1 例丙戊酸鈉致Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥案例分析*

鄧 靜，張培明，李耀偉

（四川省廣安市人民醫(yī)院，四川 廣安 638099）

1 臨床資料

患者，男，29 歲，體質(zhì)量65 kg，因“無(wú)明顯誘因頭痛伴意識(shí)障礙1+h”于2023年1月17 日收入院?；颊呷朐呵?+h 無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛伴意識(shí)障礙，呼之不應(yīng)，伴惡心、嘔吐及四肢不自主抖動(dòng)，急診入院?；颊咂剿厣眢w健康狀況一般，有高脂血癥病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟疾病、傳染病史。對(duì)海鮮過(guò)敏，無(wú)藥物過(guò)敏史及手術(shù)、輸血、外傷史。

入院體格檢查示，體溫（T）36.5 ℃，呼吸頻率（RR）17 次/分，心率（HR）83 次/分，血壓（BP）116/70 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），全身皮膚正常，頸阻（+），雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑0.5 cm，對(duì)光反射消失，雙肺呼吸音粗，肢體肌力無(wú)法查，肌張力不高，雙側(cè)病理征未引出，其他部位檢查無(wú)特殊。無(wú)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、氣緊、腹痛、腹脹、雙眼凝視、大小便失禁等。輔助檢查，急診頭顱CT 示，腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦疝形成。急診查血常規(guī)示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.97 × 109/ L，中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）90.1%，降鈣素原（PCT）0.323 ng / mL，白細(xì)胞介素6（IL - 6）54.55 pg / mL，肝腎功能及凝血功能檢查未見(jiàn)明顯異常。行急診手術(shù)：右側(cè)腦內(nèi)血腫清除+ 硬腦膜修補(bǔ)+ 去骨瓣減壓術(shù)。

術(shù)后診斷：右側(cè)額顳葉腦出血破入腦室；腦疝；蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管畸形（？）；肺部感染。

2 治療經(jīng)過(guò)

1月18 日，患者氣管插管在位，低熱，陣時(shí)呃逆，伴嘔吐1次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射消失，雙肺呼吸音粗，聞及少許濕羅音，無(wú)抽搐等，2019 新型冠狀病毒（2019 - nCoV）N 基因陽(yáng)性，2019 - nCoV ORF1ab 基因陰性。予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉［1月18 日至23 日，2 g 靜脈滴注（ivgtt），每12 h 1 次（q12 h）；1月24 日至2月7 日，2 g ivgtt，每8 h 1 次（q8 h）］抗感染，注射用丙戊酸鈉［1月18 日至2月6 日，1.2 g 微泵，每日1 次（qd）］預(yù)防癲癇發(fā)作，甘露醇注射液［1月18 日至1月25 日，25 g ivgtt，每6 h 1 次（q6 h）］脫水降顱內(nèi)壓，以及化痰、營(yíng)養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療。

1月21 日，患者胃管引流淡紅色液體，兩基因結(jié)果未變，消化科會(huì)診后考慮診斷為上消化道出血，加用注射用生長(zhǎng)抑素（1月21日至1月25日，3 mg微泵，qd），注射用艾司奧美拉唑鈉［1月21 日至1月29 日，40 mg ivgtt，每天2 次（bid）］抑酸，減輕消化道出血。1月27 日，患者兩基因均為陰性。

1月29日，患者雙眼充血，對(duì)光反應(yīng)遲鈍，角膜浸潤(rùn)渾濁，眼科會(huì)診后考慮診斷為雙眼暴露性角膜結(jié)膜炎，于1月19 日至2月14 日加用妥布霉素滴眼液（0.1 mL滴眼，bid）和紅霉素眼膏（0.1 g涂抹，bid）治療。1月30日，查肝腎功能提示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）58 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）47 U/L，L-γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶99 U/L，白蛋白/球蛋白比值1.132，考慮診斷為肝功能不全。

2月4日，患者雙下肢及軀干局部散在紅斑，痰培養(yǎng)提示碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌亞種。詳細(xì)追問(wèn)患者家屬，家屬訴患者平素對(duì)海鮮過(guò)敏，近日給患者喂食含有深海魚(yú)油營(yíng)養(yǎng)粉，以及全身應(yīng)用護(hù)膚品。皮膚科會(huì)診后考慮接觸性皮炎，自身敏感性皮炎，建議停用深海魚(yú)油營(yíng)養(yǎng)粉及護(hù)膚品，予爐甘石洗劑局部涂抹。2月6日，患者皮膚紅斑較前增多，蔓延至全身，考慮接觸性皮炎、自身敏感性皮炎，不排除藥疹，立即停用丙戊酸鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等可疑藥物，并于2月6日至14日予地塞米松磷酸鈉注射液［10 mg靜脈注射（iv），qd］，葡萄糖酸鈣注射液（1 g ivgtt，qd），維生素C 注射液（2 g ivgtt，qd），枸地氯雷他定片（8.8 mg胃內(nèi)注射，qd），鹽酸依匹斯汀膠囊［20 mg胃內(nèi)注射，每晚1次（qn）］，丁酸氫化可的松乳膏（10 mg 外用，bid）。2月8 日，患者皮疹較前增多，局部可見(jiàn)水皰形成，表皮脫落（4塊，每塊2 cm×2 cm），小于體表面積的1%。2月10日，患者部分皮疹較前稍褪色、色素有沉著，部分水皰破潰，表皮脫落情況較前加重。

2月14 日，患者發(fā)熱，最高體溫為39 ℃，患者全身水皰增多，頸部及耳部水皰明顯增多，頸部皮膚少許脫落，表皮脫落情況較前加重。皮膚科及臨床藥學(xué)室會(huì)診后綜合考慮：全身多處紅斑，伴水皰，大皰，尼氏征（+），表皮脫落面積約為體表面積的14%～18%，考慮診斷為SJS/TEN，遵會(huì)診意見(jiàn)緊急行血漿置換，以400 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉及免疫球蛋白20 g 沖擊治療3 d，并取皮膚破潰處組織涂片培養(yǎng)。2月15 日，患者氣管插管在位，HR 150 次/分、RR 40 次/分，淺昏迷，無(wú)頸強(qiáng)直，雙眼對(duì)光反應(yīng)遲鈍，雙眼充血，角膜浸潤(rùn)渾濁，雙肺呼吸音粗，聞及濕羅音，全身散在大片暗紅斑，多處水皰，大皰，尼氏征（+）。血常規(guī)示，WBC 15.08×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值13.59×109/L，NEUT%90.2%，血紅蛋白（Hb）115 g/L，PCT 3.12 ng/mL，IL-6 47.53 pg/mL。

①下統(tǒng)分碳酸鹽巖沉積區(qū)和碳酸鹽巖混合沉積區(qū)。碳酸鹽巖沉積區(qū)分布于柳州—拉堡鎮(zhèn)一線以南，根據(jù)巖性分英塘組(C1yt)和都安組(C1-2d)；碳酸鹽巖混合沉積區(qū)分布于柳州—拉堡鎮(zhèn)一線以北和東南部大灣一帶，由下至上分鹿寨組(C1lz)、砂巖扇、黃金組(C1h)、寺門組(C1s)及羅城組(C1-2l)(跨時(shí))。

醫(yī)師綜合考慮為重癥肺炎導(dǎo)致呼吸障礙，因隨時(shí)可能發(fā)生休克等意外，需盡快啟動(dòng)抗感染治療，且多次追問(wèn)患者家屬訴其無(wú)頭孢菌素類藥物過(guò)敏史，故考慮丙戊酸鈉引起SJS/TEN 的可能性大，再次嘗試予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染（2 g ivgtt，q8 h）。2月18日患者氣管插管，淺昏迷，體溫37 ℃、HR 72 次/ 分、RR 16次/分，雙肺呼吸音粗，聞及濕羅音，全身暗紅斑皮疹范圍無(wú)進(jìn)一步擴(kuò)展，大部分水皰張力減輕，皰壁松弛，尼氏征（-），皮損顏色較前變暗好轉(zhuǎn)，背部及頸部皮膚可見(jiàn)破潰。停止血漿置換及丙種球蛋白沖擊治療，調(diào)整甲潑尼龍劑量為60 mg ivgtt，qd。2月21 日，患者全身皮疹持續(xù)好轉(zhuǎn)，皰壁松弛，尼氏征（-），調(diào)整甲潑尼龍劑量為40 mg ivgtt，qd。3月17日，患者皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)，但因陣發(fā)性交感神經(jīng)過(guò)度興奮綜合征，患者家屬要求轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院診治。

3 討論

3.1 藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者初始皮疹發(fā)生前，依次使用過(guò)相關(guān)藥物，服用了深海魚(yú)油營(yíng)養(yǎng)品，全身涂抹護(hù)膚品。皮膚科醫(yī)師會(huì)診后首先考慮接觸性皮炎、自身敏感性皮炎，并停止使用深海魚(yú)油營(yíng)養(yǎng)粉及護(hù)膚品，予對(duì)癥抗過(guò)敏治療。但患者皮損持續(xù)進(jìn)展，故開(kāi)始考慮皮疹為ADR?；仡櫥颊呷朐阂詠?lái)臨床癥狀及指標(biāo)，先后出現(xiàn)消化道出血、雙眼暴露性角膜結(jié)膜炎、肝功能不全，隨之出現(xiàn)皮疹。有文獻(xiàn)報(bào)道，SJS/ TEN 的病理生理過(guò)程初始癥狀，包括發(fā)燒，（口、眼、外陰、呼吸道、胃腸道）黏膜受累，肝腎功能損傷等，這些癥狀先于皮膚表現(xiàn)出現(xiàn)數(shù)小時(shí)至數(shù)天。眼部受累常見(jiàn)，可有急性結(jié)膜炎、結(jié)膜或假膜形成、角膜糜爛，嚴(yán)重情況下可有瘢痕性病變、瞼球粘連、穹窿縮短和角膜潰瘍［2］。患者發(fā)生皮疹前的癥狀符合SJS/ TEN的發(fā)生規(guī)律。且患者皮疹經(jīng)常規(guī)抗過(guò)敏治療后病情持續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)水皰，尼氏征（+）等，皮膚科會(huì)診后診斷為SJS/TEN。

本例患者皮疹發(fā)作前，先后使用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、丙戊酸鈉、甘露醇、奧美拉唑等藥物。常見(jiàn)引起重癥藥疹的藥物有磺胺類、氨基青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、昔康類非甾體抗炎藥、別嘌醇等［3］。甘露醇等藥物暫無(wú)相關(guān)重癥藥疹的報(bào)道，頭孢哌酮舒巴坦鈉與丙戊酸鈉均有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［4-9］，初步懷疑為頭孢哌酮舒巴坦鈉及丙戊酸鈉引起，故立即停用。停藥8 d 后患者呼吸障礙，考慮由重癥肺炎引起。全院會(huì)診后考慮啟動(dòng)抗感染治療，并嘗試使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染。有文獻(xiàn)報(bào)道，短時(shí)間內(nèi)使用磺胺類、氨基青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類和氯美扎酮可能會(huì)誘發(fā)SJS/TEN，而長(zhǎng)時(shí)間使用卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、昔康類非甾體抗炎藥、別嘌醇等可能會(huì)誘發(fā)SJS/ TEN［10］。該患者使用丙戊酸鈉與頭孢哌酮舒巴坦19 d 后出現(xiàn)皮疹，時(shí)間較長(zhǎng)，綜合評(píng)估患者感染情況后，考慮丙戊酸鈉引起皮疹的可能性大，故再次嘗試使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染，并密切觀察患者情況?；颊吲R床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)且發(fā)熱、皮疹、眼部結(jié)膜炎、消化道出血未進(jìn)展。同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素及人免疫球蛋白治療，加血液置換治療后［11］，患者皮疹好轉(zhuǎn)。

故認(rèn)為，引起該患者SJS/TEN 的可疑藥物為丙戊酸鈉。采用諾氏評(píng)估量表確認(rèn)患者發(fā)病與所用藥品的關(guān)聯(lián)性［12］。其中，該不良反應(yīng)以前有類似的報(bào)道，計(jì)1分；是在使用可疑藥物后發(fā)生，計(jì)2分；停藥并治療后不良反應(yīng)緩解，計(jì)1分；全院會(huì)診排除了其他原因單獨(dú)引起的該不良反應(yīng)，計(jì)2分；總分為6 分，故丙戊酸鈉與SJS /TEN的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

3.2 SJS/TEN

3.2.1 病理過(guò)程

皮膚最先受累的部位是胸骨前區(qū)、面部、手掌、足底。超過(guò)90%的患者會(huì)出現(xiàn)以紅斑和糜爛為特征的早期皮損，形態(tài)包括紅斑和青紫色斑，伴或不伴輕微浸潤(rùn)，并有快速融合成緊張性大皰的趨勢(shì)。隨后會(huì)出現(xiàn)大面積的表皮剝離，尼氏征（+），留下鮮紅色糜爛面和滲出物，易受細(xì)菌感染。膿毒癥是導(dǎo)致死亡的主要原因。若病變繼續(xù)發(fā)展，可發(fā)生消化道出血、結(jié)腸穿孔、肺炎、心肌炎、急性腎功能衰竭等［1］。

3.2.2 發(fā)病機(jī)制

藥物代謝酶：藥物代謝酶直接影響藥物代謝、藥物血清濃度。藥物代謝酶的遺傳變異將改變藥物代謝途徑、代謝產(chǎn)物、代謝物濃度，可能導(dǎo)致SJS/TEN。大多數(shù)藥物通過(guò)肝臟，被Ⅰ相酶（細(xì)胞色素P450、氧化還原酶等）和Ⅱ相酶（環(huán)氧化物水解酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶等）代謝。研究表明，藥物清除酶CYP2C9*3的變異及藥物清除率降低導(dǎo)致苯妥英鈉相關(guān)藥疹。NAT2基因型的變異，慢乙?；蛐涂墒巩悷熾?、磺胺二甲嘧啶、咖啡因和某些致癌物前體血清濃度升高，可能產(chǎn)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)［13］。丙戊酸鈉主要經(jīng)葡糖果醛酸和β-氧化酶代謝，尚未見(jiàn)相關(guān)代謝酶的遺傳變異研究。

免疫系統(tǒng)：越來(lái)越多的研究支持SJS/TEN 是由人類白細(xì)胞抗原（HLA）呈遞藥物引起的免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)［14］。由于藥物的分子量小，必須與組織形成復(fù)合物，HLA 將復(fù)合物呈遞給在T 淋巴細(xì)胞上表達(dá)的T 淋巴細(xì)胞受體（TCR），受刺激的CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）會(huì)釋放穿孔素/ 顆粒酶、Fas - FasL、TNF - α 和顆粒溶素等細(xì)胞因子或趨化因子，其會(huì)殺死角質(zhì)形成細(xì)胞和黏膜細(xì)胞，導(dǎo)致皮膚脫落和壞死［13，15］。同時(shí)，CTL和自然殺傷（NK）細(xì)胞會(huì)滲入皮膚形成水皰。HLA 基因具有顯著的多態(tài)性，有HLAA，HLAB，HLAC3 類。目前已發(fā)現(xiàn)具有特異性ADR 的HLA 分子，包括阿巴卡韋、別嘌醇、卡馬西平、苯妥英鈉。同時(shí)HLA 與SJS/TEN 的關(guān)聯(lián)在種族之間存在顯著差異。中國(guó)人的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次為越南人、柬埔寨人、泰國(guó)人、印度人和馬來(lái)西亞人［16］。根據(jù)臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）指南，開(kāi)始使用卡馬西平前建議先篩查HLAB*15：02等位基因的存在。HLAB*15：02是芳香族抗癲癇藥（苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、卡馬西平和奧卡西平）的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因。

3.2.3 治療

疾病嚴(yán)重程度評(píng)分：采用BASTUJI - GARIN 等在2000年制訂的SJS/TEN進(jìn)展期評(píng)分體系進(jìn)行TEN的病情嚴(yán)重程度評(píng)分（SCORTEN）。通過(guò)7 項(xiàng)臨床生物學(xué)參數(shù)［①年齡>40歲、②惡性腫瘤、③心動(dòng)過(guò)速（心率≥120次/分）、④表皮脫落> 10%、⑤血清尿素> 10 mmol/ L、⑥血清葡萄糖>14 mmol/L、⑦碳酸氫鹽<20 mmol/L］即SJS/TEN 死亡率相關(guān)的因素評(píng)估患者的死亡率，以便為進(jìn)一步治療確定合適的醫(yī)療環(huán)境?；颊逽CORTEN 評(píng)分為2 分（符合③④），預(yù)測(cè)死亡率為12.1%。SCORTEN 評(píng)分≥3 分的患者應(yīng)在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）接受治療，故該患者也可考慮暫不轉(zhuǎn)入ICU。

快速停止可疑藥物：研究表明，越早停用可疑藥物，預(yù)后越好，暴露于半衰期較長(zhǎng)的致病藥物的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。為了識(shí)別導(dǎo)致ADR 的藥物，需考慮藥物給藥的時(shí)間順序以及相關(guān)藥物的ADR 報(bào)道［13］?；颊咴谠\斷為SJS/TEN 的8 d前已及時(shí)停用可疑藥物，并給予地塞米松、葡萄糖酸鈣、維生素C ivgtt，枸地氯雷他定、依匹斯汀經(jīng)胃腸道給藥，氫化可的松外用的常規(guī)抗過(guò)敏治療方法，在一定程度上可能對(duì)SJS/TEN 易導(dǎo)致的多臟器衰竭起到一定阻斷作用。

對(duì)癥支持治療：液體和電解質(zhì)管理是支持性治療的一個(gè)關(guān)鍵要素。應(yīng)給予靜脈輸液以維持50～80 mL/h的尿量。如果發(fā)生高鈉血癥、低鉀血癥或低磷血癥，則需盡早積極予以替代治療；傷口應(yīng)保守治療，不要經(jīng)常在燒傷病房進(jìn)行皮膚清創(chuàng)術(shù)，因?yàn)槠鸢挼钠つw是一種天然的生物敷料，可能有利于再上皮化，必要時(shí)使用非黏性傷口敷料；應(yīng)避免局部使用含磺胺類藥物［2］。

藥物治療SJS/TEN 仍無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”，但聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白沖擊治療為最常見(jiàn)的主要治療手段。糖皮質(zhì)激素具有抗炎和免疫抑制作用，可抑制免疫活性細(xì)胞引起的炎性反應(yīng)，抑制轉(zhuǎn)錄因子（激活蛋白1 和核因子- κB）的激活，從而抑制免疫反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞增殖及炎性因子和抗體的產(chǎn)生。另一方面，大劑量糖皮質(zhì)激素可抑制T 淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡?？蓢L試30 mg/kg（最高為1 g/d）甲潑尼龍沖擊治療3 d［17-18］，可能加速肝功能的恢復(fù)。免疫球蛋白可能會(huì)阻斷Fas - FasL 結(jié)合，中斷細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而防止藥物誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死；還可與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合形成不溶性復(fù)合物，迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞清除，并可與特定的B 淋巴細(xì)胞受體結(jié)合，下調(diào)其功能，減少致病性抗體的合成。通常建議早期予0.4 g/（kg·d）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用［17-18］。近年來(lái)，也有不少學(xué)者開(kāi)始嘗試包括環(huán)孢素（CsA）及腫瘤壞死因子等免疫抑制劑，并獲得了一定的療效［19］。CsA 為神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，是移植和自身免疫性疾病的有效藥物。研究顯示，CsA 可縮短皮膚再上皮化時(shí)間，可能有益于治療SJS/TEN［19］。經(jīng)過(guò)400 mg 甲潑尼龍琥珀酸鈉及免疫球蛋白20 g 沖擊治療3 d，并序貫減量甲潑尼龍治療后，患者皮疹逐漸好轉(zhuǎn)。

血漿置換術(shù)為聯(lián)合藥物治療的輔助手段之一，可有效去除致病因素，降低患者的白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子- α、γ - 干擾素、FasL 等炎性因子水平，改善預(yù)后［20］。血漿置換術(shù)也可應(yīng)用于SJS/TEN的治療中，但由于接受治療的患者數(shù)量較少、包括不同或聯(lián)合治療在內(nèi)的常見(jiàn)混雜因素及其他因素，故血漿置換術(shù)單獨(dú)用于治療SJS/TEN 的療效尚需更多研究探討。行血漿置換后，患者皮疹好轉(zhuǎn)、無(wú)加重，可能有獲益。

3.3 應(yīng)高度重視不良反應(yīng)

SJS/TEN 具有病情嚴(yán)重、進(jìn)展迅速、死亡率高等特征，強(qiáng)烈建議在臨床使用丙戊酸鈉等抗癲癇藥物前，仔細(xì)詢問(wèn)患者病史及過(guò)敏史，同時(shí)在使用藥物后，也應(yīng)警惕重癥藥疹的前驅(qū)癥狀，密切觀察病情變化，注意是否存在發(fā)熱、眼黏膜充血、消化道出血、肝腎功能異常等表現(xiàn)，尤其是當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、眼部充血、咽部不適等先驅(qū)癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)分析其原因，并高度警惕藥品不良反應(yīng)的可能性。一旦懷疑為藥疹，應(yīng)立即停用可疑藥物，并及時(shí)對(duì)癥、支持治療，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。