炎癥性腸病與闌尾切除術關系的研究進展

葉濤 徐陸周

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種累及回腸、直腸、結腸的特發(fā)性腸道炎癥性疾病，以持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、腹痛、黏液膿血便為主要表現(xiàn)，IBD 患者結腸癌變風險是普通人的2～6 倍[1]，需要終生接受治療，且無法被徹底治愈。上世紀80 年代，有學者發(fā)現(xiàn)闌尾切除術可能會影響IBD 的發(fā)病和病程。闌尾切除術是急性闌尾炎的臨床標準治療方法[2]，因此和IBD 的潛在關聯(lián)也受到了關注。在2008年以前，有超過40 項臨床研究分析了闌尾切除術和IBD 風險的關系[3]，但多數(shù)研究結論互相矛盾，未能達成共識，這為接受闌尾切除術患者的預后工作帶來了挑戰(zhàn)。近年來，相關領域的研究有了新的進展，本文對近年闌尾切除術與IBD 在風險及病程關系上的不同觀點和研究結論作一綜述，為相關領域的臨床工作提供參考。

1 闌尾切除術與潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）的風險

1.1 闌尾切除術本身對UC 風險的影響 早期流行病學和病例對照研究認為闌尾切除術和UC 之間呈負相關，而近年來該方向上多數(shù)研究結論與前期比較仍一致。瑞典一項納入了超過10 萬例病例的全國隊列研究表明，有闌尾炎的青少年在接受闌尾切除術后，成年患UC 的風險顯著降低（HR=0.46，95%CI：0.41～0.53）[4]。加拿大一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)闌尾切除術對于UC 有較強的保護作用（HR=0.39，95%CI：0.22～0.71），且UC風險隨術后時間的推移還會逐漸降低（≥5 年與0～4 年比較，HR=0.21，95%CI：0.06～0.72）[5]。Rasmussen 等[6]納入了37 例研究，發(fā)現(xiàn)接受過闌尾切除術的患者UC 患病率低于健康人群對照組，這與Piovani 等[7]研究結果一致。Myrelid 等[8]和Parian 等[9]均發(fā)現(xiàn)UC 診斷前的闌尾切除術會推遲診斷為UC 的時間。

然而，其他研究則給出了不同的意見。Lee 等[10]對韓國2005—2013 年間接受闌尾切除術成年人進行了最長達13 年的隨訪，與未進行闌尾切除術普通人對比發(fā)現(xiàn)，闌尾切除術組克羅恩?。–rohn's disease，CD）、UC、結直腸癌、艱難梭菌感染、敗血癥的發(fā)生率明顯升高。Chung 等[11]發(fā)現(xiàn)接受過闌尾切除術患者的UC 和CD 的風險比分別高2.23 倍（95%CI：1.59～3.12）和3.48倍（95%CI：2.42～4.99），該研究認為無論是否存在闌尾炎，闌尾切除術隊列中UC 和CD 的風險均顯著增加。另一項研究同樣表明闌尾切除術不是UC 的保護因素[12]，這與早期的研究結論相矛盾。

總之，目前多數(shù)研究仍支持闌尾切除術降低了UC的風險，但既往研究多在歐洲和北美國家進行[13]，結論可能有局限性。已經有證據(jù)表明，UC 的臨床特征在不同的民族之間存在差異[14]，而這種差異會如何體現(xiàn)在闌尾切除術的預后方面仍有待觀察。未來研究應重視區(qū)域間的差異性，以得出適應不同國家或地區(qū)的結論。

1.2 混雜因素的影響 既往諸多研究存在較大的異質性，難以得出確切的結論。部分易被忽視的混雜因素直接或間接影響了研究結果。

1.2.1 闌尾切除術時的年齡 闌尾切除術對UC 的保護作用是否僅限于患者年齡＜20 歲時接受手術是一個具有爭議的話題。國內一項隊列研究報道了相似的結果，但關聯(lián)并不顯著，可能是樣本過少導致的[12]。Myrelid 等[8]發(fā)現(xiàn)闌尾切除術降低了年齡＜20 歲UC 患者接受結腸切除術的風險（HR=0.44，95%CI：0.27～0.72），但對20 歲之后的UC 患者則未發(fā)現(xiàn)顯著影響（HR=0.97，95%CI：0.80～1.18）。Chung 等[11]隊列研究排除了20 歲以下闌尾切除術患者后發(fā)現(xiàn)，闌尾切除術增加了UC 的風險；Kiasat 等[4]則發(fā)現(xiàn)16 歲以下兒童因闌尾炎接受闌尾切除術會降低成年后發(fā)展為UC 的風險，這兩項發(fā)現(xiàn)可能部分驗證了這一假說。然而，加拿大一項隊列研究納入了1 134 例UC 患者，探究闌尾切除年齡對UC 發(fā)病的影響，結果發(fā)現(xiàn)闌尾切除術時的年齡并不影響UC 的風險[5]。

不同研究結論的不一致可能與人種差異及研究方案之間存在較大的異質性有關。

1.2.2 闌尾炎 在早期研究中，有學者發(fā)現(xiàn)由闌尾炎導致的闌尾切除術降低了UC 的風險，相比之下，沒有闌尾炎的闌尾切除術患者和健康對照組之間未發(fā)現(xiàn)顯著的UC 風險差異，并推測防止UC 發(fā)展的因素不是闌尾切除術本身，而是闌尾切除術之前的闌尾炎。然而，這一結論存在較大爭議，Chung 等[11]報道稱是否存在闌尾炎均不影響闌尾切除術與IBD 的相關性。Heuthorst 等[15]以Robarts 組織病理學指數(shù)（Robarts histopathology index，RHI）評估UC 患者的闌尾炎癥，發(fā)現(xiàn)在難治性UC 患者中，闌尾切除術后的內鏡緩解（Mayo評分0～1）更常見于RHI 評分較高的患者（RHI＞6∶81.8%比RHI≤6∶9.1%，P=0.03）。Kiasat 等[4]發(fā)現(xiàn)，青少年闌尾炎患者在保守治療而非闌尾切除術后，UC 的風險同樣下降，表明闌尾炎的發(fā)病機制本身可能存在對于結腸的保護作用。

總之，盡管有研究證明闌尾炎和UC 的風險存在關聯(lián)，但已有的證據(jù)還不足以排除因闌尾炎以外的適應證導致闌尾切除術對UC 風險的影響。

2 闌尾切除術與UC 的病程

2.1 在UC 之前的闌尾切除術 目前主流觀點認為UC 診斷前的闌尾切除術對于UC 的病程有利。瑞典一項全國性隊列研究表明，在20 歲以前因闌尾炎接受闌尾切除術且之后確診為UC 的患者，未來接受結腸切除術的風險比為0.44（95%CI：0.27～0.72），而當不考慮年齡時風險比為0.62（95%CI：0.43～0.90）[8]。國內一項納入了402 例UC 患者和對照組的隊列研究表明，診斷前接受過闌尾切除術的UC 患者疾病受累程度小于未行闌尾切除術的UC 患者（P=0.009）[12]。Teich 等[16]發(fā)現(xiàn)，UC 患者在15 歲之前接受闌尾切除術的概率低于他們的兄弟姐妹（0.5%比5.3%，P＜0.001），而腺樣體切除和扁桃體切除術沒有觀察到類似結果。因此，在控制家族風險和環(huán)境因素的前提下，闌尾切除術對于UC 的發(fā)病率依然存在重大影響，擁有UC 高風險基因的兒童可能會從闌尾切除術中受益，這一結論與Piovani 等[7]研究一致。一項納入了30 項定性研究和11項定量研究的薈萃分析表明，在UC 診斷前切除闌尾可顯著降低未來結腸切除的風險（OR=0.76，95%CI：0.65～0.89）[13]。Parian 等[9]發(fā)現(xiàn)，與未接受闌尾切除術的UC 患者相比，在UC 診斷前接受闌尾切除術的患者發(fā)病時間明顯推遲。

2.2 在UC 之后的闌尾切除術 由于闌尾切除術對UC 潛在的保護作用，闌尾切除術曾一度被考慮作為難治性UC 的治療方法，甚至遺傳易感個體的一級預防措施。但這一治療方案存在較大爭議，近年來多項研究指出了可能存在的不良后果，爭議焦點集中在闌尾切除術后UC 病程、結腸切除風險、結直腸癌（colorectal cancer，CRC）和重度異型增生（high grade dysplasia，HGD）風險和其他不良事件等方面。

2.2.1 闌尾切除術后的UC 病程 Stellingwerf 等[17]前瞻性研究納入了28 例擬行結腸切除術的難治性UC 患者，所有患者均被建議改行腹腔鏡闌尾切除術并接受長期隨訪，1 年后發(fā)現(xiàn)13 例患者獲得了臨床緩解，其中5 例獲得了內鏡下改善，證明難治性UC 患者可能受益于闌尾切除術。這一結論與Sahami 等[18]研究相一致。Heuthorst 等[15]發(fā)現(xiàn)，無論在發(fā)作期還是緩解期，均有超過50%UC 患者存在潰瘍性闌尾炎，這一發(fā)現(xiàn)似乎證明了闌尾可能是UC 發(fā)病過程中的關鍵器官，也暗示UC可能是闌尾切除術的良好指征。Harnoy等[19]基于IL-10/Nox1DKO小鼠模型的動物實驗發(fā)現(xiàn)，對闌尾炎小鼠進行闌尾切除術改善了小鼠的結腸炎表現(xiàn)，這種效應在5周齡小鼠身上最為明顯。但也有研究給出了相反的結果，韓國一項隊列研究表明，任何時間段進行的闌尾切除術都不會影響韓國UC 患者的臨床病程、藥物使用及住院率[20]，Parian 等[9]也有類似結果。

2.2.2 結腸切除風險 瑞典一項大型隊列研究納入了63 711 例UC 患者，以評估UC 患者接受闌尾切除術的預后，發(fā)現(xiàn)UC 確診后行闌尾切除術可能導致了更高的結腸切除率（HR=1.56，95%CI：1.20～2.03）[8]，這一現(xiàn)象在因闌尾炎而切除闌尾的患者中尤其顯著，在因為其他原因切除闌尾患者中也表現(xiàn)出了類似的趨勢。北美一項納入了2 980 例UC 患者的大型病例對照研究顯示，在任何時間段進行的闌尾切除術對于UC 患者來說都是結腸切除的獨立危險因素（OR=1.9，95%CI：1.1～3.1）[9]。然而，并非所有研究均支持這一觀點。一項薈萃分析調查了10 項研究的73 323 例UC 患者，未發(fā)現(xiàn)接受和未接受闌尾切除術患者的結腸切除率差異有統(tǒng)計學意義[21]，這一結論與Lee 等[20]隊列研究結果一致。荷蘭一項全國性隊列研究則表明，UC 患者在闌尾切除術后接受結腸切除術的風險降低了0.84（95%CI：0.04～0.66，P=0.011），同時，在最后進展至結腸切除的患者中，闌尾切除術推遲了需要進行結腸切除術的時間，這表明闌尾切除術對于已確診UC 的患者也具有保護作用[22]。但與同類型的研究相比，該研究樣本量較少，且隨訪時間相對較短，影響了結果的可靠性。

2.2.3 結直腸癌與重度異型增生 Harnoy 等[19]一項回顧性研究納入了232 例接受結腸切除術的UC 患者，發(fā)現(xiàn)UC 患者的闌尾切除術史與結直腸腫瘤顯著相關（OR=16.88，95%CI：3.32～112.96）；他們的動物實驗也觀察到非闌尾炎導致的闌尾切除術在實驗小鼠中出現(xiàn)了更多的結直腸癌[19]。不過，該研究未對診斷UC 之前和之后進行闌尾切除的患者進行分層分析。Stellingwerf 等[21]的薈萃分析也表明UC 患者在闌尾切除術后因CRC 和HGD 進行的結腸切除術比例顯著提高（OR=2.85，95%CI：1.40～5.78）。我國一項隨訪14 年的大型回顧性隊列研究納入了75 979 例接受闌尾切除術患者和303 640 名健康對照組，發(fā)現(xiàn)接受闌尾切除術患者的CRC 風險高于健康對照組（HR=1.14，95%CI：1.02～1.28）[23]，這一結論與Lee 等[10]研究結果相近。盡管這兩項研究并未分析闌尾切除對于UC 患者的影響，由于UC 患者基礎癌變風險高于健康人群[24]，因此在接受闌尾切除術后的風險可能進一步疊加。

闌尾切除術為何增加了UC 患者的CRC 或HGD 風險，一種可能的假說是：闌尾切除術推遲了UC 患者接受結腸切除的時間[21]。既往研究表明，UC 癌變風險隨時間推移而增長，在普通UC 患者中，確診10 年后發(fā)生結直腸癌的風險為1%，20 年后為3%，此后為7%～18%[24]。因此，UC 患者的結腸留在原位的時間越長，發(fā)生CRC 及HGD 的風險就越高。另一種假說是：闌尾中的生物膜可能作為有益微生物在胃腸道感染后重新接種腸道的“安全屋”，闌尾切除術對于生物膜的破壞讓使組織更容易受炎癥影響，并最終導致結腸癌的發(fā)展。Wu 等[23]發(fā)現(xiàn)闌尾切除術后所有結腸部位的癌癥發(fā)病率均升高，但盲腸和升結腸的結直腸癌發(fā)病率最低。由于盲腸、升結腸和闌尾是腸道生物膜較為富集的部位，這一發(fā)現(xiàn)可能從側面驗證了這一假說。此外，還有學者認為，闌尾切除術從免疫機制上增加了結腸炎癥的癌變概率，Collard 等[25]基于BALB/c 小鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，闌尾切除術抑制了結腸中T 細胞啟動的一個主要部位，這會減少對結腸炎相關癌癥的免疫監(jiān)視，從而增加了癌變風險。

2.2.4 其他不良事件 Pavurala 等[26]一項回顧性研究納入了1 845 例在美國診斷UC 后接受了闌尾切除術的患者，發(fā)現(xiàn)相比于無UC 病史的闌尾切除術對照組，UC 患者的在院時間更長（0.45 d，95%CI：0.11～0.79），費用更高（＄902，95%CI：10～1 794），且更容易發(fā)生術后深靜脈血栓形成（aOR=9.79，95%CI：2.41～39.75）。美國另一項類似研究則報道了更高的死亡率（OR=1.98，95%CI：1.31～3.00）和術后出血的概率（OR=1.90，95%CI：1.38～2.61），但該研究納入對象為接受闌尾切除術的IBD 患者，并未對UC 和CD 進行區(qū)分[27]。此外，還有研究報道了闌尾切除術后更高的膿毒血癥風險和艱難梭菌感染風險[10，28]。無論如何，臨床醫(yī)師在面對需要接受闌尾切除術的UC 患者時，需要額外關注其術后的病情變化情況。

綜上所述，UC 患者能否受益于治療性闌尾切除術仍存在較大爭議。闌尾切除術在減緩UC 臨床表現(xiàn)的方面具有一定潛力，但可能同時增加了未來結腸切除術、CRC 和HGD 的風險，少數(shù)研究還報道了膿毒血癥、術后出血、深靜脈血栓、艱難梭菌感染等其他不良反應。目前，兩個國際多中心研究正在評估闌尾切除術對于UC 的療效，分別是ACCURE（NTR2883）和COSTA（NCT03912714）。在考慮將闌尾切除術作為UC 的治療方案前，應耐心等待正在進行的臨床研究結論。

3 闌尾切除術對CD 的影響

CD 是一種原因不明的腸道炎癥性疾病，好發(fā)于末端回腸和右半結腸，以腹痛、腹瀉、腸梗阻為主要癥狀，且有發(fā)熱、營養(yǎng)障礙等腸外表現(xiàn)，屬于IBD 的范疇。研究顯示，闌尾切除可能是是CD的危險因素之一[7]。

3.1 闌尾切除術對CD 風險及預后的影響 雖然早期流行病學研究在闌尾切除術是否會增加CD 的發(fā)病風險這一問題上的結論并不一致[3]，但近年來的研究多支持闌尾切除術與CD 風險呈正相關。Lee 等[10]隊列研究顯示，與未進行闌尾切除術的普通人進行相比，闌尾切除術組的CD 發(fā)生率明顯較高（IRR=4.40，95%CI：3.78～5.13）。印度一項前瞻性多中心病例對照研究探究了西印度地區(qū)居民的IBD 風險因素，發(fā)現(xiàn)闌尾切除史（OR=3.16，95%CI：1.71～5.80）和家庭IBD 病史（OR=3.97，95%CI：1.58～9.96）均是CD 的危險因素[29]。Chung等[11]發(fā)現(xiàn)，接受過闌尾切除術患者的CD 的風險比高3.48 倍（95%CI：2.42～4.99），認為無論是否存在闌尾炎，闌尾切除術隊列中CD 的風險均顯著增加；這與Chen[30]等隊列研究結果相近。Rasmussen 等[6]薈萃分析也報道了類似的結論。

盡管闌尾切除術可能增加了CD 的風險，但這一風險是否隨時間而變化仍需要進一步明確。Zhang等[31]薈萃分析表明，雖然闌尾切除術5 年后仍然存在較高的CD 風險（HR=1.24，95%CI：1.12～1.36），但這一風險表現(xiàn)出隨時間降低的趨勢。Fantodji 等[5]追蹤了400 250例出生于加拿大魁北克的闌尾切除患者術后變化，同樣發(fā)現(xiàn)，雖然任何原因導致的闌尾切除術均會增加CD 的風險（HR=2.02，95%CI：1.66～2.44），但這一風險會隨術后時間的推移而逐漸減小，且在患者接受手術15 年后首次觀察到CD 風險比低于1。這些研究表明了闌尾切除術后的CD風險可能隨時間而降低。

有少數(shù)研究報道了CD 患者在接受闌尾切除術后可能面臨的其他風險。Pavurala 等[26]研究納入了849 312 例接受闌尾切除術的闌尾炎患者，其中2 416 例患有CD，發(fā)現(xiàn)接受闌尾切除術的CD 患者更容易發(fā)生肺栓塞（aOR=7.06，95%CI：2.19～22.79）和貧血（aOR=2.23，95%CI：1.21～4.10），術后的平均住院時間及費用也更高。這表明闌尾切除術可能為CD 患者帶來更差的臨床預后。

總之，雖然越來越多的研究關注CD 與闌尾切除術的關聯(lián)，但成果仍十分有限。目前對于闌尾切除術和CD 關系的研究仍主要集中在闌尾切除術對其后CD發(fā)病風險的影響上，缺乏多角度的探究。例如，目前尚不清楚CD 診斷前后的闌尾切除術對其病程的影響有何區(qū)別，接受闌尾切除術的年齡是否會影響CD 的風險和病程；而關于闌尾切除術影響CD 的具體機制，也有待進一步探索。

3.2 混雜因素的影響

3.2.1 闌尾炎 闌尾切除術是急性闌尾炎的常見治療方案，然而，究竟是闌尾切除術還是闌尾炎本身影響了CD 的發(fā)病尚不完全清楚。Zhang 等[31]薈萃分析納入了28 項研究，發(fā)現(xiàn)無論是否存在闌尾炎，闌尾切除術均顯著增加了CD 的風險（RR=1.24，95%CI：1.12～1.36）。同時，在闌尾切除術后的CD 中，發(fā)生在回腸末端的風險較高（OR=1.63，95%CI：1.38～1.93），結腸則較低（OR=0.70，95%CI：0.50～0.84），這一結論與Chung 等[11]一致。而Kiasat 等[4]在瑞典的青少年中觀察到，闌尾炎患者青少年時期接受的闌尾切除術降低了成年后的CD 風險（aHR=0.82，95%CI：0.68～0.97），接受保守治療而非手術的青少年闌尾炎患者也展現(xiàn)了同樣的趨勢，表明青少年時期闌尾炎對CD 有一定的保護作用。

3.2.2 誤診 闌尾切除術和CD 的正相關性可能部分和誤診有關。少數(shù)回盲部CD 的患者初始表現(xiàn)與急性闌尾炎難以鑒別，導致錯誤地接受了闌尾切除術。Piovani 等[7]發(fā)現(xiàn)闌尾切除術提高了隨后的CD 風險（RR=1.61，95%CI：1.28～2.02），但如果闌尾切除術和CD 診斷之間超過5 年，風險就會顯著下降，說明部分闌尾切除可能系CD 誤診。Chen 等[30]也發(fā)現(xiàn)中國CD 患者闌尾切除率僅在CD 診斷前的短時間內增加，表明有一部分CD 患者被誤診為闌尾炎，提高了闌尾切除術和CD 的相關性。

闌尾切除術和CD 的關系還可能受諸多因素影響，有證據(jù)表明CD 存在不同亞型，而不同亞型對于闌尾炎及闌尾切除術的敏感性是否相同尚未可知，穿孔性和非穿孔性闌尾炎患者各自的表型和基因型都存在較大差異，影響CD 的機制也可能不盡相同[32]。同時，CD 在不同地區(qū)的人群中也可能存在不同的臨床特征[14]。未來對于闌尾炎和CD 關系的進一步探索需排除混雜因素帶來的干擾。

4 小結和展望

盡管存在越來越多的研究關注IBD 與闌尾切除術的關聯(lián)，且取得了一定成果，但到目前為止，闌尾切除術對IBD 的影響仍未被完全探明。

目前已有的研究存在以下不足：一是不同研究的規(guī)模及方法不一，異質性較大，質量參差不齊。二是由于人種、經濟水平、衛(wèi)生條件、飲食習慣等因素的差異，IBD 在不同的人群間存在不同的亞型和臨床特征。但目前多數(shù)研究并未關注地區(qū)和人種間的差異。三是IBD 發(fā)病機制復雜，存在多種已知或未知的混雜因素參與到IBD 的發(fā)病過程中，目前的研究還難以對這些潛在的混雜因素進行分析。這可能是大量研究結論不一致的原因。

總體來說，盡管存在爭議，多數(shù)研究支持闌尾切除術對UC 具有保護作用，不但減少了發(fā)病的風險，同時也降低了之后UC 的受累程度；但闌尾切除術可能會為UC 患者帶來的不良后果值得進一步關注。近年來的研究支持了闌尾切除增加CD 的風險，對其病程也有不利影響，但需要更多高質量證據(jù)來佐證這一觀點。IBD 的發(fā)病機制目前仍知之有限，對闌尾在腸道免疫及腸道微生態(tài)中功能的研究將有助于人們進一步了解闌尾切除術與IBD 的發(fā)病關系，不同國家或地區(qū)在這一問題上的差異性也值得進一步探索。