經(jīng)直腸超聲聯(lián)合多參數(shù)磁共振前列腺穿刺活檢研究進展

陳天澤 朱芮 浦金賢,2*

1 蘇州大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科，蘇州 215006

2 蘇州市獨墅湖醫(yī)院泌尿外科，蘇州215004

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最好發(fā)的惡性腫瘤之一［1］。隨著人口老齡化以及成年人口的增加，我國前列腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升［2］，年增長率高達2.75%，已成為男性第6 位常見的惡性腫瘤［3］。隨著多參數(shù)磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI） 技術的發(fā)展，mpMRI 在前列腺癌的主動監(jiān)測以及前列腺穿刺活檢中的作用愈發(fā)重要［4］。前列腺穿刺活檢是診斷前列腺癌的金標準，制定標準的前列腺穿刺決策與流程，提高前列腺穿刺活檢的準確性，可減少穿刺活檢過程中并發(fā)癥的發(fā)生。經(jīng)直腸超聲聯(lián)合多參數(shù)磁共振（mpMRI-transrectal ultrasound，mpMRI-TRUS）靶向穿刺（target biopsy，TB） 聯(lián)合系統(tǒng)穿刺（systmetic biopsy，SB）是目前主流的前列腺穿刺活檢方式［5］。為此，本文綜述了目前mpMRI-TRUS TB 聯(lián)合SB 的方法選擇以及技術改進，以期讀者了解目前的最新進展。

1 技術特點與臨床應用進展

mpMRI 在20 世紀80 年代首次被考慮用于PCa 診斷。隨著mpMRI 技術的快速改進，彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、動態(tài)對比增強成像（dynamic contrast-enhanced imaging，DCEI）和（或）或磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy imaging，MRSI）等序列的出現(xiàn)提高了前列腺癌的診斷準確性［6］。同時，在既往活檢陰性且PSA 水平持續(xù)升高的患者中，在mpMRI 引導下靶向活檢可顯著提高PCa 的檢出率［7］。

1.1 認知活檢

認知活檢（cognitive biopsy，COG-TB）是指穿刺前使用mpMRI 來識別感興趣區(qū)域（region of interst，ROI），隨后在經(jīng)直腸超聲（transrectal ultrasound，TRUS）引導下憑借術者記憶定位ROI，而不使用軟件融合mpMRI 和TRUS 圖像。該技術也被稱為視覺引導活檢或認知融合活檢。術者通過mpMRI 確定ROI，然后使用解剖標志將病變位置與活檢時TRUS 圖像上的部位相關聯(lián)。COG-TB 可通過經(jīng)直腸或經(jīng)會陰途徑進行，然而經(jīng)會陰入路的優(yōu)點在于，TRUS 圖像與術者腦中對前列腺的圖像位置一致，更加有利于提高穿刺的精準度。

COG-TB 具有以下優(yōu)點：⑴不需要額外的設備或軟件，能夠解決國內(nèi)只有部分醫(yī)學中心引進了mpMRI 經(jīng)直腸超聲軟件融合活檢系統(tǒng)的局限。⑵對于熟練的手術醫(yī)師，認知活檢流程快，耗時短，提升了穿刺效率。此外，Park 等［8］和Lee等［9］在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，COG-TB 在識別有臨床意義前列腺癌（clinically signifcant prostate cancer，csPCa）方面優(yōu)于SB，兩項研究的檢出率分別為29.5%vs.9.8%和28.8%vs.3.5%。難點主要在于術者的技術。盡管TRUS 幫助手術醫(yī)師認知前列腺圖像，但是相較于更加依賴機器的MRI 經(jīng)直腸超聲軟件融合活檢系統(tǒng)以及mpMRI孔內(nèi)引導活檢系統(tǒng)，認知活檢主要依靠手術醫(yī)師在腦中將mpMRI 與TRUS 融合，從而識別ROI，雖然缺乏相關研究確定認知活檢的學習曲線，但對于未經(jīng)過訓練的穿刺醫(yī)師，認知活檢是不適用的。

1.2 mpMRI 超聲軟件融合靶向活檢

mpMRI 超聲軟件融合靶向活檢依賴于不同廠家制造的mpMRI-TRUS 軟件融合平臺。穿刺流程包括：⑴操作者在手術前準確讀取mpMRI并標記可疑的mpMRI 病變。⑵TRUS 矢狀面發(fā)現(xiàn)內(nèi)尿道口，與mpMRI 圖像矢狀面（T2WI 序列）吻合。⑶經(jīng)直腸超聲引導下穿刺ROI。

軟件融合活檢的優(yōu)勢在于：⑴專業(yè)的mpMRI-TRUS 融合TB 平臺可以記錄患者活檢部位，包括TB 和SB，這對于主動檢測患者的隨訪有利。⑵將mpMRI 發(fā)現(xiàn)的ROI 通過軟件平臺融合，這幫助了術者在TRUS 中明確穿刺靶點，避免了COG-TB 時病變與前列腺鈣化陰影、良性前列腺增生等無法分辨的情況［10］。相比目前其他活檢術式（COG-TB 與MRI 孔內(nèi)引導活檢），mpMRI-TRUS 融合TB 提供了良好的術中融合圖像，成本較低，因此，聯(lián)合SB 已成為部分醫(yī)學中心的主流穿刺方式。

1.3 MRI 孔內(nèi)引導活檢

MRI 孔內(nèi)引導活檢（In-bore MRI-guided biopsy，MRGB）使用MRI 可視化引導活檢針，通過初始mpMRI 的ROI 與術中MRI 的直接視覺相關性重新識別ROI，使用MRI 兼容的活檢槍從每個ROI 中取出靶向核心。目前，出現(xiàn)了機器人輔助MRGB 技術，與采用標準手動MRGB 相比，具有更高的準確性，并縮短了手術時間［11］。同時，MRGB 具有穿刺針芯數(shù)少，可協(xié)助術者驗證穿刺結果等優(yōu)點。缺點是其成本以及MRI 掃描所需時間。此外，MRGB 不支持SB，這可能會導致潛在的PCa 漏診，同時，同一患者多個ROI 的活檢可能使每個病變的總手術時間增加10～15 min［12］。

1.4 三種術式的對比

一項Meta 分析比較了上述三種穿刺模式，沒有發(fā)現(xiàn)三種模式對csPCa 檢測的優(yōu)勢差異［13］。一項隨機對照試驗研究將234 例既往活檢結果為陰性且mpMRI 陽性（PIRADS≥3）的患者隨機分配至COG-TB、MRI 超聲軟件融合活檢或MRGB組，結果表明診斷準確性無顯著差異，csPCa 檢測率分別為33.3%、34.2% 和33.5%［14］。 Arsov等［15］對210 例患者進行了隨機分組，也未發(fā)現(xiàn)顯著差異，MRBG 的csPCa 檢測率為29%，MRI 超聲軟件融合活檢的檢測率為26%。盡管有研究比較了前列腺根治術后病理與穿刺活檢病理結果，發(fā)現(xiàn)mpMRI-US 融合TB 聯(lián)合SB 組（27.7%）與MRBG 組（13%）相比，國際泌尿病理協(xié)會（International Society of Urological Pathology，ISUP）等級升高更明顯，證明MRGB 的在診斷PCa 方面更具優(yōu)勢［16］，但是，考慮其為單中心回顧性研究存在的潛在偏倚，其結論推廣到一般實踐中有待商榷。

2 與傳統(tǒng)系統(tǒng)穿刺技術的對比

歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology，EAU）建議在前列腺穿刺活檢前進行mpMRI，如果影像學陽性（PI-RADS≥3），應隨后進行TB 和SB。與傳統(tǒng)的TRUS-SB 活檢相比，mpMRI 引導下TB（PI-RADS 評分3～5 分）可增加csPCa 的檢出率、減少活檢芯數(shù)量［17，18］，同時減少無臨床意義前列腺癌（clinical insignificant prostate cancer，CisPCa）檢出率［17，19，20］。然而，一項前瞻性、多中心研究證明，SB 和TB 在檢測ISUP 2級或更高級別PCa 方面沒有差異，但是，兩種技術結合SB 確診的占14%，TB 確診的占20%，而TB 聯(lián)合SB 確診的高達66%。因此，初始活檢患者行mpMRI-TB 可提高對csPCa 的檢測，但術者也不應忽略SB［21］。

91%的csPCa 病變在ROI 周圍10 mm 內(nèi)，其中，65%在ROI 內(nèi)，26%在ROI 周圍10 mm 的陰影內(nèi)［22］。在mpMRI 可疑病變附近的前列腺扇區(qū)添加穿刺核心，可以檢測到大多數(shù)csPCa，進而能夠最大限度地減少穿刺針數(shù)、降低CisPCa 的檢出率［23，24］。此外，Bryk 等［25］的研究指出，對于mpMRI 報告直徑＜10 mm 的ROI，可以考慮對其同側前列腺區(qū)域執(zhí)行SB，從而提高csPCa 的檢出率［25］?？紤]到研究可能存在的異質(zhì)性，MRI-TB聯(lián)合同側前列腺區(qū)域SB 方案還需要更多的多中心、前瞻性研究來證明其可行性。

3 影響臨床診療策略選擇的因素

3.1 mpMRI-TRUS TB 的學習曲線

操作者執(zhí)行活檢技術的經(jīng)驗是mpMRITRUS TB 聯(lián)合SB 中csPCa 檢測的獨立預測因素，比值比高達2.40［26］。Meng 等［27］發(fā)現(xiàn)隨著時間進展，重復穿刺患者病理的高升級率和癌癥檢出率提示mpMRI-TRUS TB 具有明顯的學習曲線，手術經(jīng)驗的增加可減少csPCa 漏診病例數(shù)［27］。Calio 等［28］的研究結果表明，在早期學習期后，與SB 相比，MRI 超聲軟件融合活檢對csPCa 的檢測率更高，對CisPCa 的檢測率更低，證明學習曲線存在。Khushabu 等［29］通過計算存儲在Artemis 平臺上的計劃和實際核心軌跡之間的距離來確定靶向活檢的準確性，證明98 例靶向活檢后準確率顯著提高。Halstuch 等［30］結合手術時間與PIRADS 3 分ROI 檢出率，證明經(jīng)直腸和經(jīng)會陰融合活檢分別需要110 和125 例手術跨過學習曲線，這些與Bevill 等［31］的發(fā)現(xiàn)類似，活檢針芯數(shù)隨著MRI-TB 經(jīng)驗的增加而減少，在穿刺初始學習階段（100 例）前，每個ROI 應考慮4～5 個核心穿刺，但此后每個ROI 僅需要3 個核心穿刺就足以達到滿意的csPCa 檢出率。在不同的醫(yī)學中心，該結果可能不同，但術者仍可以考慮在跨過學習曲線后，單純行TB 就可以達到令人滿意的csPCa檢出率，同時降低CisPCa 的檢出率。

3.2 經(jīng)會陰與經(jīng)直腸途徑

前列腺穿刺具有經(jīng)直腸與經(jīng)會陰途徑兩種途徑。從并發(fā)癥角度看，經(jīng)直腸途徑中由于腸道細菌進入前列腺、泌尿道或血液，導致感染發(fā)生率在1%～8%，嚴重的甚至可出現(xiàn)感染性休克。對于必須使用經(jīng)直腸途徑的醫(yī)學中心，穿刺術前的聚維酮碘直腸準備，以及穿刺術后基于體液培養(yǎng)結果的預防性用藥有助于減少患者的感染并發(fā)癥［32］。研究表明經(jīng)會陰與經(jīng)直腸相比，其感染風險更低［32，33］。此外，出血（包括血尿與直腸出血）以及急性尿潴留亦是值得關注的術后并發(fā)癥。在血尿方面，其發(fā)生主要與前列腺體積有關［34］。一項Meta 分析指出，經(jīng)會陰途徑顯著降低了直腸出血和發(fā)熱的風險，而兩種途徑在急性尿潴留和血尿方面沒有明顯差異［33］。目前，許多醫(yī)學中心首選經(jīng)會陰穿刺途徑。然而，經(jīng)會陰途徑需要進一步的培訓與設備，術者需要學習TRUS 與穿刺針芯的配準。

從癌癥檢出率角度看來，經(jīng)會陰途徑活檢的csPCa 檢出率高于經(jīng)直腸途徑，尤其是對于需要重復活檢或模板定位活檢的患者。Tu 等［35］的一項關于mpMRI-TRUS TB 對csPCa 檢出率的Meta 分析指出經(jīng)會陰活檢的csPCa 檢出率顯著高于經(jīng)直腸途徑（62.2%vs.41.3%）?？傊Y合目前的情況，經(jīng)會陰穿刺活檢是首選的術式。

3.3 活檢芯數(shù)量的影響

穿刺活檢芯數(shù)的增加會顯著提高穿刺術后不良事件發(fā)生的風險［36］，目前對于活檢芯數(shù)量的研究主要集中于TB 的活檢核芯數(shù)量以及SB 的總體活檢芯數(shù)量。

在SB 的活檢核芯數(shù)量方面，目前已經(jīng)證明，超過12 個的SB 活檢核芯不會導致更佳的癌癥檢出率，但可能會導致更多的不良事件。同時，在進行mpMRI-TB 時減少SB 活檢核芯的數(shù)量會導致csPCa 檢測率降低［37］。

TB 方面，將TB 活檢核芯數(shù)量增加到3～5個能夠提高檢測的靈敏度以及最高Gleason 分級組的癌癥檢出率［38］，但同時也增加不良事件的風險。另一方面，研究表明TB 獲得的前兩個活檢核芯可檢測到Gleason 評分最高病變，并在88%的病例中首先發(fā)現(xiàn)csCPa［39］。Beetz 等［40］發(fā)現(xiàn)，第一次MRI 靶向活檢核芯的病理診斷準確率達73%，第二次檢測準確率為15%，第三次檢測準確率為9%。此外，當獲得第四個或第五個MRI靶向活檢核芯時，csPCa 的檢測率無改善?？偟膩碚f，TB 活檢核芯設置為3 個是最合適的。

4 新技術的發(fā)展和展望

4.1 前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層掃描靶向活檢

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）在大多數(shù)PCa 細胞上高度表達，并且與較高的PSA、較高的ISUP 等級以及較差的總生存期相關。一項納入497 例患者的Meta 分析指出，前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層掃描靶向活檢（prostate-specific membrane antigen-PET-TB，PSMA-PET-TB）/MRI-TB 檢測csPCa 優(yōu)于單獨的MRI-TB 和PSMA-PETTB，而單獨行PSMA-PET-TB 與單獨行MRITB 對csPCa 的檢測率無明顯差異［41］，PSMAPET-TB 可作為MRI-TB 的補充［42］。 PSMA PET 和MRI 的組合相比比單獨mpMRI 具有更好的準確性，靈敏度分別為89%和76%（P＜0.01），特異度分別為96% 和88%（P＜0.01）。在PIRADS 3 分的情況下，PSMA-PET/MRI-TB 提高了檢測csPCa 的準確性［43］。盡管有研究表明，PSMA-PET-TB 聯(lián)合SB 可能是一種更有效csPCa 的策略［44］，但由于PET/CT 對于csPCa 的檢出率受其空間分辨率較低的限制，以及其潛在的價格成本與時間成本，主流穿刺方案仍是mpMRITRUS TB 聯(lián)合SB。此外，考慮到未來高靈敏度的PET 斷層掃描儀的廣泛使用以及對癌癥骨及軟組織轉移診斷的優(yōu)勢，PSMA-PET-TB 有望成為PCa 患者穿刺活檢的常規(guī)選擇。

4.2 機器人輔助活檢

mpMRI-TRUS TB 具有較長的學習曲線以及手術時間長等缺點［27，30，45，46］，這也促進了機器人輔助（robot assisted，RA）活檢技術的發(fā)展［47］。機器人輔助活檢設備利用機器人手臂，提供穿刺針芯的三維（3D）靶向，確定穿刺針方向、穿刺深度和活檢位置，并允許從相同部位進行所有活檢［48］。Petov 等［49］在Meta 分析指出，RA-TB 和RA-SB 之間的csPCa 檢出率、PCa 檢出率和CisPCa 檢出率無差異，對于RA 活檢，最好的建議還是TB 聯(lián)合SB，目前缺乏對比機器人與非機器人活檢的前瞻性研究，然而，RA 活檢值得研究，因為其可以減少活檢期間的前列腺移位和變形，此外，其內(nèi)置的系統(tǒng)算法可最大限度地減少探頭移動，從而縮短活檢時間（平均時間為4.42 min），因此RA 活檢具有改變當前標準模式的巨大潛力。

mpMRI-TRUS TB 聯(lián)合SB 已經(jīng)成為前列腺穿刺活檢的標準術式，作為一項診斷技術，其術式以及具體方案還需要進一步的研究。綜合考慮目前穿刺現(xiàn)狀，術者可考慮在經(jīng)歷足夠的MRI超聲軟件融合活檢或者MRGB 后，行經(jīng)會陰COG-TB（3 芯）聯(lián)合SB（12 芯），從而獲得滿意的癌癥檢出率以及減少不良事件的發(fā)生。