盒均采購于武漢艾迪抗生物科技有限公司）檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）水平。（2）神經(jīng)功能缺損程度：治療前及治療1、2周后，分別使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評價患者神經(jīng)功能，分數(shù)范圍0～42分，得分越高表明神經(jīng)功能缺損程度嚴重[7]。（3）HT發(fā)生情況：根據(jù)歐洲急性卒中協(xié)作研究（ECASS）標準，對靜脈溶栓后發(fā)生的HT進行分型，包括出血性腦梗死（HI）及腦實質(zhì)出血（PH），經(jīng)腦CT檢查，梗死灶周圍出現(xiàn)微小點狀出血為HI1型；梗死區(qū)域內(nèi)可觀察到無占位效應(yīng)的片狀出血或多個融合成點狀的出血為HI2型；出血區(qū)域輕度占位效應(yīng)且出血面積≤梗死面積的30%為PH1型；出血面積>梗死區(qū)域30%且出現(xiàn)明顯占位效應(yīng)的出血或遠離梗死灶的出血為PH2型[8]。（4）血液流變學(xué)指標：治療前及治療2周后，分別使用邁瑞B(yǎng)S350S型全自動生化分析儀檢測患者全血黏度（高切）、血漿黏度及紅細胞壓積。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0版本統(tǒng)計軟件對本研究數(shù)據(jù)進行處理。年齡、NIHSS評分等計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。性別、HT發(fā)生情況等計數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比

對照組男34例，女26例；年齡47～76歲，平均（64.36±10.22）歲；發(fā)病時間0.5～4 h，平均（3.29±0.76）h；梗死部位：基底節(jié)37例，額頂葉13例，其他10例。觀察組男31例，女29例；年齡39～77歲，平均（66.74±9.85）歲；發(fā)病時間0.5～4 h，平均（3.45±0.68）h；梗死部位：基底節(jié)37例，額頂葉15例，其他8例。兩組患者性別、年齡、發(fā)病時間等基線資料對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組VEGF、ET-1、NO水平對比

治療前，兩組VEGF、ET-1、NO水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組VEGF、NO水平均上升，ET-1水平均下降，且與對照組比較，觀察組VEGF、NO水平均更高，ET-1水平更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組NIHSS評分對比

治療前，兩組NIHSS評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療1、2周后，兩組NIHSS評分均下降，且觀察組均較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血液流變學(xué)指標對比

治療前，兩組全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療2周后，兩組血液流變學(xué)指標均下降，且觀察組較對照組顯著低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組HT發(fā)生率對比

觀察組發(fā)生HT共3例，總發(fā)生率為5.00%；對照組發(fā)生HT共10例，總發(fā)生率為16.67%。兩組HT發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.227，P=0.040），見表4。

3 討論

ACI是由血栓形成、動脈粥樣硬化及血液黏度增高等引起的常見腦血管病。據(jù)統(tǒng)計，我國每年有超過1 300萬人受到急性腦卒中的困擾，其中約80%為ACI，其也是導(dǎo)致殘疾和死亡的重要疾病之一[9]。ACI的發(fā)病通常與年齡和生活方式有關(guān)，老年人及有高血壓、高血脂、高血糖等危險因素的人群更容易患上ACI[10]。靜脈溶栓治療是一種通過給予溶栓藥物來恢復(fù)血管通暢的常見治療ACI的方法，可盡快恢復(fù)受影響血管的血流，減少腦組織的進一步損傷，降低患者的病情嚴重程度。丁苯酞是一種可改善ACI患者神經(jīng)功能缺損的人工合成藥物，其具有分子量小、脂溶性良好的特點，可快速發(fā)揮藥效。丁苯酞可降低花生四烯酸（AA）水平，通過提高抗氧化酶活性與抑制自由基，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)對細胞的損傷[11]。另外，丁苯酞還可擴張血管，增加腦血流，從而提高梗死區(qū)域的血液供應(yīng)，降低梗死區(qū)域的缺血程度，減少細胞壞死，促進神經(jīng)組織的恢復(fù)[12]。尤瑞克林通過促進激肽原轉(zhuǎn)化成激肽和血管舒張素，舒張腦血管，抑制血小板聚集，從而減輕腦梗死損傷，并改善血管內(nèi)皮功能[13]。

VEGF在血管內(nèi)皮細胞的生長和功能調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，可通過促進血管生長與修復(fù)、側(cè)支循環(huán)建立，來增加腦部供血量[14]。研究表明，VEGF的表達水平可以反映血管內(nèi)皮細胞的活性和功能，在腦出血與腦梗死中具有潛在的應(yīng)用價值[15]。ET-1是一種由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的肽激素，可以引發(fā)血管痙攣和炎癥反應(yīng)，進一步加重腦部缺血缺氧狀態(tài)，過度產(chǎn)生與內(nèi)皮功能損傷有關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，ET-1水平在ACI時會顯著升高，可用于評估腦梗死的嚴重程度和預(yù)后[17]。NO由一氧化氮合酶催化L-精氨酸生成的內(nèi)源性信號分子，可與VEGF相互作用，其通過促進血管內(nèi)皮細胞松弛和擴張，抑制血小板凝集和白細胞黏附，增加局部血流和改善腦組織供氧，其水平變化能夠反映血管內(nèi)皮細胞的功能狀態(tài)[18-19]。通過檢測VEGF、ET-1和NO水平，可以評估血管內(nèi)皮細胞的功能狀態(tài)。本研究檢測VEGF、ET-1和NO水平，結(jié)果顯示，治療2周后，兩組VEGF、NO水平均上升，ET-1均下降，且與對照組比較，觀察組VEGF、NO水平均更高，ET-1水平更低；治療1、2周后，兩組NIHSS評分均下降，且觀察組均較對照組低，表明丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林聯(lián)合靜脈溶栓治療ACI患者，可改善血管內(nèi)皮功能，降低神經(jīng)功能損傷。原因在于丁苯酞是一種有神經(jīng)保護作用的化合物，可中和自由基的產(chǎn)生，減少腦梗死缺血和再灌注帶來的氧化應(yīng)激對血管內(nèi)皮的損傷，保護血管內(nèi)皮細胞，并改善其功能。丁苯酞可以通過調(diào)節(jié)鈣離子，或直接作用于血管平滑肌，引起血管擴張，增加腦部血流供應(yīng)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，從而降低神經(jīng)功能損傷程度。另外，尤瑞克林可以促進纖溶系統(tǒng)的活化，通過溶解血栓來恢復(fù)血流通道，提高腦部血液供應(yīng)，抑制血小板聚集，從而減輕腦梗死引起損傷，改善血管內(nèi)皮功能。同時，結(jié)果顯示，治療2周后，兩組血液流變學(xué)指標均下降，且觀察組均較對照組低，表明丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林聯(lián)合靜脈溶栓治療ACI患者可改善血液流通與循環(huán)，抑制血小板凝聚。HT發(fā)生機制較為復(fù)雜，可能與溶栓藥物、血管通透性增加及血栓活性物質(zhì)釋放等因素有關(guān)[20]。靜脈溶栓藥物可以激活纖維溶酶系統(tǒng)，溶解血栓可增加血管壁通透性，導(dǎo)致血液外滲。另外，溶栓過程中釋放的血栓物質(zhì)，如血小板聚集因子和纖維蛋白原等也可能引發(fā)血管壁的炎癥反應(yīng)，進一步加重組織損傷和出血的風險。因此，靜脈溶栓治療后易發(fā)生并發(fā)癥HT。本研究結(jié)果顯示，與對照組（16.67%）比較，觀察組HT總發(fā)生率（5.00%）更低，表明丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林聯(lián)合靜脈溶栓治療ACI患者可降低HT發(fā)生風險，改善患者預(yù)后。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液、尤瑞克林聯(lián)合靜脈溶栓治療ACI，可改善血管內(nèi)皮功能，降低神經(jīng)功能損傷和HT發(fā)生風險。

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（收稿日期：2023-11-10） （本文編輯：陳韻）