右美托咪定通過調(diào)控miR-1307表達(dá)對(duì)肺癌A549細(xì)胞生物學(xué)行為的影響

[摘要]"目的"通過檢測miR-1307表達(dá)水平，分析右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）對(duì)肺癌A549細(xì)胞生物學(xué)行為影響的可能機(jī)制。方法"人肺癌A549細(xì)胞接種后培養(yǎng)24h，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為4組：肺癌A549細(xì)胞組、Dex"20μg/ml組、Dex"40μg/ml組及Dex"80μg/ml組；每組每孔設(shè)6個(gè)平行樣，各組細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)束后，通過CCK-8法測定細(xì)胞增殖能力，應(yīng)用Annexin"V-FITC/PI雙染法觀察細(xì)胞凋亡，Matrigel"膜及Transwell法測定細(xì)胞侵襲力及遷移水平，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測各組細(xì)胞中miR-1307的表達(dá)水平。結(jié)果"Dex能抑制肺癌A549細(xì)胞活力，且作用呈濃度依賴性及時(shí)間依賴性；Dex可誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞凋亡，當(dāng)Dex濃度達(dá)到80μg/ml，其凋亡率可升至22.23%；Dex可抑制肺癌A549細(xì)胞的遷移與侵襲能力，且呈濃度依賴性。此外，與對(duì)照組比較，Dex處理后A549細(xì)胞中miR-1307的相對(duì)表達(dá)量明顯下降，且隨著Dex濃度的增加下降更為明顯。結(jié)論"Dex能有效抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移，促進(jìn)其凋亡，并呈劑量依賴性，其作用可能與其調(diào)控miR-1307的表達(dá)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]"右美托咪定；miR-1307；肺癌A549細(xì)胞；生物學(xué)行為

[中圖分類號(hào)]"R971""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.017

Effect"of"dexmedetomidine"on"biological"behavior"of"A549"cells"through"miR-1307"expession

XIE"Xiaomei1，"ZHANG"Jing2，"TIAN"Xinghan3，"YU"Cuicui2

1.The"2nd"Medical"College"of"Binzhou"Medical"University，"Yantai"264003，"Shandong，"China;"2.Department"of"Anesthesiology，"Yantai"Yuhuangding"Hospital，"Yantai"264003，"Shandong，"China;"3.Department"of"Critical"Care"Medicine，"Yantai"Yuhuangding"Hospital，"Yantai"264003，"Shandong，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"the"effect"of"dexmedetomidine"（Dex）"on"biological"behavior"of"A549"cells"through"expression"of"miR-1307."Methods"Human"lung"cancer"A549"cells"were"randomly"divided"into"four"groups"after"being"cultured"for"24"hours：Lung"cancer"A549"cell"group，"Dex"20μg/ml"group，"Dex"40μg/ml"group"and"Dex"80μg/ml"group；Each"group"has"6"parallel"samples"per"hole."After"each"group"of"cell"culture，"we"detected"the"cell"proliferation"by"CCK-8"method，"cell"apoptosis"by"flow"cytometry，"mir-1307"expression"by"qRT-PCR，"cell"invasion"and"cell"migration"（Transwell）"respectively"Results"Dex"inhibits"the"viability"of"lung"cancer"A549"cells"in"a"concentration-"and"time-dependent"manner."Dex"can"promote"the"apoptosis"of"lung"cancer"A549"cells，"and"the"apoptosis"rate"can"be"increased"to"22.23%"when"the"concentration"of"Dex"reaches"80μg/ml，"the"apoptosis"rate"can"rise"to"22.23%."Dex"inhibits"the"migration"and"invasion"of"lung"cancer"A549"cells"in"a"concentration-dependent"manner."In"addition，"the"relative"expression"of"miR-1307"in"A549"cells"after"Dex"treatment"decreased"significantly"comparing"to"the"control"group，"and"the"decline"was"more"noteworthy"with"the"increase"of"Dex"concentration."Conclusion"Dex"can"effectively"inhibit"the"proliferation，"invasion，"metastasis，"and"apoptosis"of"humen"A549"cells"in"a"dose-dependent"manner，"and"its"efficacy"may"be"related"to"its"regulation"of"miR-1307"expression.

[Key"words]"Dexmedetomidine;"miR-1307;"A549"cells;"Biological"behavior

肺癌是最常見的癌癥之一，其發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)不斷增加，是造成全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。2019年，全球范圍內(nèi)氣管、支氣管和肺癌新發(fā)病例為226萬例，死亡病例204萬例，在近10年中，全球新發(fā)病例數(shù)增長了23.3%[2]。肺癌是中國近30年以來發(fā)生率增長最快的惡性腫瘤，國家癌癥中心最新報(bào)道，2016年全國惡性腫瘤新發(fā)病例約406.40萬，其中肺癌居我國惡性腫瘤發(fā)病首位[2-3]。目前，肺癌患者多采用化學(xué)治療、放射治療、外科手術(shù)、靶向治療、免疫治療等聯(lián)合治療的方法，但其5年生存率仍維持在較低水平[4-5]。因此，尋找有效、可行的治療方法，提高肺癌患者預(yù)期生存率顯得尤為重要。

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種高度特異性的α2激動(dòng)劑，因其具備顯著的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙、減輕機(jī)體免疫功能抑制、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等藥理作用，目前已被廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)的麻醉或臨床鎮(zhèn)靜中[6]。與其他麻醉期常用的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛藥物比較，Dex在發(fā)揮穩(wěn)定臨床作用的同時(shí)，亦不引起明顯呼吸抑制。既往研究表明，常用麻醉藥物（異丙酚、七氟醚、氯胺酮、嗎啡）等均對(duì)腫瘤細(xì)胞具有相關(guān)作用，而對(duì)于Dex卻較少報(bào)道[7-10]。因此，本研究擬通過離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，觀察Dex對(duì)肺癌A549細(xì)胞生物學(xué)行為的影響，并通過分析miR-1307表達(dá)水平探討其可能機(jī)制。

1""材料與方法

1.1""實(shí)驗(yàn)材料與試劑

人肺癌A549細(xì)胞購自上海賽百慷生物技術(shù)股份有限公司；右美托咪定原料藥（美國MedChem"Express公司，批號(hào)HY-12719），溶于0.05%"DMSO；F-12K細(xì)胞培養(yǎng)基、FBS胎牛血清、磷酸鹽緩沖液（PBS）、胰蛋白酶；CCK-8細(xì)胞計(jì)數(shù)盒、Annexin"V-FITC/PI試劑盒、Transwell小室、Ｍatrigel基底膜等材料。

1.2""實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1""細(xì)胞培養(yǎng)及分組""人肺癌A549細(xì)胞接種于培養(yǎng)皿中。培養(yǎng)24h至貼壁后隨機(jī)分為4組：人肺癌A549細(xì)胞組（常規(guī)培養(yǎng)為對(duì)照組），Dex"20μg/ml組、40μg/ml組、80μg/ml組（預(yù)實(shí)驗(yàn)已計(jì)算出Dex對(duì)肺癌A549細(xì)胞的LC50為160μg/ml，取1/2"LC50即80μg/ml為高濃度組，并單倍間距依次計(jì)算出中、低劑量）。將A549細(xì)胞采用90%F-12K基礎(chǔ)培養(yǎng)基+10%FBS胎牛血清配成的完全培養(yǎng)基，于37℃、5%CO2、95%相對(duì)濕度的恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，常規(guī)消化傳代。實(shí)驗(yàn)中每組每孔設(shè)6個(gè)平行樣。

1.2.2""肺癌A549細(xì)胞增殖能力的檢測""取對(duì)數(shù)生長期的A549細(xì)胞，調(diào)整濃度為5×104個(gè)/ml，以每孔100μl均勻鋪于96孔培養(yǎng)板中，各組A549細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)束后，向每孔加入10μl"CCK-8檢測細(xì)胞活力，重置于恒溫培養(yǎng)箱2h后取出96孔培養(yǎng)板，酶標(biāo)儀設(shè)置于450nm處，測定各孔吸光度（A值），并計(jì)算各組細(xì)胞存活率。

1.2.3""肺癌A549細(xì)胞凋亡水平的測定""取對(duì)數(shù)期生長的A549細(xì)胞，離心重懸后以8×104/ml的濃度將細(xì)胞懸液隨機(jī)接種于6孔培養(yǎng)板板中，培養(yǎng)至貼壁后分別用不同濃度的Dex處理各組，重置于恒溫培養(yǎng)箱中48h，取出上清液，用胰蛋白酶（不含EDTA）消化完全后離心，棄上清，用提前預(yù)冷的PBS重懸并洗滌細(xì)胞，重復(fù)2次，向每個(gè)樣品中加入100μl"1×結(jié)合緩沖液、5μl"Annexin"V-FITC及10μl"PI，混勻后避光，靜置15min，加入400μl"1×結(jié)合緩沖液，混勻后上機(jī)，用流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡水平。

1.2.4""肺癌A549細(xì)胞遷移及侵襲水平的測定""冰上過夜融化Matrigel基質(zhì)膠，預(yù)冷F-12k基礎(chǔ)培養(yǎng)基，并將預(yù)冷的F-12K培養(yǎng)基與Matrigel膠以8∶1比例稀釋，用60μl稀釋后的Matrigel膠均勻平鋪至Transwell小室底部膜的內(nèi)表面（遷移實(shí)驗(yàn)不鋪膠），送入細(xì)胞培養(yǎng)箱（37℃、5%CO2）1h成膠，取生長對(duì)數(shù)期的A549細(xì)胞進(jìn)行消化離心，F(xiàn)-12k基礎(chǔ)培養(yǎng)基重懸細(xì)胞，并在計(jì)數(shù)后調(diào)整密度為2×104/ml，將Transwell上室中加入200μl細(xì)胞懸液，取500μl含20%胎牛血清的F-12k培養(yǎng)基加入Transwell下室。每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔，置于37℃恒溫細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h。取出小室，4%多聚甲醛固定20min，棄固定液，PBS刷洗，0.1%結(jié)晶紫染色，風(fēng)干后置于熒光顯微鏡下成像并計(jì)數(shù)。

1.2.5""實(shí)時(shí)熒光定量"PCR"（RT-qPCR）檢測miR-1307的表達(dá)水平""采用Trizol從各組細(xì)胞中提取總RNA，并用分光光度計(jì)檢測RNA濃度，取2μl"RNA進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄，根據(jù)RNA濃度計(jì)算反轉(zhuǎn)錄所需的RNA體積。應(yīng)用SPARKscript"ⅡRT"plus"kit反轉(zhuǎn)錄試劑盒將總RNA合成為cDNA，以cDNA為模板配置qRT-PCR反應(yīng)體系。qRT-PCR的反應(yīng)條件為94℃"2min、94℃"10s、60°C"20s、72℃"30"s（共完成40組循環(huán)），60°C"1min退火延伸。用2-ΔΔCt方法計(jì)算miR-1307的相對(duì)表達(dá)量。選用GAPDH作為內(nèi)參基因，GAPDH的引物序列為正向：5’-GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT-"3’，反向：5’-GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG-3’；miR-1307的引物序列為正向：5’-aactcGGCGTGGC-"3’，反向：5’-gagcagGCTGGAGAA-3’。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間差異采用單因素方差分析（ANOVA），各組間多重比較采用LSD檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""Dex對(duì)肺癌A549細(xì)胞活力的影響

在各個(gè)不同時(shí)間梯度的實(shí)驗(yàn)組中，肺癌A549細(xì)胞活力可隨Dex的濃度升高而降低。在12h處理組中，當(dāng)Dex濃度達(dá)80μg/ml時(shí)，細(xì)胞活力下降了9.08%，（Plt;0.05）；在24h處理組中，當(dāng)Dex濃度達(dá)20μg/ml時(shí)，細(xì)胞活力下降了5.24%（Plt;0.05），當(dāng)作用濃度為40μg/ml、80μg/ml時(shí)，細(xì)胞活力分別下降了9.23%、18.13%（Plt;0.01）；而在48h處理組中，當(dāng)Dex濃度為20μg/ml、40μg/ml、80μg/ml時(shí)，細(xì)胞活力分別下降9.25%、20.25%及28.27%（Plt;0.01）。Dex可抑制肺癌A549細(xì)胞的增值活力，其作用呈濃度依賴性及時(shí)間依賴性，最短作用時(shí)間是12h，最低作用濃度是20μg/ml。見圖1。

2.2""Dex對(duì)肺癌A549細(xì)胞凋亡水平的影響

各組細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)束后，流式細(xì)胞儀上機(jī)檢驗(yàn)結(jié)果見圖2。當(dāng)Dex濃度達(dá)到20μg/ml、40μg/ml、80μg/ml時(shí)，肺癌A549細(xì)胞的凋亡率分別為5.70%、9.66%、13.46%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01）。Dex可誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞的凋亡，且該作用具有濃度依賴性。

2.3""各組肺癌A549細(xì)胞遷移及侵襲水平的比較

在相同作用時(shí)間下，不同濃度的Dex均可使肺癌A549細(xì)胞遷移及侵襲數(shù)降低，且隨著Dex濃度的升高，該作用越顯著，Dex可呈濃度依賴性的抑制肺癌A549細(xì)胞的遷移及侵襲，見圖3、圖4。

2.4""Dex對(duì)肺癌A549細(xì)胞miR-1307表達(dá)的影響

在Dex處理肺癌A549細(xì)胞后，miR-1307的相對(duì)表達(dá)減少，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01），且隨Dex濃度的增加，miR-1307下降更為明顯，見圖5。

3""討論

估計(jì)每年有200萬肺癌新病例和176萬死亡病例[11]。肺癌是我國最常見且近年高發(fā)的惡性腫瘤，其治療方法越來越受關(guān)注，手術(shù)干預(yù)作為最適用于早期肺癌診斷的手段之一，常被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌最佳的治療選擇[12]。麻醉作為手術(shù)過程中不可或缺的部分，探究麻醉藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)影響，規(guī)范圍術(shù)期合理用藥尤為重要。

Dex是一種新型受體激動(dòng)劑，對(duì)腦和脊髓的α2腎上腺素能受體具有高度選擇性，在發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感神經(jīng)及麻醉保護(hù)作用同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生明顯呼吸抑制，具有顯著的臨床優(yōu)勢，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。有研究表明，Dex能有效抑制膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌的細(xì)胞增殖，并通過調(diào)控p38MAPK/"NF-κB信號(hào)通路抑制大鼠卵巢癌細(xì)胞的生長[13]。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)Dex可通過體內(nèi)外上調(diào)miR-143-3p峰度、降低EPS8水平來抑制食管癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，同時(shí)促進(jìn)其凋亡。Dex亦可誘導(dǎo)抑癌基因miR-520-3p特異性結(jié)合AKT1通路的3’-UTR位點(diǎn)，抑制MG63骨肉瘤細(xì)胞增值活力和遷移能力[15]。此外，Dex最近被證實(shí)可通過下調(diào)"HOXA11-AS表達(dá)，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞凋亡因子caspase-3活性，進(jìn)而誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡，抑制其增值[16]。以上種種研究表明，Dex可參與多種腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展過程，并調(diào)控其生物學(xué)活性。

MicroRNAs"（miRNAs）是非常強(qiáng)大的遺傳調(diào)控因子，單個(gè)miRNA可以通過與廣譜靶基因相互作用來指導(dǎo)整個(gè)細(xì)胞通路[17]。作為細(xì)胞外囊泡運(yùn)送的重要貨物成分，miRNA可調(diào)控腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間的通信，與腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲等生物學(xué)行為密切相關(guān)，在癌癥發(fā)展、進(jìn)展具有重要意義，是癌癥生物學(xué)的核心分子[18]。miR-1307在腫瘤進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，可以作為腫瘤標(biāo)志物來影響腫瘤的治療和預(yù)后[19]。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)，miR-1307家族在促進(jìn)肺腺癌增殖、侵襲等方面具有重要作用[20]。miR-"1307-5p可特異性結(jié)合TRAF3并激活NF-κB/MAPK通路，促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的增殖。因此，本實(shí)驗(yàn)建立了Dex不同濃度梯度對(duì)肺癌A549細(xì)胞生物學(xué)行為的影響，探討并分析其與miR-1307表達(dá)水平相關(guān)性，并探討其可能機(jī)制。

本次研究中，CCK-8增殖實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，當(dāng)濃度為80μg/ml的Dex作用于A549細(xì)胞48h時(shí)，該細(xì)胞增值能力下降了28.27%，肺癌A549細(xì)胞的生長速度隨著Dex濃度的增加而減慢，且不同劑量的Dex組在培養(yǎng)48h后，吸光度均明顯下降。細(xì)胞凋亡是定期發(fā)生的細(xì)胞死亡順序，以確保細(xì)胞形成率和細(xì)胞死亡率之間的穩(wěn)態(tài)平衡[21]。在本研究中，當(dāng)Dex的濃度達(dá)到20μg/ml、40μg/ml、80μg/ml時(shí)，肺癌A549細(xì)胞凋亡率分別為5.70%、9.66%、13.46%，可見Dex可促進(jìn)肺癌A549細(xì)胞的凋亡，其作用隨濃度升高而愈加顯著。同時(shí)，與對(duì)照組比較，Dex處理后肺癌A549細(xì)胞的侵襲能力和遷移率明顯下降，且隨著Dex濃度的增加，侵襲細(xì)胞數(shù)量和遷移率下降更為明顯。上述實(shí)驗(yàn)說明Dex具有一定的抗腫瘤作用，能以劑量依賴的方式有效抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和遷移。此外，與對(duì)照組比較，Dex處理后A549細(xì)胞中miR-1307的相對(duì)表達(dá)量明顯下降，且隨著其劑量的增加下降更為明顯。因此，Dex可能通過抑制該基因的表達(dá)來影響骨肺癌細(xì)胞的這種生物學(xué)行為。

本次實(shí)驗(yàn)仍具有較大的局限性，例如miR-1307可通過多種信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，其具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究和分析，且該實(shí)驗(yàn)結(jié)果的取得依托于離體細(xì)胞模型的建立，是否可推廣及臨床患者還有待考究和進(jìn)一步探討。

綜上所述，Dex能有效抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡，并呈劑量依賴性，其作用可能與調(diào)控miR-1307的表達(dá)有關(guān)。Dex在肺癌治療中存在一定作用，可作為肺癌患者圍術(shù)期藥物的合理選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–06）

（修回日期：2024–02–18）