兒童變應(yīng)性鼻炎與注意缺陷多動(dòng)障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展

潘志芬 金湯明 邵征洋 詹 璐

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是特應(yīng)性個(gè)體暴露于過(guò)敏原后，主要由免疫球蛋白E 介導(dǎo)的鼻黏膜慢性非感染性炎性疾病[1]，兒童和青少年發(fā)病率較高，在嬰兒中較少見(jiàn)[2]。AR 給患兒帶來(lái)了沉重的心理負(fù)擔(dān)，不同程度地影響患兒認(rèn)知行為、睡眠、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，AR 可增加注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。ADHD 是兒童和青少年最常見(jiàn)的精神疾病之一，起病于童年期，對(duì)部分患兒的影響可延續(xù)至成年，其主要特征是與發(fā)育水平不相稱(chēng)的注意缺陷和（或）多動(dòng)沖動(dòng)[3]。了解這兩種疾病的相關(guān)性有助于更好地了解ADHD 病因，并為ADHD 早期預(yù)防及治療提供新的方法，也可以更好地認(rèn)識(shí)AR 引起的兒童認(rèn)知和行為問(wèn)題。本文就兩種疾病相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 AR 與ADHD 相關(guān)性

1.1 AR 與ADHD 相關(guān)性的流行病學(xué)研究 AR 與ADHD 分別是目前國(guó)內(nèi)外兒童常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病和神經(jīng)心理性疾病。AR 與ADHD 在全球發(fā)病率分別約為9%～12%和7%[4-5]，在我國(guó)，AR 的患病率已從2005 年的11.1%上升到2011 年的17.6%，ADHD目前發(fā)病率為6.4%[6-7]。近幾年關(guān)于AR 與ADHD相關(guān)性的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病存在密切相關(guān)。Lin 等[8]的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)了多種過(guò)敏性疾病與ADHD 相關(guān)行為障礙之間的關(guān)聯(lián)，其中患有活動(dòng)性AR 的患兒合并ADHD 的比例最高（OR：1.84，95% CI：1.37 ～2.45）。Miyazaki 等[9]對(duì)ADHD 兒童患AR 風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行Meta 分析，納入對(duì)象共計(jì)59646 名兒童，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，ADHD組兒童患AR 的比例更高（OR：1.59，95%CI：1.13～2.23，I2=93%），為59%。但目前研究主要存在以下兩方面問(wèn)題：首先，關(guān)于AR 兒童ADHD 患病情況研究多是基于其父母的問(wèn)卷調(diào)查，可能存在主觀因素及回憶偏倚，缺乏客觀指標(biāo)，如目前臨床常用的視聽(tīng)整合持續(xù)測(cè)試系統(tǒng)可作為一種直接用于兒童注意力檢查的相對(duì)客觀檢查手段，可在一定程度上避免主觀判斷造成的偏差，此外為進(jìn)一步追求研究客觀性，專(zhuān)業(yè)醫(yī)師對(duì)AR 兒童的ADHD 評(píng)估也必不可少。其次，目前多為橫斷面研究，只能顯示關(guān)聯(lián)的趨勢(shì)，而不能顯示因果關(guān)系，因此對(duì)兩種疾病相關(guān)性的隊(duì)列研究可能更有助于闡明AR 和ADHD 之間的因果關(guān)系。

1.2 AR 與ADHD 相關(guān)性的影響因素 AR 癥狀的嚴(yán)重程度是影響AR 與ADHD 相關(guān)性的重要因素。注意缺陷多動(dòng)障礙篩查量表（SNAP-Ⅳ）是ADHD 篩選、輔助診斷和治療后療效評(píng)估最常用的量表之一。Gambadauro 等[10]研究顯示，AR 與ADHD 共病患兒的鼻部癥狀總評(píng)分（TNSS）和SNAP-Ⅳ評(píng)分呈正相關(guān)，AR 癥狀的嚴(yán)重程度對(duì)ADHD 有劑量-反應(yīng)效應(yīng)，提示AR 癥狀越嚴(yán)重，ADHD 的表現(xiàn)越明顯。Feng 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，相比于輕癥的AR 患兒，癥狀較重的AR患兒SNAP-Ⅳ得分更高，用于評(píng)價(jià)兒童AR 癥狀的小兒鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量問(wèn)卷（PRQLQ）與兒童行為量表（CBCL）和SNAP-Ⅳ量表之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系。Chen 等[12]招募的465 名6～12 歲的AR 患兒的SNAP-Ⅳ量表中，注意缺陷多動(dòng)障礙分?jǐn)?shù)（IHS）＞1.25的患兒的TNSS、皮膚指數(shù)、AR 癥狀持續(xù)時(shí)間顯著高于IHS≤1.25 患兒。此外，后面兩項(xiàng)研究[11-12]還發(fā)現(xiàn)，相比于女孩，男孩患AR 更容易合并ADHD，AR 患兒共患ADHD 在6～11 歲的兒童中比例更高，即兩種疾病的相關(guān)性在學(xué)齡期更明顯。因此，年齡、性別也是影響AR 與ADHD 相關(guān)性的因素。

1.3 AR 與ADHD 相關(guān)性存在的爭(zhēng)議 AR 與ADHD相關(guān)性存在的爭(zhēng)議主要表現(xiàn)為以下兩方面：首先是有研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病之間相關(guān)性不顯著。Abd El-Hamid 等[13]研究了多種變應(yīng)性疾病與ADHD 的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)當(dāng)AR 合并哮喘時(shí)與ADHD 相關(guān)性最為顯著，單純AR 與ADHD 不存在相關(guān)性。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)學(xué)齡前兒童多動(dòng)行為與變應(yīng)性疾?。òˋR）共病流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)兩種疾病的相關(guān)性不顯著[14]。此類(lèi)研究雖人群基數(shù)較大，但研究對(duì)象僅局限于當(dāng)?shù)爻菂^(qū)學(xué)齡前兒童，而目前研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病相關(guān)性在學(xué)齡期更為明顯，因此需要更大樣本量、跨地域、跨年齡段患兒作為研究對(duì)象，且研究中的ADHD 也僅僅是通過(guò)問(wèn)卷發(fā)現(xiàn)，需要通過(guò)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)師進(jìn)行ADHD診斷。其次是兩種疾病相關(guān)性的因果關(guān)系尚不明確。van der Schans 等[15]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于大多數(shù)患兒來(lái)說(shuō)，AR 癥狀和ADHD 癥狀之間存在明顯的關(guān)聯(lián)，但是，使用時(shí)間序列分析來(lái)檢驗(yàn)AR 等變應(yīng)性疾病癥狀和ADHD 癥狀之間關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序的結(jié)果是異質(zhì)的，不同參與者中兩種疾病之間發(fā)病的方向和時(shí)間關(guān)系不同。而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)，6 歲時(shí)患有AR 的患兒在12 歲時(shí)注意力不集中的SNAP-Ⅳ得分更高，青少年時(shí)期的ADHD 癥狀與患兒幼年時(shí)AR 的發(fā)作密切相關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)大樣本回顧性研究[17]也發(fā)現(xiàn)，患兒幼年AR 的發(fā)作與患兒學(xué)齡期ADHD 的發(fā)生發(fā)展之間存在顯著的相關(guān)性，且與其他過(guò)敏性疾病（哮喘、過(guò)敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、食物或藥物過(guò)敏）相比，AR 與ADHD 的相關(guān)性更明顯。這些研究均表明學(xué)齡期及青春期兒童患ADHD 與其幼年AR 發(fā)病有關(guān)，支持由AR 所導(dǎo)致的兒童ADHD 發(fā)生，但具體作用機(jī)制并不明確，需要進(jìn)一步的隊(duì)列研究來(lái)確定其因果關(guān)系。

總之，AR 與ADHD 存在相關(guān)，AR 可增加ADHD的患病風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然。這種相關(guān)性在學(xué)齡期男孩更為明顯，且AR 癥狀越嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，ADHD 相關(guān)行為障礙越明顯。但兩種疾病之間的相關(guān)性及因果關(guān)系仍有爭(zhēng)議，關(guān)于兩種疾病相關(guān)性的研究需要客觀指標(biāo)及專(zhuān)業(yè)醫(yī)師的判斷來(lái)證明其科學(xué)性。

2 AR 與ADHD 相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制

2.1 神經(jīng)免疫機(jī)制 AR 屬于兒童常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病，當(dāng)機(jī)體第二次接觸過(guò)敏原時(shí)，可活化肥大細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞釋放組胺和白三烯等炎性介質(zhì)，而組胺可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等分泌黏附分子、趨化因子及細(xì)胞因子等。有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子和ADHD 發(fā)病有關(guān)，Elsadek 等[18]檢測(cè)了80 例ADHD 兒童和80 名健康兒童血清白介素-6（IL-6）的水平，發(fā)現(xiàn)ADHD 患兒血清IL-6 水平明顯高于對(duì)照組（P=0.001），表明IL-6 水平的升高可能與ADHD 的病因有關(guān)。其發(fā)病機(jī)制可能與過(guò)敏反應(yīng)中釋放的炎癥細(xì)胞因子可以穿過(guò)血腦屏障有關(guān)，在AR 患兒幼年時(shí)期，機(jī)體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子水平較高，這些因子在致敏后釋放并可通過(guò)血腦屏障，激活A(yù)DHD 相關(guān)通路和神經(jīng)免疫機(jī)制，誘導(dǎo)腦結(jié)構(gòu)和功能損傷[19]。然而，ADHD 患者的過(guò)敏性免疫反應(yīng)與神經(jīng)回路和腦功能之間的具體關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

研究發(fā)現(xiàn)，兒童ADHD 不僅與自身AR 具有相關(guān)性，也與母親孕期有AR 癥狀有關(guān)。Li 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與未患有AR 的母親所生的兒童相比，患有AR等過(guò)敏性疾病的母親所生的兒童明顯表現(xiàn)出更多與ADHD 相關(guān)的問(wèn)題和行為。Qu 等[21]也發(fā)現(xiàn)，與母親或（和）兒童自身沒(méi)有特應(yīng)性癥狀的兒童相比，母親或（和）兒童自身患有AR 等變應(yīng)性疾病的兒童ADHD的患病率較高。母體的這類(lèi)免疫反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥因子已被證明會(huì)通過(guò)胎盤(pán)在胎兒中觸發(fā)炎癥反應(yīng)，并可能激活胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞[22]。胎兒小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子和其他蛋白質(zhì)，這些蛋白可能對(duì)神經(jīng)元具有較高的毒性，并有可能影響患兒大腦發(fā)育，導(dǎo)致行為和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括注意力不集中和多動(dòng)沖動(dòng)行為[23-24]。因此，對(duì)于兒童ADHD，無(wú)論是與患兒自身AR 還是與母親孕期AR 的相關(guān)性，其發(fā)病機(jī)制都與AR 引起的免疫反應(yīng)有關(guān)。

2.2 遺傳因素 AR 與ADHD 都屬于遺傳性疾病，以往研究發(fā)現(xiàn)，一些參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的基因也可能在ADHD 癥狀發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）基因與變應(yīng)性鼻炎密切相關(guān)，研究[25]發(fā)現(xiàn)，STAT6 基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)，特別是在正在發(fā)育的大腦中，缺乏STAT6 基因的小鼠體內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)水平降低，而藥理、遺傳學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)研究表明，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)水平降低可能與ADHD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，這也表明STAT6 基因可能與ADHD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。多巴胺受體D5 是D1 樣多巴胺受體（D1LDR）的一種，表達(dá)于外周血淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞的表面上，在過(guò)敏性炎癥中發(fā)揮作用。有動(dòng)物研究[26-27]表明，D1LDR 拮抗劑可以通過(guò)滅活輔助型T細(xì)胞2（Th2）和Th17 介導(dǎo)的炎癥，來(lái)減輕特應(yīng)性疾病的嚴(yán)重程度，多巴胺受體D5 還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)其基因中的某些變異已被認(rèn)為是ADHD 的危險(xiǎn)因素。因此，正處于發(fā)育狀態(tài)的AR患兒更容易患ADHD，可能與兩種疾病有共同基因密切相關(guān)。但目前多是在兩種疾病各自的基因研究中尋找其致病的共同基因，缺乏這類(lèi)基因在兩種疾病之間相關(guān)性的具體作用機(jī)制研究，且多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，需要更多的臨床研究。

2.3 睡眠障礙 患有AR 的兒童通常會(huì)有睡眠問(wèn)題，睡眠障礙的持續(xù)存在可能會(huì)增加神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)，包括ADHD。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有研究發(fā)現(xiàn)AR、睡眠障礙與ADHD 存在相關(guān)。Suzuki 等[28]給AR小鼠模型和正常小鼠佩戴睡眠監(jiān)測(cè)分析儀并記錄三軸加速度，AR 小鼠在8：00-10：00 之間的計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），提示AR 小鼠存在睡眠誘導(dǎo)困難。在18：00-20：00 之間的計(jì)數(shù)也明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示AR 小鼠存在早期覺(jué)醒。這些結(jié)果表明患有AR 的小鼠存在睡眠障礙，并且在20：00-8：00 的清醒期，AR 小鼠中的計(jì)數(shù)也明顯高于對(duì)照組，這些出現(xiàn)睡眠障礙的AR 小鼠在清醒階段出現(xiàn)多動(dòng)障礙。因此，睡眠障礙可能是AR 與ADHD 相關(guān)性的紐帶，然而其相關(guān)機(jī)制尚不明確，可能與AR 患兒鼻塞流涕導(dǎo)致睡眠期間每分鐘通氣量明顯減少，睡眠質(zhì)量下降，從而引起白天注意力不集中、身心疲憊和沖動(dòng)等表現(xiàn)有關(guān)。

因此，目前關(guān)于AR 與ADHD 相關(guān)性的具體發(fā)病機(jī)制盡管不是非常明確，但諸多研究表明兩者有許多共同因素，主要包括神經(jīng)免疫、炎癥、遺傳和睡眠障礙等。

3 針對(duì)AR 與ADHD 相關(guān)性的藥物治療方法

AR 的一線治療藥物包括鼻用糖皮質(zhì)激素、第二代抗組胺藥、口服白三烯受體拮抗劑。抗組胺藥可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合組胺H1 受體，緩解AR 癥狀，常用藥物有西替利嗪、氯雷他定等。ADHD 的治療包括心理教育、心理行為治療、特殊教育和功能訓(xùn)練等非藥物治療以及哌甲酯類(lèi)制劑的藥物治療，哌甲酯類(lèi)制劑是國(guó)內(nèi)ADHD 一線治療藥物。了解AR 與ADHD 兩者之間的病理生理學(xué)聯(lián)系，有助于臨床醫(yī)生對(duì)AR患兒出現(xiàn)注意缺陷和多動(dòng)障礙等癥狀提供早期預(yù)防和更有效的診斷和治療。AR 與ADHD 相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制對(duì)治療這兩種疾病也可提供新的思路，主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面。

首先，兩種疾病的藥物聯(lián)合治療對(duì)治療AR 合并ADHD 的兒童有更好的療效。岑瑞祥等[29]發(fā)現(xiàn)在中重度持續(xù)AR 伴ADHD 患兒中，與單純AR 的特異性免疫治療或單純ADHD 的鹽酸哌甲酯治療相比，特異性免疫治療聯(lián)合鹽酸哌甲酯治療能夠更好地改善其鼻部癥狀、多動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量，提高臨床療效。但該項(xiàng)研究屬于回顧性研究，缺乏隨機(jī)雙盲的客觀性。Melamed 和Heffron[30]發(fā)現(xiàn)，與單藥治療AR合并ADHD 的患兒相比，使用西替利嗪聯(lián)合哌甲酯可明顯提高AR 合并ADHD 患兒的治療效果，實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，并可減少哌甲酯類(lèi)制劑的使用劑量而達(dá)到更好的治療效果。該項(xiàng)研究采用隨機(jī)雙盲的隊(duì)列研究，具有一定臨床參考意義，但該研究樣本量偏少，因此需要更大樣本量的隨機(jī)雙盲隊(duì)列研究。此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)西替利嗪聯(lián)合哌甲酯可降低血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）水平，ADHD 患者的NGF 水平升高，而NGF 對(duì)免疫系統(tǒng)具有生物活性，從而導(dǎo)致各種變應(yīng)性疾病和哮喘的發(fā)作，這也印證了神經(jīng)免疫機(jī)制是兩種疾病相關(guān)性重要發(fā)病機(jī)制。

其次，AR 的規(guī)范治療對(duì)改善ADHD 的癥狀也有作用。Gambadauro 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)在AR 合并ADHD患兒的SNAP-Ⅳ問(wèn)卷中，AR 治療依從性較好的患兒對(duì)立違抗性障礙得分較治療依從性差的患兒低，表明接受AR 的規(guī)范治療能減輕減少AR 合并ADHD患兒的多動(dòng)沖動(dòng)癥狀。Suntiwes 等[31]在54 名AR 合并ADHD 的兒童和青少年中進(jìn)行了為期3 個(gè)月的鼻炎規(guī)范治療，與治療前比較，患兒的ADHD 癥狀得分顯著下降。這些研究均表明，AR 的規(guī)范治療可以改善學(xué)齡兒童的注意力不集中和多動(dòng)癥狀。

因此，對(duì)于AR 合并ADHD 的兒童，AR 與ADHD 兩種疾病的聯(lián)合治療對(duì)改善兩種疾病癥狀有更好的效果，單獨(dú)接受AR 的規(guī)范治療也能改善ADHD的癥狀。AR 給患兒帶來(lái)了沉重的心理負(fù)擔(dān)，因此對(duì)AR 共病ADHD 兒童的管理不僅應(yīng)該關(guān)注他們的鼻部癥狀，還應(yīng)該監(jiān)測(cè)并治療他們的神經(jīng)精神問(wèn)題，以達(dá)到相輔相成效果。

4 小 結(jié)

綜上所述，雖然AR 和ADHD 之間的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議，但大部分研究認(rèn)為AR 可以增加兒童患ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)，且伴隨著AR 癥狀的加重，ADHD 的患病風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床表現(xiàn)更為明顯。盡管AR 與ADHD 共病的因果關(guān)系尚不明確，但大部分研究認(rèn)為是由AR 導(dǎo)致的兒童ADHD 的發(fā)生。兩者相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究，目前認(rèn)為可能的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)免疫機(jī)制、遺傳因素以及AR 引起睡眠障礙有關(guān)。對(duì)于兩種疾病關(guān)聯(lián)性機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚處于兩種疾病的共同病理生理學(xué)表現(xiàn)層面，兩者之間共病的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。在治療上，AR 共病ADHD 的患兒給予AR 常規(guī)治療不僅可以緩解AR 癥狀，還可以改善ADHD 病情，兩種疾病治療藥物的聯(lián)合使用，可以減少藥物的使用量?？傊?，對(duì)AR 患兒合并ADHD 癥狀進(jìn)行綜合評(píng)估和干預(yù)可能是有益的探索。