根治性前列腺切除術(shù)后勃起功能障礙的治療研究進展

李培哲 閆永吉

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院泌尿外科，北京 100700

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性發(fā)病率第二高的惡性腫瘤。2019 年前列腺癌發(fā)病率、標(biāo)化發(fā)病率分別為21.17/10 萬和17.34/10萬，比1990 年前列腺癌發(fā)病率和標(biāo)化發(fā)病率分別增加了388.91%和95.27%［1］。隨著飲食、生活方式改變及人口老齡化的影響，我國前列腺癌發(fā)病率正呈現(xiàn)上升趨勢［2］。根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）是治療PCa 的有效方法之一。隨著前列腺附近的解剖結(jié)構(gòu)日漸清晰，加之神經(jīng)血管保留技術(shù)在RP 中的應(yīng)用，已經(jīng)降低了勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）的發(fā)生，但術(shù)中因各種潛在因素導(dǎo)致的神經(jīng)損傷使得ED 仍無法完全避免。RP 過程中的器械直接接觸、牽拉以及電灼熱損傷可能導(dǎo)致神經(jīng)元缺血、凋亡和局部炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致海綿體神經(jīng)損傷（cavernous nerve injury，CNI），CNI 是RP 后出現(xiàn)ED 的主要原因［3］。ED 的恢復(fù)需要海綿體神經(jīng)的快速再生，CNI 會導(dǎo)致海綿體（corpus cavernosum，CC）纖維化［4，5］。同時，伴隨活性氧水平，以及細胞凋亡和促纖維化因子（如轉(zhuǎn)化生長因子β-1）水平的升高，可造成CC 的平滑肌細胞凋亡和內(nèi)皮細胞損傷［6～8］，這些又加速了CC 纖維化，可進一步加重ED。因此盡早采取干預(yù)措施、制定完善的治療和康復(fù)計劃對RP 后ED 具有非常積極的意義。為此本文對RP 術(shù)后ED 的治療進展進行了總結(jié)。

1 神經(jīng)包裹

Tewari 等［9］對RP 中的機械牽拉力進行了評估，結(jié)果表明減少神經(jīng)血管束（neurovascular bundle，NVB）的牽拉可以降低缺血性神經(jīng)損傷的風(fēng)險。但即使是經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師，也無法完全避免術(shù)中對NVB 的過度牽拉。神經(jīng)包裹即通過在RP 術(shù)中使用生物材料包裹易損傷神經(jīng)的方法，改變手術(shù)解剖導(dǎo)致的前列腺NVB 損傷。脫水人羊膜（dehydrated human amnion/chorion membrane，dHACM）可以提供外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞因子，能加速術(shù)后早期的勃起功能恢復(fù)［8］。Patel 等［10］將dHACM 同種異體移植物切開并放置在NVB 兩側(cè)，作為神經(jīng)包裹物對神經(jīng)提供保護。術(shù)后隨訪結(jié)果表明，實驗組的早期勃起功能得到了改善且恢復(fù)時間更短。dHACM 的使用與手術(shù)時間延長、失血量增加或陰性腫瘤結(jié)局無關(guān)（P＞0.05）。dHACM 已廣泛應(yīng)用于燒傷和眼科的治療，但仍需大量病例研究來佐證他們的在RP 術(shù)中使用的效果。Porpiglia 等［11］的研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖膜（Chitosan membranes，ChiMe）也是一種潛在的神經(jīng)包裹物。這種材料已經(jīng)在神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域中應(yīng)用。它具有神經(jīng)保護、抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、止血、抗微生物活性等作用。雖然臨床試驗中并沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，但仍需進一步研究證明ChiMe 在RP 中的應(yīng)用。

2 假體植入

陰莖假體植入（penile prosthesis implantation，PPI）是RP 后ED 和一般性ED 最后的一種有創(chuàng)治療手段。陰莖假體可分為充氣型和半剛性型，目前充氣型中的三件式應(yīng)用較廣泛，一般由液囊、液泵閥和圓柱假體組成。通過人工操作液泵閥使圓柱假體勃起，達到恢復(fù)陰莖勃起的目的。三件式產(chǎn)生的陰莖硬度和松弛度與自然的陰莖勃起非常相似［12］。術(shù)后隨訪中，陰莖長度縮短是患者對PPI 不滿的主要原因之一［13］。PPI 一般應(yīng)用于保守的勃起功能康復(fù)治療之后，但也可選擇提前應(yīng)用，即RP 過程中。對于有明確PPI 意愿、神經(jīng)保留技術(shù)不可行及不能從保守方案中獲益的患者，可以考慮腹膜外RP 術(shù)中同時進行PPI手術(shù)。一期PPI 手術(shù)具有以下優(yōu)勢：⑴患者無需二次手術(shù)，縮短了住院總時間和術(shù)后恢復(fù)時間；⑵與二次手術(shù)相比，陰莖長度的保留沒有差異；⑶能夠更快地恢復(fù)性生活，提升患者及伴侶的滿意度。假體植入手術(shù)的平均時間為82 min，失血量、住院時間或鎮(zhèn)痛劑使用方面，聯(lián)合手術(shù)與單獨RP 之間無顯著差異［14］。

3 5 型磷酸二酯酶抑制劑

5 型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5Is）代表藥物有西地那非和伐地那非等，這類藥物可降低海綿體細胞內(nèi)的磷酸二酯酶活性，減少cGMP 的分解，使得細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，陰莖海綿體平滑肌松弛，從而引起陰莖勃起。PDE5Is 一直是RP 術(shù)后ED 的一線用藥。研究表明無論長期或短期治療，規(guī)律用藥的效果都優(yōu)于按需用藥［15］。每日規(guī)律服用西地那非100mg 是恢復(fù)勃起功能的最佳用法［16］。

4 康復(fù)療法

體外沖擊波可能是RP 后ED 的潛在療法，因為它可能間接支持CC 的神經(jīng)再生［17］。盡管沒有足夠的證據(jù)支持其臨床意義，但這種方法可改善國際勃起功能指數(shù)問卷表-5（international index of erectile function-5，IIEF-5）評分［18］。真空勃起裝置通過腔內(nèi)負壓的方法使血液流入陰莖，達到恢復(fù)陰莖勃起的效果。真空療法與PDE5Is 聯(lián)合應(yīng)用時，能顯著增強陰莖勃起功能康復(fù)的效果［19］。盆底肌訓(xùn)練的效果存在較大爭議，現(xiàn)有不同的訓(xùn)練技術(shù)之間存在較大差異，難以得到高水平證據(jù)來證明其作用［20］。

5 干細胞療法

干細胞作為多潛能細胞，具有自我更新能力。脂肪源干細胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）易于獲得和培養(yǎng)，可分化為神經(jīng)細胞，它們的增殖率易于控制，可用于幫助恢復(fù)受損的CC 神經(jīng)功能。Ying 等［21］通過海綿體注射ADSCs 比較了實驗組和對照組大鼠的差異，結(jié)果表明干細胞移植后，陰莖最大海綿腔壓與平均動脈壓之比、髓鞘軸突數(shù)目、神經(jīng)元型一氧化氮合酶陽性纖維數(shù)目、平滑肌與膠原之比均可增加，提示ADSCs 通過釋放細胞內(nèi)預(yù)成形物質(zhì)或通過分泌特定的生物分子來顯示其作用，改善了ED 并完成海綿體神經(jīng)的更新［21］。其他來源的干細胞也在RP 后ED 中具有治療潛力。人尿源性干細胞（urine-derived stem cells，USCs）可通過非侵入方式獲得，極大降低了獲取干細胞的醫(yī)療成本［22］。Yang 等［23］通過在雙側(cè)海綿體神經(jīng)擠壓（bilateral nerve crush，BINC）大鼠的海綿體內(nèi)注射USCs，證明了USCs 可通過改善內(nèi)皮功能、減少海綿體組織纖維化和細胞凋亡來保護大鼠的勃起功能。這提示了海綿體注射低成本、非侵入的USCs 是治療RP 后ED 的潛在方式。此外，平滑肌祖細胞（smooth muscle progenitor cells，SPCs）可通過減少平滑肌細胞凋亡來維持平滑肌細胞粘附物連接的結(jié)構(gòu)，進而增加海綿體血管的穩(wěn)定性。Wu 等［24］通過海綿體內(nèi)注射SPCs 的方式，使BINC 大鼠的勃起功能得到了恢復(fù)。動物模型的臨床前研究表明了干細胞療法治療RP 后ED 的可行性，但距離干細胞療法的臨床應(yīng)用仍需要更多的研究和討論。

6 中醫(yī)藥治療

ED 歸屬于中醫(yī)“陽痿”范疇，多從虛論治，治以補腎壯陽，方藥多以補陽、補氣藥為主，如黃芪、肉蓯蓉、淫羊藿、巴戟天等。而趙凡等［25］認為RP 過程中的機械損傷可以與中醫(yī)理論中的“金刃傷”相仿，而因外傷所致的CNI 的臨床表現(xiàn)，如勃起不堅、甚或無法勃起，與中醫(yī)的痹證、痿證相似，當(dāng)屬經(jīng)絡(luò)傷、筋傷范疇，其病機核心是氣血功能失調(diào)，氣虛為本、血瘀為標(biāo)。故治療可從氣虛血瘀論治，宜益氣活血，并可在辯證論治基礎(chǔ)上使用補陽還五湯加減。Ma 等［26］在一項動物試驗中發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方紅景1 號方增強了S100、NF200、GAP43 和nNOS 在BINC 大鼠中的表達，通過促進盆腔大神經(jīng)節(jié)軸突生長和施萬細胞增殖保護了受損的海綿體神經(jīng)，有助于恢復(fù)勃起功能。

7 其他藥物

BINC 大鼠ED 的發(fā)生與陰莖組織中硫化氫濃度降低有關(guān)。硫氫化鈉（sodium sulfide hydrogen，NaHS）是硫化氫的快速供體。NaHS 通過抑制RhoA/ROCK1 信號傳導(dǎo)并影響其下游因子CDK2，CyclinE1 和P27kip1 來抑制海綿體平滑肌細胞的表型調(diào)節(jié)，從而改善 BINC 大鼠的勃起功能［27］。LIMK2 慢性抑制劑可通過使LIMK2/Cofilin 通路正?；瘉頊p輕海綿體纖維化，從而改善海綿體靜脈閉塞功能障礙和RP 后ED。雖然恢復(fù)并不完全，但是可作為聯(lián)合療法的一部分［28］。

8 展望

盡管設(shè)備、解剖認識和手術(shù)技術(shù)的進步大大降低了RP 后ED 的發(fā)生，但患者仍可能遭受術(shù)后神經(jīng)失用癥、NO 生成減少、平滑肌細胞凋亡和陰莖纖維化的風(fēng)險而導(dǎo)致ED。神經(jīng)包裹顯示出其簡單、安全和有效性的特點。生物材料的應(yīng)用為我們展現(xiàn)出了未來手術(shù)期間避免神經(jīng)損傷的巨大潛力，以減少經(jīng)驗不足的手術(shù)者可能造成的損傷。PDE5Is 是RP 后ED 的一線用藥，規(guī)律用藥可達到最佳治療效果。雖然康復(fù)療法不能提供高水平的臨床證據(jù)，但這些方法確實改善了患者的癥狀評分。及早地應(yīng)用康復(fù)療法可能會對患者恢復(fù)存在幫助。而對于不能通過術(shù)中保護或術(shù)后治療獲益的患者，PPI 是恢復(fù)勃起功能的最佳選擇。中西醫(yī)結(jié)合治療一直是被推薦的，動物實驗也為中醫(yī)藥的作用效果提供了有效證據(jù)，而干細胞應(yīng)用于臨床還仍需一定的時間。