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    肺動(dòng)脈高壓生物標(biāo)志物研究進(jìn)展*

    2024-06-08 16:12:10何祖益李昇鈴劉偉戴海龍
    關(guān)鍵詞:肺動(dòng)脈標(biāo)志物高壓

    何祖益, 李昇鈴, 劉偉, 戴海龍

    [昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院 心血管內(nèi)科(云南省心臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心),云南 昆明 650051]

    肺動(dòng)脈高壓是指由多種異源性疾?。ú∫颍┖筒煌l(fā)病機(jī)制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變,引起肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征,繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡。肺動(dòng)脈高壓血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為:在海平面、靜息狀態(tài)下,右心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)[1]。2022 年ESC/ERS 肺動(dòng)脈高壓指南[2]將肺動(dòng)脈高壓定義為靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈平均壓>20 mmHg。也有專家建議我國(guó)施行此標(biāo)準(zhǔn),但從經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生角度來(lái)看,降低我國(guó)肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能不符合成本效益原則,另外我國(guó)目前尚缺乏針對(duì)肺動(dòng)脈平均壓為21~24 mmHg 患者的相關(guān)研究,因此是否降低我國(guó)肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在很大爭(zhēng)議[3]。肺動(dòng)脈高壓全球患病率為1%[4],其中,女性更容易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓,但生存率較男性更高[5]。

    肺動(dòng)脈高壓的病理生理機(jī)制較復(fù)雜,并且尚未完全闡明。研究表明,肺動(dòng)脈高壓病理生理學(xué)與缺氧、高剪切應(yīng)力、低氧張力、肺血管內(nèi)皮功能障礙、免疫系統(tǒng)失調(diào)、遺傳、女性、表觀遺傳、環(huán)境因素及DNA 損傷有關(guān)[6]。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率和病死率均較高,且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)右心功能不全,進(jìn)展至疾病終末期,因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療及預(yù)后評(píng)估分層對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的生存和生活質(zhì)量的提高尤為重要。目前,右心導(dǎo)管檢查仍然是評(píng)估和診斷已知或疑似肺動(dòng)脈高壓患者血流動(dòng)力學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)獲得的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有助于確定肺動(dòng)脈高壓的病因,并提供診斷和預(yù)后信息,以幫助患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層[7]。但右心導(dǎo)管檢查為有創(chuàng)性檢查,費(fèi)用較高,不利于疾病的早期篩查。而用于篩查肺動(dòng)脈高壓的敏感生物標(biāo)志物的需求尚未得到滿足,目前只有腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)或氨基末端B 型鈉尿肽原(N-terminal pro-B-type natriureticpeptide, NT-proBNP)被指南推薦作為常規(guī)臨床檢驗(yàn)的標(biāo)志物[2]。因此,更好的血清生物標(biāo)志物有待開(kāi)發(fā)。血清生物標(biāo)志物能夠反映肺動(dòng)脈高壓的病理過(guò)程,具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、成本低等優(yōu)點(diǎn),其作為非侵入性標(biāo)志物,為肺動(dòng)脈高壓的診斷和療效評(píng)價(jià)提供了良好的幫助。

    1 炎癥標(biāo)志物

    炎癥長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是肺動(dòng)脈高壓形成的重要機(jī)制之一。肺動(dòng)脈高壓組織中可見(jiàn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),提示炎癥在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

    1.1 中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、單核細(xì)胞-高密度脂蛋白膽固醇比值

    中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte, NLR)是一種新的全身炎癥標(biāo)志物,對(duì)多種心血管疾病具有預(yù)測(cè)和預(yù)后價(jià)值。有研究指出,NLR 與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度,ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死的發(fā)展有關(guān)[8-9]。近年一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn),在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)和結(jié)締組織相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(connective tissue diseases- pulmonary arterial hypertension, CTD-PAH)患者中,與低NLR 組(以4.8 為界值)相比,高NLR 組患者的1、3 和5 年生存率較低(P< 0.05);且與男性相比,女性NLR 與肺動(dòng)脈高壓生存率之間的關(guān)聯(lián)更大,提示NLR 可作為肺動(dòng)脈高壓生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。同時(shí),BILIK 等[11]研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓組患者單核細(xì)胞- 高密度脂蛋白膽固醇比值(monocytetohigh to densitylipoprotein ratio, MHR)、NLR顯著升高,提示MHR 可作為肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)因子。NLR、MHR 作為一種易得且易于評(píng)估的炎癥指標(biāo),其聯(lián)合評(píng)估與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性比單一炎癥指標(biāo)評(píng)估更具特異性,為臨床研究提供了更多思路。但關(guān)于這方面的研究數(shù)據(jù)并不多,需要更多的研究來(lái)確定這些生物標(biāo)志物在肺動(dòng)脈高壓中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

    1.2 紅細(xì)胞分布寬度

    紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)是反應(yīng)紅細(xì)胞體積大小和均一性的參數(shù),已有研究發(fā)現(xiàn)RDW 升高與心血管事件(心力衰竭、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈疾?。┌l(fā)生率增加之間有關(guān),其參與心血管疾病的機(jī)制可能與炎癥狀態(tài)和異形紅細(xì)胞增多有關(guān)[12-13]。近年來(lái),相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)RDW 升高與慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTE-PAH)、CTD-PAH 的嚴(yán)重程度和病死率相關(guān),被認(rèn)為是肺動(dòng)脈高壓預(yù)后不良的生物標(biāo)志物[14-15]。YANG 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)RDW 可預(yù)測(cè)繼發(fā)于慢性阻塞性肺疾病的肺動(dòng)脈高壓。一項(xiàng)納入119 例混合性結(jié)締組織病患者的研究顯示RDW 與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)(r=0.716,P<0.05),提示了RDW 在肺動(dòng)脈高壓中的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。RDW 作為一種臨床常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),其水平降低反映了肺動(dòng)脈高壓患者良好的療效和更好的預(yù)后,但仍然需進(jìn)一步研究探索其與肺動(dòng)脈高壓確切的病理機(jī)制。

    2 免疫系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)志物

    免疫系統(tǒng)是另一已確定與肺動(dòng)脈高壓病理、病理生理、發(fā)病機(jī)制有關(guān)的因素。臨床研究表明,免疫系統(tǒng)疾病在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展和維持中起著重要作用[18],且免疫細(xì)胞、其釋放的細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)因子對(duì)肺動(dòng)脈高壓功能調(diào)控具有相當(dāng)?shù)膹?fù)雜性。

    2.1 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4

    細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)( 又名CD152)屬于免疫球蛋白家族成員,是T 淋巴細(xì)胞膜上的一種跨膜受體,其與CD28 具有同源結(jié)構(gòu),兩者通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合其相同受體B7 介導(dǎo)對(duì)T 淋巴細(xì)胞的抑制;CTLA-4 對(duì)T 淋巴細(xì)胞TCR/CD3 激活的作用與CD28 相反,是T 淋巴細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)控因子,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩種機(jī)制參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)[19]。IPAH 患者的CD4+T CTLA-4+淋巴細(xì)胞表型百分比顯著高于CTE-PAH、CTD-PAH 及先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者,且在IPAH 患者中,CD4+CTLA-4+T 細(xì)胞百分比與紐約心功能分級(jí)(NYHA)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r= 0.708,P<0.05)[20]。上述結(jié)果提示CTLA-4 是一種很有潛在價(jià)值的IPAH 無(wú)創(chuàng)診斷生物標(biāo)志物,但該研究樣本量較小,其在肺動(dòng)脈高壓中的作用機(jī)制也尚不清楚,需進(jìn)一步研究來(lái)確定其與肺動(dòng)脈高壓之間的關(guān)系。

    2.2 聚谷氨酰胺蛋白

    FAM171B 是一種新型多聚谷氨酰胺(polyglutamine, polyQ)蛋白,在哺乳動(dòng)物大腦中廣泛表達(dá)。FAM171B 被證明小鼠腦中廣泛表達(dá),在海馬體、小腦和大腦皮層中具有明顯的定位,主要定位于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中的囊泡樣結(jié)構(gòu)。FAM171B 也在人腦中強(qiáng)烈表達(dá),被視為尚未表征的分子神經(jīng)退行性疾病的候選基因[21]。QU 等[22]研究發(fā)現(xiàn)FAM171B在肺動(dòng)脈高壓組織中大量表達(dá),其高表達(dá)與肥大細(xì)胞和CD8 T 細(xì)胞浸潤(rùn)程度密切相關(guān),提示FAM171B可能通過(guò)刺激免疫浸潤(rùn)和免疫應(yīng)答促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展,F(xiàn)AM171B 可作為肺動(dòng)脈高壓新型生物標(biāo)志物(曲線下面積= 0.873)。

    3 MicroRNA

    MicroRNA(miRNA)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的具有參與基因表達(dá)調(diào)控的功能的一類非編碼小RNA,miRNA 與靶基因mRNA 組裝形成沉默復(fù)合體,通過(guò)兩種途徑下調(diào)靶基因的表達(dá):miRNA 和靶基因mRNA 完全互補(bǔ)或不完全互補(bǔ)結(jié)合形成雙鏈修飾蛋白質(zhì)表達(dá),通過(guò)改變靶基因mRNA 的穩(wěn)定性介導(dǎo)沉默基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)或特異性抑制基因表達(dá),miRNA 參與了細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、衰老、遷移、侵襲等多種過(guò)程[23]。此外,miRNA 表達(dá)水平的改變可導(dǎo)致各種心血管疾病,包括動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病和肺動(dòng)脈高壓。目前,大量研究分析了肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞或肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型和肺動(dòng)脈高壓患者中miRNAs 表達(dá)譜,顯示miR-204、miR-322、miR-451、miR-22、miR-30、miR-223、miR-328、miR-339、miR-4632、miR-1181、miR-1281、miR-20a、miR-125a、miR-145、miR-21、miR-210、miR-138、miR-17/92、miR-124、miR-328、miR-424/503、miR-204、miR-98、miR-193、miR-29、miR-140、miR-204 等miRNAs 與肺動(dòng)脈高壓密切相關(guān),都有相似表達(dá)模式,有成為肺動(dòng)脈高壓診斷、治療、疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物的潛力[24-25]。

    有研究發(fā)現(xiàn),IPAH 患者的miR-596 表達(dá)水平升高,并且與IPAH 存活患者相比,非存活患者的miR-596 水平更高,該研究也顯示miR-596 水平與生存時(shí)間、平均右心房壓、肺血管阻力和心臟指數(shù)顯著相關(guān);高水平的miR-596 和肺血管阻力與較差的生存率顯著相關(guān)[26]。這表明miR-596 可能是一個(gè)獨(dú)立的生存預(yù)測(cè)因子,可為IPAH 患者的臨床預(yù)后和疾病嚴(yán)重程度評(píng)估提供參考。DüZGüN 等[27]的研究發(fā)現(xiàn),hsa-miR-21-3p 在多種類型肺動(dòng)脈高壓的平均表達(dá)量均下降,hsa-miR-143-3p 在除CTE-PAH 患者外的其他肺動(dòng)脈高壓類型中表達(dá)量均下降,且與hsa-miR-21-3p 相似,在中度、重度肺動(dòng)脈高壓組達(dá)到最低水平。因此,miR-596、hsa-miR-143-3p、hsamiR-21-3p 有望作為評(píng)估肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

    4 氧化應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物

    可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體(soluble receptor for advanced glycation end products,sRAGE)是細(xì)胞表面蛋白超免疫球蛋白家族的成員,由裂解酶和金屬蛋白酶10(ADAM10)對(duì)膜結(jié)合分子蛋白進(jìn)行蛋白裂解而產(chǎn)生的,充當(dāng)糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)的誘騙受體[28]。AGEs和其受體相互作用引起氧化應(yīng)激,并隨后在各種細(xì)胞中引起炎癥反應(yīng)和血栓形成,在糖尿病、心血管疾病、高血壓、慢性腎病、神經(jīng)退行性疾病等疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[29]。一項(xiàng)包含120 例患者(83 例IPAH 和37 例CTD-PAH)的隊(duì)列研究顯示[30],IPAH 患者血漿sRAGE 濃度為(3 044.0±215.2)pg/mL,CTD-PAH患者為(3 332.0±321.6)pg/mL,均高于對(duì)照組的(1 766.0±121.9)pg/mL;研究還通過(guò)對(duì)sRAGE 與NT-proBNP 進(jìn)行受試者工作特征曲線分析,發(fā)現(xiàn)其診斷準(zhǔn)確性與NT-proBNP 相當(dāng),在輕度肺動(dòng)脈高壓和對(duì)照組之間的鑒別表現(xiàn)甚至更好。綜上所述,sRAGE 可作為肺動(dòng)脈高壓診斷的敏感生物標(biāo)志物,可用于臨床診斷和監(jiān)測(cè)成人肺動(dòng)脈高壓患者對(duì)治療的反應(yīng)和疾病進(jìn)展,進(jìn)行早期干預(yù)。

    5 代謝類相關(guān)標(biāo)志物

    5.1 低密度脂蛋白膽固醇

    肺動(dòng)脈高壓復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制是開(kāi)發(fā)肺動(dòng)脈高壓潛在干預(yù)措施的限制因素,2000 年的一項(xiàng)研究中就描述了低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制[31]。KOPE? 等[32]的研究中發(fā)現(xiàn)LDL-C 水平與肺動(dòng)脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。最近研究也發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者的LDL-C 水平較低,肺動(dòng)脈收縮壓與LDL-C 呈負(fù)相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn),低水平LDL 對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的影響可能由D-二聚體介導(dǎo),D-二聚體介導(dǎo)了25.61%的這種效應(yīng)[33];LDL 水平的降低也與IPAH 患者的右心功能下降有關(guān)[34]。有研究表明LDL-C 對(duì)肺動(dòng)脈高壓的影響可能與氧化的LDL-C 水平升高有關(guān),其參與肺動(dòng)脈高壓的病理生理過(guò)程,包括平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和炎癥[35]。然而,LDL-C 與肺動(dòng)脈高壓關(guān)系的確切機(jī)制尚未得到闡明,對(duì)其潛在的分子機(jī)制進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究,將有利于確定肺動(dòng)脈高壓的治療靶點(diǎn),增加對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的干預(yù)措施。

    5.2 銅代謝相關(guān)生物標(biāo)志物

    銅是許多細(xì)胞酶的一個(gè)重要輔助因子,參與酶的氧化還原反應(yīng)、線粒體呼吸、鐵代謝、自由基清除和彈性蛋白交聯(lián)等生理學(xué)過(guò)程,其穩(wěn)態(tài)在生物系統(tǒng)中非常重要[36]。早在1985 年,研究人員就發(fā)現(xiàn)血清銅升高可能是肺動(dòng)脈高壓的病因或標(biāo)志物,靜脈輸注硫酸銅可顯著增加肺血管阻力[37]。一項(xiàng)無(wú)銅飲食對(duì)暴露于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑SU5416 并缺氧4 周小鼠模型(SuHx 模型)右心室功能影響的研究發(fā)現(xiàn),在SuHx 小鼠模型中加入無(wú)銅飲食不會(huì)加劇右心室重塑[38]。后續(xù)對(duì)SuHx 大鼠模型的研究表明,無(wú)銅飲食逆轉(zhuǎn)SU5416/低氧所致嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展,表明肺動(dòng)脈高壓血管增殖性改變具有銅依賴性[39]。研究發(fā)現(xiàn),銅代謝相關(guān)基因DDIT3、NFKBIA、OSM 和PTGER4 在肺動(dòng)脈高壓中表達(dá)下調(diào),這項(xiàng)研究揭示了銅代謝相關(guān)基因與肺動(dòng)脈高壓之間有關(guān)聯(lián),可作為生物標(biāo)志物對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行診斷和評(píng)估[40]。綜上所述,銅代謝有可能成為肺動(dòng)脈高壓的一種新的生物標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn),但其潛在機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    5.3 三甲胺-N氧化物

    三甲胺-N 氧化物(Trimethylamine N-oxide,TMAO)是腸道菌群代謝產(chǎn)物,富含膽堿和l-肉堿的食物被腸道菌群代謝生成三甲胺(trimethylamine,TMA),然后TMA 被一種肝臟酶——黃素單加氧酶-3(FMO3)迅速氧化為TMAO[41]。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明,TMAO 與高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭等多種心血管疾病有相關(guān)性[42]。有研究表明,TMAO 通過(guò)多種機(jī)制對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性,也可誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞衰老進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能損害[43]。內(nèi)皮功能障礙是目前已確定和肺動(dòng)脈高壓發(fā)病有關(guān)的因素之一,因此不難推測(cè)出TMAO 通過(guò)干擾正常的內(nèi)皮功能來(lái)加重肺動(dòng)脈高壓。YANG 等[44]的研究也提示TMAO 和肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),且經(jīng)治療后病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)的肺動(dòng)脈高壓患者血漿TMAO 水平出現(xiàn)動(dòng)態(tài)下降[ΔTMAO =-0.2(-1.6,0.7)μmol/L,P=0.006],相反,在病情惡化的患者中觀察到TMAO 水平的潛在增加趨勢(shì)[ΔTMAO =0.7(-0.9,2.5)μmol/L,P=0.234];此外,高水平的TMAO 預(yù)示肺動(dòng)脈高壓預(yù)后不良,在調(diào)整混雜因素后,相關(guān)性仍然顯著。TMAO 可能有著類似于BNP 的作用,TMAO 增高的程度與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),可作為評(píng)估肺動(dòng)脈高壓病情和預(yù)后判斷的指標(biāo)。

    6 血栓相關(guān)標(biāo)志物

    部分肺動(dòng)脈高壓在發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在血栓性的病變,由血小板、凝血因子和內(nèi)皮活化引起,轉(zhuǎn)化為血小板聚集、血管收縮和內(nèi)側(cè)增生[45]。血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)是在血管內(nèi)皮損傷時(shí)釋放的一種大分子糖蛋白,參與血小板的聚集和黏附過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者血漿vWF 及其抗原(vWF:Ag)水平升高與預(yù)后不良相關(guān)[46]。XUE 等[47]的研究也顯示了vWF 水平在CTEPH患者的血漿和肺內(nèi)皮中上調(diào)。血小板活化在肺動(dòng)脈高壓病理生理過(guò)程中起重要作用,血小板活化在內(nèi)的止血異常可能直接影響肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制[48]。而MAHA 等[49]的研究顯示,慢性阻塞性肺疾病伴肺動(dòng)脈高壓患者的平均血小板體積,這一被認(rèn)為是血小板活化的客觀指標(biāo),水平顯著高于對(duì)照組,且隨著肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的增加,平均血小板體積的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著升高。此外,肺動(dòng)脈高壓患者具有高水平的血小板源微粒,給予更高劑量依前列醇有降低血小板源微粒水平的趨勢(shì)[50]。D-二聚體是指示微血管血栓形成的交聯(lián)纖維蛋白的標(biāo)志物,有研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè),原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的D-二聚體水平顯著升高[51]。一項(xiàng)多因素Logistic 回歸分析表明,D-二聚體是肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,與對(duì)照組相比,肺動(dòng)脈高壓組患者的D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物水平更高[33]。綜上所述,在參與肺微小動(dòng)脈原位血栓形成,加重肺動(dòng)脈高壓過(guò)程中的纖維蛋白降解產(chǎn)物、血小板及其衍生物可能是預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。然而,這些結(jié)果及相關(guān)機(jī)制需要大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

    7 右心室重塑標(biāo)志物——軟骨中間層蛋白

    軟骨中間層蛋白(cartilage intermediate layer protein, CILP1)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 的拮抗劑,是一種參與心肌纖維化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,主要來(lái)源于心臟成纖維細(xì)胞。肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心室的壓力過(guò)載,在疾病早期階段,右心室出現(xiàn)代償性變化,如室壁增厚和心室肌肥大,以此通過(guò)增加心肌收縮力維持耦合,然而,持續(xù)增加后負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致失代償性的病理重構(gòu),如心室動(dòng)脈解耦和右心衰竭[52]。一項(xiàng)觀察性單中心研究表明,右心室重塑導(dǎo)致CILP1 水平顯著升高,相反,CILP1 水平與左心室參數(shù)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[53]。KERANOV 等[54]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),行肺動(dòng)脈環(huán)束術(shù)后的小鼠CILP1 含量明顯高于假手術(shù)的小鼠,血漿前體CILP1 蛋白和N-末端片段能結(jié)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1,從而抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和發(fā)展,并發(fā)現(xiàn)對(duì)照組患者的血清CILP1 水平低于肺動(dòng)脈高壓組,右心室功能不全的肺動(dòng)脈高壓患者的CILP1 濃度高于右心室功能正常的患者,同時(shí)研究也表明CILP1 和NT-proBNP 受試者工作特征曲線間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證明CILP1 和NT-proBNP 都是右心室適應(yīng)不良的良好預(yù)測(cè)因子。NT-proBNP 雖是肺動(dòng)脈高壓診療指南推薦在診斷和隨訪期間常規(guī)測(cè)量的項(xiàng)目,但NT-proBNP 不具有特異性,幾乎可在任何心臟疾病中升高[2]。CILP1 可以作為右心室病理性重塑的新型生物標(biāo)志物,不僅能評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后,還能夠區(qū)分左心室和右心室疾病,其較NT-proBNP 特異性更高,但仍需大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

    8 總結(jié)

    目前發(fā)現(xiàn)了一些新的、具有應(yīng)用前景的肺動(dòng)脈高壓的生物標(biāo)志物,但仍缺乏反映肺動(dòng)脈高壓疾病特征的特異性標(biāo)志物。這些標(biāo)志物多處于臨床前研究階段,或研究樣本量較小需大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí),鑒于肺動(dòng)脈高壓復(fù)雜的病理生理機(jī)制,大部分生物標(biāo)志物僅僅與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)或只反映肺動(dòng)脈高壓發(fā)生、發(fā)展的某個(gè)階段或病理過(guò)程,單一的生物標(biāo)志物很難充分反映肺動(dòng)脈高壓患者的病因、疾病分期、臨床預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn),多種生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用將會(huì)有更廣闊應(yīng)用前景。

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