內(nèi)皮功能障礙與冠狀動脈慢血流關(guān)系研究進展

佟 晶, 卑貴光, 楊本強

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 放射診斷科,遼寧 沈陽 110016

在常規(guī)診斷性冠狀動脈造影中,造影劑流動就像冠狀動脈血液流動,盡管沒有阻塞性冠狀動脈疾病,遠端血管充盈可能會延遲。這種冠狀動脈造影的現(xiàn)象通常被稱為“冠狀動脈慢血流(coronary slow flow,CSF)現(xiàn)象”或“心臟Y綜合征”。CSF被認為是一種特定的疾病實體,然而,CSF是否應(yīng)該被認為是一種特定的冠狀動脈綜合征或冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)展的一個階段仍不明確[1-2]。內(nèi)皮功能障礙在CSF的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用,研究內(nèi)皮功能障礙與CSF的關(guān)系具有重要意義。本文就CSF內(nèi)皮功能障礙機制、有效預(yù)測指標及治療方法綜述如下。

1 CSF概述

CSF由Tambe等[3]于1972年首次提出,其診斷基于冠狀動脈造影結(jié)果,目前比較適用的診斷標準是由Beltrame[4]提出的,患者無明顯心外膜冠狀動脈狹窄(冠狀動脈正?；颡M窄程度≤40%),但至少有一支冠狀動脈血管遠端造影劑充盈延遲,心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分級為2級或者校正TIMI幀數(shù)>27幀(30幀/s)。在疑診冠心病行冠狀動脈造影的患者中,CSF發(fā)病率約為1%～7%[5]。CSF患者易長期被忽視,約80%的CSF患者反復(fù)出現(xiàn)心絞痛,生活質(zhì)量受到影響,甚至可發(fā)生猝死等惡性心血管事件[6]。

CSF的發(fā)病機制尚不明確,目前研究認為,其發(fā)病與內(nèi)皮功能降低、微血管功能失調(diào)和早期動脈粥樣硬化等因素有關(guān),CSF并非局部病變,而是一種全身性的病理生理改變,內(nèi)皮功能障礙是CSF起病的關(guān)鍵因素[7-8]。

2 CSF內(nèi)皮功能障礙機制

內(nèi)皮功能障礙是CSF發(fā)病的主要原因,多種因素均可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,最重要的是血管舒張因子和收縮因子產(chǎn)生不平衡,其他因素如內(nèi)皮炎癥和氧化應(yīng)激、基因變異等,均可通過調(diào)控血管舒縮因子表達,參與CSF內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。

2.1 血管舒縮因子失衡 血管內(nèi)皮是血液和血管壁之間的天然屏障,可維持血液在管腔內(nèi)的流動[9]。內(nèi)皮細胞通過旁分泌和/或自分泌途徑釋放具有一定功能的活性物質(zhì),如血管舒張因子和收縮因子等[10]。目前,一氧化氮(nitric oxide,NO)被公認為是最重要的血管舒張因子之一,是最常用的衡量內(nèi)皮功能的指標之一。內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)是活力最強的血管收縮因子之一,目前,ET家族中只有 ET-1存在于血管內(nèi)皮[11]。當血管舒張因子與收縮因子之間的平衡被打破,血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙[12]。國外有研究報道,CSF患者中普遍存在血漿NO水平降低和ET-1水平升高的現(xiàn)象[13]。血管舒縮因子失衡在CSF內(nèi)皮功能障礙中起重要作用。

2.2 內(nèi)皮炎癥及氧化應(yīng)激 內(nèi)皮炎癥和氧化應(yīng)激是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙的危險因素之一。炎癥因子可降低內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表達,導(dǎo)致NO合成和釋放減少,增加環(huán)氧合酶-2的表達,導(dǎo)致血管收縮因子合成和釋放增加,還可以提高內(nèi)皮活性氧簇的生成,進一步加重內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激水平。有研究報道,腫瘤壞死因子、白細胞介素等炎癥因子在CSF患者血清中的水平顯著增高,且與TIMI幀數(shù)呈較強的正相關(guān)[14-15]。CSF患者的氧化應(yīng)激標志物超氧化物歧化酶和丙二醛水平顯著升高,還原性谷胱甘肽水平顯著降低[16]。

2.3 基因變異 近年來,基因多態(tài)性與CSF內(nèi)皮功能障礙相關(guān)性的研究逐漸增多,大多數(shù)研究集中在eNOS方面[17-20]。eNOS表達減少會導(dǎo)致NO合成減少,舒張血管的效應(yīng)降低,影響內(nèi)皮細胞功能。有研究報道,CSF患者血清eNOS水平降低,且與冠狀動脈血流速度呈負相關(guān),提示eNOS可能與CSF相關(guān)[17-18]。但eNOS基因多態(tài)性與CSF關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果尚不一致,仍需更大樣本研究加以證實。Sezgin等[19]研究發(fā)現(xiàn),CSF患者與對照組間eNOS內(nèi)含子4的“a等位基因”無顯著差異。而Ekmekci等[20]報道,“a等位基因”是CSF的獨立預(yù)測因子,并與冠狀動脈血流儲備受損有關(guān)。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性也與CSF內(nèi)皮功能具有相關(guān)性。Yalcin等[21]研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶D/D基因型是CSF發(fā)病的危險因素。Zhao等[22]研究發(fā)現(xiàn),肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1通過miR-18b-5p-MEF2A-ET-1軸參與調(diào)節(jié)CSF內(nèi)皮功能障礙。

3 CSF內(nèi)皮功能檢測指標

目前,診斷CSF依賴于冠狀動脈造影,但因其有創(chuàng)且費用較高,使CSF的診斷和隨訪進展困難。因此,尋找有效的無創(chuàng)檢測指標以早期診斷CSF具有重要意義。CSF內(nèi)皮功能障礙的主要檢查方法有血清標志物檢測、血管內(nèi)皮功能檢測及超聲心動圖等。

3.1 血清標志物檢測

3.1.1 ET-1及NO CSF患者ET-1水平升高,NO水平降低[23-24]。Sezgin等[25]研究發(fā)現(xiàn),CSF患者NO水平顯著降低,且與TIMI幀數(shù)呈負相關(guān)。Zhao等[22]研究發(fā)現(xiàn),冠狀動脈血流速度越慢,ET-1水平越高,ET-1水平能夠反映CSF的嚴重程度。朱娜等[26]研究發(fā)現(xiàn),CSF患者無論靜息還是多巴酚丁胺負荷狀態(tài)下均存在ET-1濃度升高和NO濃度下降,負荷狀態(tài)下這種平衡失調(diào)現(xiàn)象更加明顯。

3.1.2 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一種含硫的非必需氨基酸,Hcy水平升高可引起血管內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致冠狀動脈血流減慢[27]。Demirci等[28]研究發(fā)現(xiàn),CSF患者血清Hcy水平顯著升高,提示Hcy升高可能通過對內(nèi)皮細胞直接毒性作用誘導(dǎo)CSF內(nèi)皮功能障礙,也可能通過抑制非對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine,ADMA)水解酶活性,引起NO合成減少,間接誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙。Hcy還可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷內(nèi)皮細胞,引起CSF[29]。Li等[30]研究報道,Hcy值為17.1 μmol/l可以作為預(yù)測CSF的有效截斷點,通過隨訪發(fā)現(xiàn),高Hcy水平的CSF患者復(fù)發(fā)心絞痛的頻率顯著增加,提示Hcy水平有望成為預(yù)測CSF預(yù)后的指標。

3.1.3 其他與CSF相關(guān)的血清標志物 ADMA與血管內(nèi)皮障礙相關(guān),Selcuk等[31]研究發(fā)現(xiàn),CSF患者血漿ADMA升高,L-精氨酸/ADMA降低,ADMA是CSF的獨立預(yù)測因子。Adropin具有潛在的內(nèi)皮保護作用。Zhao等[5]研究發(fā)現(xiàn),CSF患者血清Adropin水平明顯降低,且與CSF嚴重程度獨立相關(guān)。內(nèi)皮祖細胞對維持內(nèi)皮細胞的正常結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義。Li等[32]研究發(fā)現(xiàn),CSF患者內(nèi)皮祖細胞數(shù)量減少,并與TIMI幀數(shù)呈負相關(guān)。

3.2 血管內(nèi)皮功能檢測 檢測血管內(nèi)皮依賴性血管舒縮可用于評估內(nèi)皮功能,對預(yù)測CSF有重要意義。臨床上常用的檢測方法是肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated dilatation,FMD)和硝酸甘油依賴的血管擴張功能(nitroglycerin-mediated dilation,NMD)。有研究報道,CSF患者的FMD和NMD顯著降低[33]。郝亞逢等[34]研究報道,冠狀動脈內(nèi)皮功能與肱動脈內(nèi)皮功能密切相關(guān),肱動脈舒張異常,90%會引起冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙,通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),FMD和NMD降低是CSF的危險因素。

3.3 超聲心動圖 Erdogan等[35]和Comert等[36]研究均發(fā)現(xiàn),超聲心動圖測定心外膜脂肪(epicardial fat tissue,EFT)厚度與CSF存在顯著正相關(guān)。伍瓊等[37]研究發(fā)現(xiàn),超聲心動圖測定EFT厚度是CSF的獨立預(yù)測因子,并且與冠狀動脈血流TIMI分級呈負相關(guān)。Weferling等[38]利用超聲心動圖測定EFT發(fā)現(xiàn),CSF患者的EFT顯著增厚,提示冠狀動脈周圍的EFT具有旁分泌作用,釋放的細胞因子擴散和積聚到心外膜血管壁,可誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng),這可能引起血管內(nèi)皮功能障礙,從而導(dǎo)致CSF。

4 治療

目前,針對CSF仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證實安全且有效的藥物,CSF相關(guān)治療方法還處于不斷探索的階段。對于CSF內(nèi)皮功能障礙的治療主要有他汀類藥物、中成藥和高壓氧等。

4.1 他汀類藥物 有研究報道,他汀類藥物治療可以改善CSF患者的冠狀動脈血流和冠狀動脈血流儲備[39]。Niu等[40]對108例CSF患者進行前瞻性隨機對照研究,發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后,阿托伐他汀組較對照組的ET-1水平顯著降低,NO水平顯著升高,對循環(huán)內(nèi)皮祖細胞數(shù)量、粘附、遷移和增殖有更顯著的改善,提示阿托伐他汀可通過改善內(nèi)皮功能來治療CSF。Arrivi等[41]研究發(fā)現(xiàn),瑞舒伐他汀的抗炎特性可以保護血管內(nèi)皮功能,改善CSF。

4.2 中成藥 CSF患者中成藥治療中通心絡(luò)膠囊和麝香保心丸較為常用。彭慶奎等[42]研究發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊能使CSF患者血漿NO水平升高,ET-1水平降低,循環(huán)內(nèi)皮細胞計數(shù)減少,改善血管內(nèi)皮功能,進而使CSF得到緩解。多項研究表明,麝香保心丸通過改善血管內(nèi)皮功能增加CSF患者的冠狀動脈血流速度和血流儲備[43-44]。

4.3 高壓氧 高壓氧治療可以提高氧分壓和血氧水平,增加缺血區(qū)血流量,改善心肌有氧代謝和能量代謝。Li等[45]研究發(fā)現(xiàn),與常規(guī)治療組比較,高壓氧聯(lián)合常規(guī)治療可使CSF患者FMD和血漿NO水平顯著升高,而ET-1水平顯著降低,提示高壓氧聯(lián)合常規(guī)治療可顯著改善CSF患者的血管內(nèi)皮功能。

5 小結(jié)

內(nèi)皮功能障礙是CSF的重要發(fā)病機制之一。明確CSF內(nèi)皮功能障礙機制,并積極尋找有效的無創(chuàng)檢測指標和治療方法具有重要意義,目前仍需要更多深入的研究為CSF防治提供依據(jù)。