線粒體動(dòng)力學(xué)在糖尿病相關(guān)微血管損傷中的作用研究進(jìn)展

[摘要]"糖尿病是一組因胰島素分泌不足和（或）胰島素利用障礙而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等物質(zhì)代謝紊亂的綜合征，臨床上以高血糖為其主要特征。隨著生活水平的不斷提高，人們對(duì)高糖、高脂肪、高能量食物的量不斷增加，糖尿病的發(fā)病率也逐年升高。現(xiàn)如今，糖尿病已成為全球性疾病之一。線粒體分裂與融合可維持線粒體的形態(tài)和功能，是線粒體質(zhì)量控制中不可或缺的一部分。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體分裂與融合與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是糖尿病相關(guān)微血管損傷。本文討論線粒體分裂與融合的相關(guān)分子機(jī)制及其與糖尿病的關(guān)系，為未來糖尿病相關(guān)微血管損傷的臨床治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]"線粒體動(dòng)力學(xué)；線粒體分裂；線粒體融合；糖尿??；微血管損傷；內(nèi)皮細(xì)胞

[中圖分類號(hào)]"R543；R587""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.029

線粒體是細(xì)胞中制造能量的細(xì)胞器，具有能量合成、細(xì)胞氧化還原、膽固醇及血紅素合成、鈣離子調(diào)節(jié)、膜電位調(diào)節(jié)、細(xì)胞程序性死亡調(diào)控等多種功能。當(dāng)細(xì)胞受到損傷時(shí)，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial"permeability"transition"pore，mPTP）打開，誘導(dǎo)鈣超載、膜電位下降等一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致腺苷三磷酸（adenosine"triphosphate，ATP）的生成減少[1-2]。研究表明，線粒體動(dòng)力學(xué)（線粒體分裂與融合）對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

心臟微血管主要由微血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，是心臟微循環(huán)的基本組成部分，也是保持心肌供血和維持心臟正常功能的主要因素。內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋血管內(nèi)壁的單層細(xì)胞，負(fù)責(zé)維持血管結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)血管功能。內(nèi)皮細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生并釋放血管收縮劑（內(nèi)皮素、凝血烷）及血管擴(kuò)張劑（一氧化氮、緩激肽）等。正常情況下，血管收縮劑和擴(kuò)張劑處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，有助于維持血管狀態(tài)。與心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞相比，內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體含量相對(duì)較低，并依賴糖酵解作為能量來源[3-4]。但線粒體損傷可使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)不同類型的細(xì)胞程序性死亡更為敏感，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和鐵死亡等[5]。因此，線粒體在微血管損傷中扮演著極為重要的作用。本文討論并總結(jié)線粒體分裂與融合在糖尿病相關(guān)微血管損傷中的作用機(jī)制研究進(jìn)展，并對(duì)糖尿病相關(guān)微血管損傷的治療手段予以展望。

1""線粒體分裂與融合

線粒體通過不斷地分裂與融合調(diào)節(jié)其形態(tài)、分布和功能，此過程稱之為線粒體動(dòng)力學(xué)[6]。較好的線粒體可通過線粒體融合得以保存下來，受損的線粒體則通過線粒體分裂予以清除，線粒體動(dòng)力學(xué)對(duì)于維持線粒體和內(nèi)皮細(xì)胞功能極其重要[7-9]。

1.1""線粒體分裂

受損線粒體通過分裂過程予以清除。一般而言，線粒體的分裂過程大致分為3步：①動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin"related"protein"1，Drp1）的激活；②Drp1與其受體結(jié)合；③鳥苷三磷酸（guanosine"triphosphate，GTP）的水解及線粒體的分裂[10]。Drp1在Ser616位點(diǎn)的磷酸化可激活其GTP酶活性，促進(jìn)線粒體分裂；而Ser637位點(diǎn)的磷酸化可抑制Drp1所誘導(dǎo)的GTP水解，從而抑制線粒體分裂[11]。研究表明，線粒體分裂因子、線粒體分裂1蛋白（mitochondrial"fission"1"protein，F(xiàn)is1）的磷酸化可增強(qiáng)對(duì)Drp1的親和力，促進(jìn)線粒體分裂[12-13]。線粒體分裂的增加使得線粒體數(shù)量變多。生理性線粒體分裂對(duì)能量產(chǎn)生及線粒體清除有重要作用，但過度的線粒體分裂會(huì)導(dǎo)致線粒體碎片化[8，14]。

線粒體分裂可能通過以下機(jī)制影響內(nèi)皮細(xì)胞功能：①線粒體過度分裂會(huì)導(dǎo)致線粒體DNA損傷，其損傷與線粒體呼吸功能障礙有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）生成；②線粒體ROS過度積累會(huì)導(dǎo)致線粒體脂質(zhì)氧化，降低心磷脂對(duì)細(xì)胞色素C的親和力，導(dǎo)致細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)膜脫落，這是細(xì)胞凋亡的早期標(biāo)志；③線粒體分裂過度會(huì)導(dǎo)致線粒體碎片化，介導(dǎo)電壓依賴性陰離子通道1的多聚化，mPTP開放，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死；""""④線粒體分裂可被核受體亞家族4A組成員1激活，被Bax抑制劑1抑制，進(jìn)而影響細(xì)胞功能[15-17]。

1.2""線粒體融合

線粒體融合包括錨定、外膜融合、內(nèi)膜融合及基質(zhì)內(nèi)含物融合4步，融合由3種GTP酶介導(dǎo)，其分別為動(dòng)力蛋白樣GTP酶OPA1、線粒體融合蛋白（mitofusin，Mfn）1和Mfn2。OPA1是通過N-末端的跨膜結(jié)構(gòu)域錨定在線粒體內(nèi)膜中的GTP酶，負(fù)責(zé)線粒體內(nèi)膜的融合。膜結(jié)合長(zhǎng)OPA1可通過兩個(gè)蛋白水解切割位點(diǎn)S1、S2加工形成短OPA1；該切割由兩種線粒體內(nèi)肽酶OMA1和YME1L完成[18-20]。線粒體外膜融合由Mfn1、Mfn2介導(dǎo)，而內(nèi)膜融合則由OPA1介導(dǎo)[8，21]。

2""糖尿病相關(guān)微血管損傷

全球約有10%的成年人患有糖尿病，糖尿病已成為最嚴(yán)重和最關(guān)鍵的公共衛(wèi)生問題之一[22]。糖尿病相關(guān)血管病變分為大血管病變和微血管病變。大血管病變是指主要累及大、中動(dòng)脈（如冠狀動(dòng)脈）的動(dòng)脈粥樣硬化病變，其致殘率和致死率均較高。如在糖尿病冠心病中，高血糖所致的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷是其發(fā)病的主要因素之一。在高糖介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷中，Drp1表達(dá)水平升高，且伴有細(xì)胞活性降低和細(xì)胞凋亡率增加，而當(dāng)敲低Drp1時(shí)這一現(xiàn)象可逆轉(zhuǎn)；高糖環(huán)境可能會(huì)誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分裂進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，其具體機(jī)制尚不明確[23-24]。糖尿病相關(guān)微血管病變則主要累及小動(dòng)脈、小靜脈，導(dǎo)致小動(dòng)脈和小靜脈微循環(huán)障礙及微血管基底膜增厚[23]。微血管主要由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，相較于其他細(xì)胞而言，內(nèi)皮細(xì)胞直接與血液接觸，在高糖狀態(tài)下最先且最易受損。隨著糖尿病發(fā)病率的不斷升高，其相關(guān)微血管并發(fā)癥在糖尿病患者中也越來越常見。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病相關(guān)微血管疾病的患病率較正常人群高10～20倍[22]。有調(diào)查顯示，高達(dá)25%的糖尿病患者可能已經(jīng)發(fā)生一種或多種微血管并發(fā)癥，包括糖尿病心肌病、糖尿病腎病及糖尿病性視網(wǎng)膜病變等。糖尿病相關(guān)微血管并發(fā)癥會(huì)極大降低患者的生活質(zhì)量、縮短壽命。因此，早期識(shí)別糖尿病相關(guān)微血管并發(fā)癥對(duì)糖尿病患者的疾病發(fā)展和預(yù)后至關(guān)重要[22，25]。

3""線粒體分裂和融合與糖尿病相關(guān)微血管損傷的相關(guān)性

生理性線粒體分裂對(duì)能量產(chǎn)生及線粒體清除有重要作用，但過度線粒體分裂會(huì)導(dǎo)致線粒體碎裂，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞而言是有害的，抑制線粒體過度分裂可減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷[14]。線粒體融合/分裂穩(wěn)態(tài)改變會(huì)引發(fā)高糖誘導(dǎo)的血管損傷，高糖環(huán)境可改變線粒體的碎片化程度，將線粒體動(dòng)態(tài)平衡向增加融合或減少分裂傾斜，從而改善高糖誘導(dǎo)的血管損傷[26]。

多重細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，Drp1在高糖所致心臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷中發(fā)揮極大作用。高血糖通過c-Jun氨基末端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）相關(guān)信號(hào)通路激活Drp1的表達(dá)，線粒體分裂增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷[27]。Drp1表達(dá)水平升高，線粒體ROS產(chǎn)生增多，Mfn2表達(dá)水平下降，最終導(dǎo)致線粒體過度分裂，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷[28]。活化的蛋白激酶C（protein"kinase"C，PKC）δ可磷酸化Drp1，進(jìn)一步導(dǎo)致其易位到線粒體并促進(jìn)線粒體分裂[29]。高糖可提高PKCδ的磷酸化水平，促進(jìn)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，這種作用被膽汁酸G蛋白偶聯(lián)膜受體5的激活所阻斷；己糖激酶2（hexokinase"2，HK2）是自噬相關(guān)蛋白Parkin的正調(diào)控因子，Drp1通過促進(jìn)HK2和線粒體分離抑制自噬，膽汁酸G蛋白偶聯(lián)膜受體5可通過抑制Ca2+-PKCδ/Drp1信號(hào)通路減少線粒體分裂并通過上調(diào)HK2促進(jìn)線粒體自噬。因此，膽汁酸G蛋白偶聯(lián)膜受體5通過PKCδ/Drp1-HK2-PINK1/"Parkin信號(hào)通路抑制線粒體分裂，增加線粒體自噬，改善線粒體穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮功能[29-30]。ROS參與調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)和膜電位變化，尤其是線粒體分裂。在高糖環(huán)境下，線粒體分裂增加，Drp1、Fis1等蛋白的表達(dá)上調(diào)，線粒體ROS的產(chǎn)生增加，鈣超載增加，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和引起組織損傷[31-32]。簇集蛋白通過抑制AMP活化蛋白激酶（AMP-activated"protein"kinase，AMPK）介導(dǎo)的線粒體分裂，減少線粒體ROS產(chǎn)生，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷[33]。

值得注意的是，糖尿病腎病也屬于糖尿病相關(guān)微血管病變。線粒體功能障礙與糖尿病腎病的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)。研究表明，與非糖尿病對(duì)照組相比，糖尿病腎病組患者的腎臟線粒體分裂蛋白（Fis1、Drp1）水平升高[34]。在糖尿病腎小管損傷中，特異性蛋白1和磷酸甘油酸變位酶家族成員5的表達(dá)水平升高，抑制AMPK及Drp1"Ser637位點(diǎn)磷酸化，導(dǎo)致Drp1依賴性線粒體分裂增加[35]。在高糖環(huán)境下，2型1-磷酸鞘氨醇受體拮抗劑通過Ras同源基因家族成員（Ras"homologous"gene"family"member，Rho）A/Rho相關(guān)螺旋蛋白激酶1（Rho-associated"coiled"coil-containing"protein"kinase"1，ROCK1）/Drp1信號(hào)通路保護(hù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞免受高血糖損傷[32]。此外在高糖環(huán)境下，ROCK1通過磷酸化Drp1以促進(jìn)其活化，進(jìn)而促進(jìn)線粒體分裂[36]。

某些藥物也可通過線粒體分裂與融合途徑參與糖尿病相關(guān)微血管損傷的調(diào)控過程中。抑制AMPK磷酸化可導(dǎo)致線粒體融合/分裂不平衡。恩格列凈通過恢復(fù)AMP/ATP比值誘導(dǎo)AMPK的激活，抑制Drp1S616位點(diǎn)磷酸化，促進(jìn)Drp1S637位點(diǎn)磷酸化，抑制線粒體分裂，抑制線粒體ROS的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激，從而阻止心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，保護(hù)心臟內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能[37]。維格列汀通過促進(jìn)AMPK及乙酰輔酶A羧化酶磷酸化，降低Drp1和Fis1的水平和活性，抑制線粒體分裂，緩解線粒體氧化應(yīng)激，減少內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[38]。在糖尿病腎小管損傷中，西格列汀可通過恢復(fù)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α/"CXC基序趨化因子受體4/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路，激活OPA1，減少線粒體分裂，進(jìn)而改善糖尿病腎小管損傷[39]。

線粒體分裂與融合具有控制細(xì)胞程序性死亡的作用。在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中，對(duì)氧磷酶2的減少可促進(jìn)Fis1的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體分裂，增強(qiáng)ROS的產(chǎn)生，降低基質(zhì)金屬蛋白酶的水平，促進(jìn)mPTP開放，誘導(dǎo)并釋放細(xì)胞色素C，激活促凋亡途徑；而對(duì)氧磷酶2的過表達(dá)能降低Fis1水平，抑制JNK1/2信號(hào)通路，通過JNK-Fis1軸抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[40]。

4""小結(jié)與展望

線粒體通過不斷地分裂與融合調(diào)節(jié)其形態(tài)、分布及功能。線粒體不僅參與多種細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)，還參與多種疾病的發(fā)生過程。近年來，人們已對(duì)線粒體分裂與融合影響內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)行了諸多研究。就線粒體質(zhì)量控制而言，線粒體分裂與融合是其中極其重要的組成部分之一。線粒體分裂與融合與多種臨床疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是糖尿病相關(guān)微血管損傷。使用有效藥物干預(yù)線粒體的分裂與融合對(duì)于糖尿病相關(guān)微血管損傷的治療意義重大，對(duì)于降低糖尿病所致的致殘率和致死率有較大臨床和社會(huì)價(jià)值。鑒于糖尿病的復(fù)雜性和慢病等特點(diǎn)，該領(lǐng)域需要開展更多的研究與討論。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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[32] CHEN"W，"XIANG"H，"CHEN"R，"et"al."S1PR2"antagonist"ameliorate"high"glucose-induced"fission"and"dysfunction"of"mitochondria"in"HRGECs"via"regulating"ROCK1[J]."BMC"Nephrol，"2019，"20（1）："135.

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（收稿日期：2023–08–23）

（修回日期：2024–02–21）