基于真實世界數(shù)據(jù)探討中醫(yī)藥治療鼻咽癌用藥規(guī)律及經(jīng)驗

[摘要]"目的"采用真實世界研究方法挖掘柴可群教授辨治鼻咽癌的用藥規(guī)律及經(jīng)驗。方法"收集2018年6月至2021年5月在浙江省立同德醫(yī)院柴可群中醫(yī)內(nèi)科門診鼻咽癌患者的診療信息，基于健康信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫挖掘柴可群辨治鼻咽癌的用藥規(guī)律并總結(jié)臨床經(jīng)驗。結(jié)果"根據(jù)藥物頻次分析得出柴教授常用“生地黃”、“山藥”、“麥冬”、“山茱萸”、“桑椹子”、“玉竹”等藥物以養(yǎng)陰生津，并挖掘出4個核心組合和4個新組方。結(jié)論"柴可群辨治鼻咽癌以養(yǎng)陰生津為核心治法，從益氣生陰和養(yǎng)血滋陰兩個層次展開施治，并兼顧清熱解毒以防生變。

[關(guān)鍵詞]"鼻咽癌；真實世界研究；中藥；數(shù)據(jù)挖掘；關(guān)聯(lián)規(guī)則

[中圖分類號]"R285.6""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.027

鼻咽癌是一種與EB病毒感染、遺傳和環(huán)境因素等密切相關(guān)的，發(fā)生在鼻咽腔被覆上皮的惡性腫瘤。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，我國新發(fā)鼻咽癌病例6.06萬，死亡病例3.41萬[1-2]。目前，放療仍是鼻咽癌的首選治療方法，但放療后患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生存率相對較低[3]。因此，防治放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高患者的遠期生存率尤為重要。已有臨床研究證實，鼻咽癌患者放療后2～3年內(nèi)堅持服用中藥以維持鞏固治療，可有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，明顯提高患者的生存率[4]。

柴可群注重根據(jù)腫瘤不同發(fā)展階段進行個體化治療[5]。柴可群臨診辨治腫瘤疾病以“四則四法”原則為特色，靈活運用健脾補腎、化痰解毒、疏肝解郁、溫陽通絡(luò)的抗癌四法，提高患者的生存質(zhì)量[6]。醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital"information"system，HIS）作為真實世界研究的主要數(shù)據(jù)來源，其特點是客觀、真實、維度廣。本研究基于HIS數(shù)據(jù)庫分析總結(jié)真實世界數(shù)據(jù)，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法探討柴可群教授治療鼻咽癌的用藥規(guī)律，并總結(jié)其用藥思想及經(jīng)驗，為臨床治療鼻咽癌提供思路。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2018年6月至2021年5月在浙江省立同德醫(yī)院柴可群中醫(yī)內(nèi)科門診使用中醫(yī)藥治療的鼻咽癌患者，數(shù)據(jù)來源于HIS數(shù)據(jù)庫。參考《國際疾病分類（ICD-10）應(yīng)用指導(dǎo)手冊》[7]中的內(nèi)容，診斷代碼為“C11.901”，診斷名為“鼻咽癌”；同時參考《中醫(yī)病證分類與代碼：GB/T"15657-2021》[8]中的有關(guān)內(nèi)容，診斷代碼為“A13.01.02”或“A13.03”，診斷名為“鼻痔”或“鼻淵”。納入標準：①病理診斷結(jié)果明確為鼻咽癌者；②目前治療以中藥治療為主；③基本信息、診斷、處方完整；④病歷信息提示好轉(zhuǎn)的患者。排除標準：①單純使用中成藥或西藥者；②病歷資料不完整；③合并其他惡性腫瘤者；④患有嚴重內(nèi)科疾病者。

1.2""建立數(shù)據(jù)庫

采集患者的性別、年齡、就診時間、中西醫(yī)診斷名稱、中醫(yī)處方等診療信息，建立Excel數(shù)據(jù)庫。以《中華人民共和國藥典》[9]為依據(jù)規(guī)范處方中的藥物名稱。

1.3""數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計學(xué)方法

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入中醫(yī)傳承計算平臺系統(tǒng)（V3.0），在西醫(yī)疾病中輸入鼻咽惡性腫瘤，提取對應(yīng)的全部處方[7]。通過軟件中的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“統(tǒng)計分析”“處方分析”等功能，進行用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘。根據(jù)分析結(jié)果，采用SPSS"25.0對高頻次藥物進行聚類分析，得到新組方。

2""結(jié)果

2.1""用藥頻次

本研究共納入有效醫(yī)案處方95首，涉及中藥92味。對92味中藥進行頻次統(tǒng)計，結(jié)果顯示太子參、甘草、當歸用藥頻次最高，使用頻次≥17的有20味藥，見表1。

2.2""基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的處方規(guī)律

將支持度設(shè)為48，置信度設(shè)為0.9，運行數(shù)據(jù)后，得到常用藥對頻次由高到低排序分別是“太子參-甘草”“太子參-當歸”“甘草-當歸”“太子參-甘草-當歸”，見表2。將所得藥對進行規(guī)則分析，統(tǒng)計置信度為0.97的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表3。將置信度設(shè)為0.9，將支持度設(shè)為19、29、38，分別得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)拓撲圖，見圖1。

2.3""聚類分析組方規(guī)律

通過對出現(xiàn)頻次≥17的20味中藥進行聚類分析，采用SPSS"25.0軟件選擇組間連接，距離測量選擇平方Pearson相關(guān)性，輸出樹狀圖見圖2，得出常同時出現(xiàn)的藥對，運用無監(jiān)督熵層次聚類探索臨床常用新組方配伍規(guī)律，得到4個新組方，見表4。

3""討論

本研究基于真實世界，以數(shù)據(jù)挖掘的方法對柴可群辨治鼻咽癌的用藥規(guī)律進行深入研究，首先明確柴可群辨治鼻咽癌時根據(jù)其陰虛化火、痰瘀互結(jié)的病機特點，確立以養(yǎng)陰生津為核心治法[10]。首先，陰虛為鼻咽癌疾病發(fā)展過程中的主要矛盾，即鼻咽癌患者多素體陰虛，且易感邪氣傷陰耗液使患者更趨于陰虛體質(zhì)發(fā)展，故臨床病證結(jié)合治以益氣養(yǎng)陰[11-12]。同時考慮患者接受放療后，火熱之邪殘留機體，灼傷陰血，造成機體氣血津液不斷虛損的狀態(tài)，日久易夾痰生瘀，故臨診結(jié)合其虛實錯雜的病機特點，輕者予以清熱解毒生津，重者予以滋陰養(yǎng)血、化痰祛瘀[11]。具體而言，臨床患者病機多變，故在治法上常兩者結(jié)合，隨證治之。

柴可群以柴氏中醫(yī)防治腫瘤“四則四法”為指導(dǎo)，從以氣陰兩虛為主和以陰血虧虛為主兩個階段分期論治。患者放療后的早期，以氣陰兩虛為主要病機，由于放射性為火熱之毒，作用于放射治療部位，故上焦熱毒熾盛明顯，“鼻者，肺之官也”，故初期陰傷未甚時先傷肺津，因此患者有鼻塞、口干口苦、口腔潰瘍、咽痛干咳等癥狀；而若熱毒進一步化燥入里傷中焦脾胃，造成脾氣虛弱、胃陰虧虛之象，則患者常兼有胃納差、大便干結(jié)、小便短赤等陽明燥熱之癥[13]。故臨診以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒為治法。對于輕癥者柴可群常用麥冬、玉竹之品養(yǎng)陰潤燥，配以黃芩、連翹之品清上焦火熱之毒，或以白花蛇舌草清熱散結(jié)消癌腫，并常佐以辛夷之品通鼻竅使邪熱有出路；若患者熱毒入里，柴可群常用太子參、甘草、山藥、薏苡仁之品健脾益氣、益胃生津，配以竹茹清胃熱，佐以枳殼、佛手之品理氣寬中、行滯消脹。而患者放療后時間較久者，以陰血虧虛為主要病機，由于病程日久，考慮津血同源，血屬陰而難成易虧，故熱邪灼傷津液日久易傷及營血，致血分蘊熱，絡(luò)脈不暢瘀血阻滯頏顙易復(fù)發(fā)生變，故以化血入陰之法補血生陰[14]。柴可群首重一味當歸補血，兼以桑椹子、黨參之品滋陰養(yǎng)血；而若病程纏綿，熱邪進一步入里，劫奪真陰，則致腎精不榮，水不涵木，肝血虧損更甚，肝腎同源亦為精血同源，故養(yǎng)血滋陰尤重肝腎[15]。柴可群臨證根據(jù)患者精血虧虛的程度，或以女貞子合阿膠、當歸之品，寓滋養(yǎng)肝陰、化生精血之意，或巧取六味地黃湯三補三瀉之補法，以一味生地黃易熟地黃，以其甘寒涼潤之性滋養(yǎng)腎陰而不滋膩，配以山茱萸滋腎益肝、山藥平補肝脾腎三臟之陰，達到填精益髓以養(yǎng)血之效。

進一步通過聚類分析柴可群常用藥物配伍，得到4個新組方，體現(xiàn)了柴可群根據(jù)鼻咽癌“虛、熱、毒”主要致病因素配伍。新組方中均有太子參、甘草、當歸，體現(xiàn)柴可群緊扣鼻咽癌患者“正虛邪實，但以正虛為重”的病機特點，全程兼顧補益氣血，柴可群?？紤]機體津液的生成依賴于氣的推動和氣化作用，且陰液的生成尤其與脾氣散津、胃游溢精氣的生理功能密切相關(guān)，故以“太子參-甘草”精簡藥對組合，健脾益氣才可使陰津化源不絕[16]；在此基礎(chǔ)上，以氣血相生之法，組成“太子參-甘草-當歸”核心配伍，體現(xiàn)柴可群臨診時，并不是將患者簡單分為兩個階段，而是在疾病發(fā)展的全程重視益氣與補血兩個方面，且配伍精妙，藥簡而力專。同時兼顧清除體內(nèi)火熱余毒，根據(jù)毒邪亢盛的程度治法也有不同，若熱毒仍較熾盛時，常配伍黃芩或連翹之品清熱瀉火解毒，若毒邪留滯成瘀，常配伍薏苡仁或半夏之品清熱排膿解毒，而若兼夾時則兩法并用。此外，又恐熱毒灼傷陽明津液，腑氣不通致余毒積滯體內(nèi)，柴可群常以一味枳殼行滯消脹以消積。

4""驗案舉隅

驗案一：患者，女，57歲，2019年5月24日初診，因反復(fù)流鼻血就診，根據(jù)病理結(jié)果確診為鼻咽癌，而后住院放療33次，行靶向治療7次，同時行化療6次?？滔挛讣{差、口腔潰瘍、晨起口干口苦，舌暗紅苔薄燥膩，脈沉，證屬陰虛內(nèi)熱，治以養(yǎng)陰生津、清熱散結(jié)。

處方：南沙參18g；生地黃18g；麥冬18g；太子參45g；黃芩12g；膽南星12g；薏苡仁30g；當歸30g；甘草3g；雞內(nèi)金12g；桑椹子30g。

二診：患者服藥2周后訴胃納改善，口腔潰瘍較前緩解，近期乏力明顯，夜寐差，舌紅苔薄膩，脈沉，證屬氣陰兩虛。患者前證改善證明原方有效，處方：南沙參18g；生地黃18g；麥冬18g；太子參45g；膽南星12g；當歸30g；甘草3g；雞內(nèi)金12g；桑葚子30g；辛夷12g；山藥30g；茯神30g。2周后復(fù)診，前癥已明顯改善，未見明顯不適，后續(xù)以原方繼進。

按語：患者鼻咽癌放療后又行多次靶向及化療，其形體羸弱，陰傷較甚，且正氣虧虛無法消除體內(nèi)殘存的熱毒，治當以扶正為本，重在養(yǎng)陰，兼顧清熱散結(jié)。處方重用南沙參、麥冬、生地黃養(yǎng)陰生津，合太子參、甘草、薏苡仁健脾補氣，又配以當歸、桑椹子養(yǎng)肝補血，有陰津化源不竭之妙，以黃芩兼清上焦熱毒，并佐以膽南星、雞內(nèi)金以消積，使全方補而不滯。二診患者前癥改善，但乏力仍存，夜寐較差，考慮患者仍以正氣不足為主，且氣虛較甚，故增補益之力，以辛溫之品辛夷易寒涼之黃芩，加用茯神補益心氣，養(yǎng)心安神。全方以養(yǎng)陰生津為要，用藥平和，補瀉相宜，使機體正氣漸復(fù)，臟腑調(diào)和。

驗案二：患者，女，51歲，2020年10月6日初診，患者6個月前外院確診鼻咽癌，行放療32次?？滔禄颊呱衿７α?、口腔潰瘍、口干、偶有頭暈頭痛、夜寐差，舌淡暗紅苔膩，脈沉弦，證屬肝腎陰虛，治以滋陰養(yǎng)血、益精填髓。

處方：炙甘草12g；枳殼12g；姜半夏12g；太子參45g；桂枝30g；紅景天18g；阿膠珠6g；當歸30g；蒲公英30g；生地黃12g；桑椹子30g；山藥30g。

二診：患者服藥2周后訴頭暈頭痛緩解，乏力較前改善，夜寐安，仍有口干不適，舌淡暗苔薄膩，脈緩，證屬陰虛痰瘀?；颊咔白C改善證明原方有效，處方：炙甘草12g；太子參45g；桂枝30g；阿膠珠6g；生地黃12g；桑葚子30g；竹茹12g；郁金12g；制黃精15g；黃芩12g；當歸30g?；颊?周后復(fù)診，癥狀較前改善，后續(xù)以原方繼進。

按語：該患者鼻咽癌放療后半年余，熱邪久留，肝血虧虛，劫奪真陰，元氣大傷，治當以補益肝腎為主，重在滋陰養(yǎng)血，兼顧清熱。處方首重用一味當歸養(yǎng)肝補血，配伍甘潤之阿膠、桑椹子滋陰養(yǎng)血以潤燥，又合紅景天、炙甘草之品有氣血雙補之效；同時生地黃、山藥與桑椹子配伍，有同補肝腎陰津之妙，又以黃芩、蒲公英清里熱，并佐以半夏清熱排膿不留瘀。二診患者前癥改善，但仍有口干、乏力等不適，考慮患者病程日久，陰傷難復(fù)，故加用制黃精滋補腎陰，以滋水涵木之法補益肝腎，又恐陰虧日久留瘀，故合郁金疏肝理氣、化瘀行滯，同時兼以竹茹清熱除煩。全方以滋陰養(yǎng)血為要，肝腎同補，又兼顧清熱除瘀。全方謹扣病機，終獲良效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–23）

（修回日期：2024–03–01）

聲""明

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