阿立哌唑在治療精神疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

周程遠(yuǎn)

山東省泰安市優(yōu)撫醫(yī)院，山東泰安 271000

阿立哌唑是新型抗精神病藥喹啉類衍生物，一種二氫喹啉酮類抗精神病藥，也是目前臨床上唯一獲得美國(guó)食品及藥物管理局（Food and Drug Administrator，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，它對(duì)突觸后膜 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2A受體具有阻斷作用，有助于5-HT與多巴胺（dopamine DA/D）系統(tǒng)功能的協(xié)調(diào)與平衡，可以減少錐體外系反應(yīng)的產(chǎn)生和提高抗精神病的療效。阿立哌唑是D2受體部分激動(dòng)劑，也是D1受體激動(dòng)劑[1]。臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體服用較高劑量的阿立哌唑后，紋狀體細(xì)胞外的多巴胺呈快速下降的趨勢(shì)。此外，阿立哌唑與D2、D3、5-HT2A等受體之間具有較高的親和力，它能夠通過(guò)對(duì)D2受體的部分激動(dòng)作用與5-HT2A受體的拮抗作用，來(lái)穩(wěn)定5-HT-DA系統(tǒng)。

1 阿立哌唑在精神疾病中的應(yīng)用

1.1 阿立哌唑治療精神分裂癥

周聰?shù)萚2]將兩組精神分裂癥患者分別予氯氮平、阿立哌唑治療12周，結(jié)果氯氮平組有效率為91.7%與阿立哌唑組90%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）、谷草 轉(zhuǎn) 氨 酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT）水平均高于治療前，且均隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增高，氯氮平組血漿GPT、GOT水平高于阿立哌唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿立哌唑較氯氮平對(duì)肝功能損害輕。胡琛等[3]將100例精神分裂癥患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，分別給予氯氮平、阿立哌唑聯(lián)合氯氮平治療，結(jié)果顯示阿立哌唑和小劑量氯氮平維持治療精神分裂癥的效果明顯優(yōu)于單純小劑量氯氮平治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率降低。尤坤等[4]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑與奧氮平治療可取得相似的療效與安全性，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但阿立哌唑治療后患者的血糖與血脂水平波動(dòng)更小，可以觀察到該組患者僅有空腹血糖、餐后2 h血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C 等輕微升高或下降，與奧氮平組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即阿立哌唑?qū)μ侵x的影響更小，值得臨床應(yīng)用。

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑治療精神分裂癥，不僅能夠有效改善患者的精神癥狀，還能夠改善患者的認(rèn)知功能，緩解患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，其機(jī)制為調(diào)低DA的亢進(jìn)活性，改善機(jī)體的陽(yáng)性癥狀；調(diào)動(dòng)DA神經(jīng)元的興奮狀態(tài)，改善機(jī)體的陰性癥狀；同時(shí)還能夠穩(wěn)定DA的正常生理功能，保護(hù)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能與神經(jīng)功能[5]。

1.2 阿立哌唑?qū)η楦行跃裾系K的應(yīng)用

雙相障礙的癥狀及病程非常復(fù)雜，往往有共病、伴精神病性癥狀及躁狂抑郁不同程度的混合狀態(tài)。

陳遠(yuǎn)嶺等[6]在一項(xiàng)研究中將246例抑郁癥患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為換藥組與聯(lián)合組，分別接受阿立哌唑聯(lián)合抗抑郁藥與換用另一種抗抑郁藥治療6周，治療結(jié)果表明對(duì)起始抗抑郁藥治療無(wú)效的患者采用阿立哌唑配合抗抑郁藥治療的效果確切，藥物見(jiàn)效快，且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。張少霞等[7]在一項(xiàng)研究顯示，阿立哌唑、喹硫平與文拉法辛聯(lián)合應(yīng)用的效果顯著，能夠明顯改善患者的抑郁癥狀，并提示阿立哌唑可以用于難治性抑郁癥的治療。5-HT、DA、去甲腎上腺素（noreepinephrine NE）等單胺類遞質(zhì)功能改變是研究抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典思路，臨床研究阿立哌唑具有5-HT2A拮抗作用，可有效改善患者的抑郁、焦慮等癥狀。武沈娟等[8]多項(xiàng)研究證明，阿立哌唑和氯氮平合并碳酸鋰對(duì)治療急性狂躁癥都有很好的療效，且使用阿立哌唑合并碳酸鋰后產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯少于氯氮平合并碳酸鋰。徐開(kāi)營(yíng)等[9]予小劑量阿立哌唑片聯(lián)合足量丙戊酸鈉治療躁狂癥患者，結(jié)果顯著改善患者臨床癥狀，療效優(yōu)于單用丙戊酸鈉片，其不良反應(yīng)與單用丙戊酸鈉片比較無(wú)明顯差異。國(guó)內(nèi)外關(guān)于該藥用于治療躁狂癥的文獻(xiàn)報(bào)道也較多，并且已將阿立哌唑作為臨床公認(rèn)的治療躁狂癥的經(jīng)典藥物。阿立哌唑物的鎮(zhèn)靜作用較弱，但抗躁狂的效果好。

1.3 強(qiáng)迫癥選擇阿立哌唑治療的效果

任衛(wèi)國(guó)等[10]將84例強(qiáng)迫癥患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組與研究組，分別給予帕羅西汀與阿立哌唑配合帕羅西汀治療8周，治療結(jié)果表明帕羅西汀聯(lián)合阿立哌唑治療強(qiáng)迫癥相較于帕羅西汀的有效性與安全性更高，能夠有效改善患者的強(qiáng)迫癥狀及預(yù)后效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[10]，強(qiáng)迫癥的發(fā)生與多巴胺、5-HT異常具有密切聯(lián)系，是機(jī)體引發(fā)強(qiáng)迫癥的關(guān)鍵所在。阿立哌唑調(diào)節(jié)5-HT1A、多巴胺D2系統(tǒng)來(lái)維持多巴胺與5-HT系統(tǒng)的平衡，從而達(dá)到治療強(qiáng)迫癥的目的。

1.4 阿立哌唑治療阿爾茨海默病的應(yīng)用

研究證明[11]，影響阿爾茨海默癥患者生活質(zhì)量的因素主要包括患者的情緒狀態(tài)和心理狀態(tài)。阿立哌唑的作用機(jī)制主要是使多巴胺D2功能部分激動(dòng)，而且能阻斷5-HT，并發(fā)揮出有效治療作用。該藥物對(duì)膽堿能受體沒(méi)有親和力，可以改善認(rèn)知功能、焦慮、抑郁及精神病性癥狀，適應(yīng)于阿爾茨海默病的臨床治療。此外，最新研究報(bào)道[11]鹽酸美金剛聯(lián)合阿立哌唑藥物對(duì)于伴精神行為阿爾茨海默癥患者臨床治療效果較好，用藥不良反應(yīng)比單一使用阿立哌唑藥物更低，有利于改善患者預(yù)后。

1.5 阿立哌唑治療多動(dòng)癥及抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征（tourette syndrome，TS）的作用

注意缺陷多動(dòng)障礙又可稱之為多動(dòng)癥，好發(fā)于6～15歲人群。賈小紅等[12]在一項(xiàng)研究中將68例自閉癥譜系障礙合并注意缺陷多動(dòng)障礙共病患兒作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為利培酮組和阿立哌唑組，分別給予利培酮、阿立哌唑治療12周，治療結(jié)果顯示阿立哌唑能夠減少患兒注意力渙散和多動(dòng)癥癥狀，改善患兒的整體功能，治療效果理想。阿立哌唑作為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，可以改善患者行為障礙程度（多動(dòng)或注意力缺陷癥狀等）；同時(shí)，阿立哌唑?qū)Χ喟桶肪哂休^高的親和力，能夠有效調(diào)動(dòng)多巴胺的功能亢進(jìn)，抑制垂體前葉催乳素的分泌量，有效改善抗精神藥物所致的高催乳素血癥，適用于青少年。

TS多發(fā)生于9～11歲學(xué)齡期兒童，男性多于女性，其發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷有著密切關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)研究[13]顯示阿立哌唑能夠更為有效的調(diào)節(jié)TS患兒血清炎癥因子的釋放，抑制免疫損傷，更為有效的改善TS患兒的癥狀及情緒，且患兒不良事件發(fā)生率低，安全性高

1.6 阿立哌唑在酒精所致精神障礙中的應(yīng)用價(jià)值

阿立哌唑藥理學(xué)特點(diǎn)為D2與5-HT1A部分激動(dòng)劑，同時(shí)又是5-HT2A的完全拮抗劑。羅春鋼[14]研究發(fā)現(xiàn)給予酒精中毒性精神障礙患者采用地西泮聯(lián)合小劑量阿立哌唑治療有效率為93.48%，優(yōu)于單用地西泮的80.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，安全性較高。金蓮玉等[15]研究顯示阿立哌唑治療酒精中毒性精神障礙患者的療效優(yōu)于奮乃靜，且副反應(yīng)輕。但有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)阿立哌唑可以降低癲癇發(fā)作閾值，臨床應(yīng)用應(yīng)慎用于有癲癇發(fā)作患者。

2 阿立哌唑臨床應(yīng)用不良反應(yīng)

盡管阿立哌唑部分阻斷D2受體，但其對(duì)D2受體的親和力很強(qiáng)，故有椎體外系反應(yīng)，以靜坐不能最突出，急性肌張力障礙也能見(jiàn)到，帕金森氏癥少見(jiàn)[16]。國(guó)內(nèi)研究[17]證實(shí)阿立哌唑不僅可減輕抗精神病藥物使用后出現(xiàn)的泌乳素水平升高情況，且治療安全性高，保證患者用藥安全。國(guó)外報(bào)道在精神分裂癥和高催乳素血癥患者中，添加阿立哌唑是降低催乳素濃度的第一選擇[18]。但是國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道其致高催乳素血癥及男性性功能障礙，少有女性陰道出血[19-21]。劉健偉[22]在一項(xiàng)研究指出，精神分裂癥患者采用阿立哌唑治療后出現(xiàn)頭痛、口干、便秘、失眠、肝功能異常和心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)的發(fā)生率為32%，高于奧氮平的10%，且阿立哌唑存在較小的血糖升高以及體質(zhì)量增加風(fēng)險(xiǎn)。有研究[23]結(jié)果表明，服用奧氮平合并阿立哌唑的觀察組患者治療后脂聯(lián)素水平明顯高于給予奧氮平合并含淀粉模擬片治療的對(duì)照組，瘦素水平明顯低于對(duì)照組，表明聯(lián)合阿立哌唑治療有利于調(diào)節(jié)瘦素和脂聯(lián)素，具有降低體重、改善代謝紊亂等作用。

3 小結(jié)

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[24]發(fā)現(xiàn)，目前非典型藥物逐漸成為治療精神類疾病的常用藥物，2015—2017年某三甲醫(yī)院抗精神病藥的用量及銷售情況顯示，利培酮穩(wěn)居前列。因無(wú)效或不能耐受而停藥所用時(shí)間或停藥率來(lái)判斷療效的話，奧氮平最有效[25]。在遵循抗精神病藥以單一藥物治療為主的原則上，莊紅艷[26]以2017年1月至2019年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院普通精神科住院精神疾病患者抗精神病藥醫(yī)囑為依據(jù)，單一使用抗精神病藥中，使用頻率排序居前5位的藥品包括利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑和帕利哌酮。

阿立哌唑是基于生理表型而研發(fā)的新一代抗精神病藥物[27]，其安全有效性是與作用于多種受體密切相關(guān)的，如有高度結(jié)合作用的受體有多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A、5-HT2B，中度親和力的受體有多巴胺D4、5-HT2C、5-HT7和H1受體等。多靶標(biāo)作用是阿立哌唑在精神病藥物應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)，其適用多種精神科疾病的治療；聯(lián)合阿立哌唑應(yīng)用于精神分裂癥、躁狂發(fā)作、強(qiáng)迫癥、阿爾茨海默病的藥物治療，可以使臨床療效得以提升，且副作用得以優(yōu)化減輕。