糖尿病綜合管理中的藥物相互作用調(diào)查與分析*

馬雪辰，沈 瓏，俞彬?yàn)I，曹莉華，施芳紅△

（1. 青海省西寧市第三人民醫(yī)院，青海 西寧 810005； 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海 200127；3. 浙江省臺(tái)州市第一人民醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 318020）

全球糖尿病地圖顯示，2021年全球糖尿病成年患者達(dá)5.37億人，中國(guó)糖尿病發(fā)生率約為12.8%，有1.41億成年糖尿病患者，居全球首位［1］。糖尿病為進(jìn)展性疾病，其綜合管理涵蓋對(duì)血糖、血壓、體質(zhì)量和血脂的控制，更易存在多重用藥情況［2］。據(jù)調(diào)查，糖尿病患者同時(shí)使用5～9 種藥物的比例顯著高于非糖尿病患者，且即使排除降糖藥物影響，結(jié)果也一致［3］。多重用藥會(huì)增加藥物間的影響，潛在的藥物相互作用（DDI）可能會(huì)加重病情。因此，了解糖尿病綜合管理中常見(jiàn)DDI 及影響因素有利于臨床安全用藥，規(guī)避治療風(fēng)險(xiǎn)。Lexicomp 為集藥物和醫(yī)療信息于一體的專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)，其中通過(guò)Lexi -InteractTM數(shù)據(jù)庫(kù)可篩選DDI 信息［4］。基于此，本研究中通過(guò)檢索Lexi-InteractTM數(shù)據(jù)庫(kù)，匯總糖尿病綜合管理中的DDI，并收集上海某三級(jí)甲等醫(yī)院2 型糖尿病（T2DM）并心肌梗死患者的病例資料，分析該類(lèi)患者DDI的特點(diǎn)及影響因素，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 糖尿病綜合管理DDI 定義

選擇的藥物包括降血糖、降血壓、調(diào)血脂及減重藥物［分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)國(guó)家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷）》［5］、《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020年版）》［6］、《肥胖癥基層合理用藥指南》［7］、《高血壓患者藥物治療管理路徑專(zhuān)家共識(shí)》［8］］。通過(guò)Lexi- InteractTM數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢(xún)糖尿病綜合管理相關(guān)藥物的DDI。按安全性等級(jí)分類(lèi)整理（共分為5個(gè)等級(jí)：X級(jí)，避免聯(lián)用，聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)>收益，常為配伍禁忌；D級(jí)，考慮調(diào)整治療，需評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益，采取強(qiáng)化監(jiān)測(cè)、經(jīng)驗(yàn)性劑量調(diào)整或選擇替代藥物等措施；C級(jí)，需監(jiān)控治療，聯(lián)用獲益>風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)合理監(jiān)測(cè)或適當(dāng)調(diào)整劑量；B級(jí)，無(wú)須調(diào)整，聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)較??；A級(jí)，無(wú)相互作用［9］。分別統(tǒng)計(jì)每類(lèi)藥物各級(jí)DDI數(shù)量及平均數(shù)，并分析X級(jí)DDI數(shù)量較多的前3類(lèi)藥物。

1.2 患者資料收集

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］及第4 版心肌梗死全球定義診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，后者主要包括ST 段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死，急性冠狀動(dòng)脈綜合征，不穩(wěn)定型心絞痛等；住院期間至少使用降血糖藥、降血壓藥、調(diào)血脂藥、減重藥中的2 類(lèi)及以上；至少使用1 種降血糖藥物；合并用藥超過(guò)5種。

排除標(biāo)準(zhǔn)：疾病診斷不明確；用藥記錄不完整；其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的情況。

資料收集：收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院2021年8月至2022年8月收治的T2DM 并心肌梗死患者的資料。利用醫(yī)院信息系統(tǒng)查詢(xún)住院患者的病案號(hào)，以及基線(xiàn)數(shù)據(jù)［性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、疾病診斷、糖尿病病程］，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、空腹C肽、餐后C肽、空腹胰島素、餐后胰島素、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）等］，院內(nèi)合并用藥情況。其中檢測(cè)指標(biāo)均為患者住院期間檢測(cè)值，用藥情況來(lái)自住院期間的長(zhǎng)期醫(yī)囑。利用Lexi-InteractTM數(shù)據(jù)庫(kù)篩選每例患者的DDI 情況，統(tǒng)計(jì)各級(jí)DDI 的數(shù)量，根據(jù)C，D，X 3類(lèi)DDI總數(shù)分為低DDI組（≤5組DDI）和高DDI組（>5 組DDI），同時(shí)分析影響DDI的因素。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批件號(hào)KY〔2019〕076］，患者簽署知情同意書(shū)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 糖尿病綜合管理相關(guān)藥物DDI

共納入109 種藥物，包括降血壓藥57 種，降血糖藥32 種，調(diào)血脂藥19 種，減重藥1 種。DDI 總數(shù)依次為5 091組、1 086組、723組、15組，平均為89.32組、33.94組、38.05組、15組。

除減重藥外，其余3類(lèi)藥物DDI總數(shù)最多的分別為鈣通道阻滯劑（CCB）、磺脲類(lèi)藥物、他汀類(lèi)藥物。詳見(jiàn)表1（其中TZD為噻唑烷二酮，DPP-4為二肽基肽酶4，SGLT2為鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，GLP - 1 為胰高血糖素樣肽-1，PCSK9為肝源性分泌型絲氨酸蛋白酶，ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ARB為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，ARNI為血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑）。

表1 糖尿病綜合管理相關(guān)藥物DDI等級(jí)分布（DDI總數(shù)/平均數(shù)，組）Tab.1 Distribution of DDIs related to comprehensive management of DM by grades（total case / average case of DDIs）

2.2 糖尿病綜合管理中避免使用的DDI

X級(jí)DDI總數(shù)排前3的藥物分別是他汀類(lèi)藥物、CCB類(lèi)藥物及β受體拮抗藥。他汀類(lèi)藥物均不能與夫西地酸和紅曲米同時(shí)使用，其中辛伐他汀X級(jí)DDI數(shù)量最多，有17種藥物應(yīng)避免與其聯(lián)用；CCB類(lèi)藥物均不能與溴哌利多和丹曲林鈉同時(shí)使用，其中維拉帕米X級(jí)DDI數(shù)量最多，有32種藥物應(yīng)避免與其聯(lián)用；β受體拮抗藥均不能與卡巴拉汀和白樺樹(shù)過(guò)敏原提取物同時(shí)使用。詳見(jiàn)表2。

表2 糖尿病綜合管理中避免使用的DDITab.2 DDIs to be avoided in the comprehensive management of DM

2.3 患者基線(xiàn)特征及DDI 情況

共納入69 例患者，其中低DDI 組26 例，高DDI 組43例。由表3可知，兩組患者僅慢性腎臟?。–KD）1-3期比例、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、空腹血糖水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見(jiàn)表3（其中部分指標(biāo)有部分患者未采集到）。

表3 兩組患者一般情況比較Tab.3 Comparison of the patients′ general data between the two groups

2.4 影響患者DDI 相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

結(jié)果見(jiàn)表4（HOMA - IR 為胰島素抵抗指數(shù)）?？梢?jiàn)，患者合并用藥數(shù)量、CKD 1 - 3 期、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白及空腹血糖為影響患者DDI 總數(shù)的危險(xiǎn)因素。

表4 患者DDI相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Tab.4 Results of Logistic regression analysis of DDIs - related risk factors in patients

3 討論

糖尿病患者常合并多種疾病，其中心血管疾病尤其心肌梗死是糖尿病致殘致死的主要共患?。?1-12］。因此，本研究中選擇T2DM 合并心肌梗死的患者為研究對(duì)象。糖尿病患者的綜合管理需涵蓋血糖、血壓、血脂和體質(zhì)量［7］，故本研究中統(tǒng)計(jì)了降血壓藥、降血糖藥、調(diào)血脂藥、減重藥的DDI 分布情況，同時(shí)對(duì)納入患者的DDI 情況進(jìn)行分析，以探究可能引起DDI 的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

據(jù)報(bào)道，DDI 風(fēng)險(xiǎn)與合用藥物種數(shù)有直接關(guān)聯(lián)，與合用藥數(shù)量≤5 種比較，合用藥物數(shù)量> 5 種和> 8 種時(shí)，不良DDI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加50%和100%［13］。因此，本研究中采用C，D，X 級(jí)DDI 總數(shù)> 5 組作為“DDI較多”的分界點(diǎn)，結(jié)果提示，患者合并用藥數(shù)量、CKD 1-3 期比例及糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和空腹血糖水平為影響患者DDI 總數(shù)的危險(xiǎn)因素。糖化血紅蛋白是糖尿病診斷中的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵決定性因素；糖化白蛋白可比糖化血紅蛋白更早地檢測(cè)出平均血糖的變化［14-15］。糖化血紅蛋白、糖化白蛋白及空腹血糖盡可能接近正常范圍，有利于降低糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，減少合并用藥數(shù)量，減少DDI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，DDI數(shù)量由高到低依次是降血壓藥、降血糖藥、調(diào)血脂藥及減重藥。高血壓為常見(jiàn)慢性疾病，降血壓藥物品種多，使用廣，常面臨更多的DDI風(fēng)險(xiǎn)。減重藥的DDI 數(shù)量最少，因?yàn)槟壳霸擃?lèi)藥僅納入了原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局唯一批準(zhǔn)的化學(xué)減重藥物奧利司他［8］。X級(jí)DDI 數(shù)量排前3 的藥物分別是他汀類(lèi)藥物、CCB 類(lèi)藥物及β 受體拮抗藥。他汀類(lèi)藥物中辛伐他汀是通過(guò)CYP3A4 代謝，CYP3A4 強(qiáng)抑制劑（如酮康唑、克拉霉素等）可減少辛伐他汀的消除，從而增加其血藥濃度，相應(yīng)的不良反應(yīng)如橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，應(yīng)避免聯(lián)用［16］。CCB 類(lèi)藥物中以維拉帕米X 級(jí)DDI 最多。文獻(xiàn)報(bào)道1 例口服維拉帕米治療的患者在靜脈使用丹曲林鈉后出現(xiàn)高鉀血癥并伴有血流動(dòng)力學(xué)改變，由于丹曲林鈉是防治惡性高熱的唯一藥物，因此建議冠狀動(dòng)脈搭橋期間易發(fā)生惡性高熱的患者停用CCB類(lèi)藥物［17］。二氫吡啶類(lèi)CCB 藥物中尼索地平的X 級(jí)DDI 最多，該類(lèi)藥物與CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平、卡馬西平等）合用時(shí)，CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑會(huì)加快其代謝，降低血藥濃度，引起血壓升高或波動(dòng)［9］。藥師基于以上分析結(jié)果建議對(duì)于多重用藥的糖尿病患者，在綜合治療時(shí)盡量選擇同類(lèi)藥物中DDI 數(shù)量相對(duì)較少的藥物聯(lián)用。

本研究的局限性在于樣本量相對(duì)較小，Lexi -InteractTM數(shù)據(jù)庫(kù)篩選DDI時(shí)未納入中成藥和復(fù)方制劑，篩選藥物存在局限性。

綜上所述，糖尿病的綜合管理提示，治療時(shí)可考慮優(yōu)先選擇同類(lèi)藥物中DDI 數(shù)量相對(duì)較少的藥物。除盡可能控制合并用藥數(shù)量外，患者的糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、空腹血糖不僅可反映血糖控制水平，也是DDI 數(shù)量的相關(guān)危險(xiǎn)因素，醫(yī)務(wù)人員在糖尿病綜合管理中應(yīng)關(guān)注以上因素，減少因DDI 引起的藥品不良事件。