• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肺動(dòng)脈高壓生物標(biāo)志物研究進(jìn)展*

    2024-06-08 16:12:10何祖益李昇鈴劉偉戴海龍
    關(guān)鍵詞:肺動(dòng)脈標(biāo)志物高壓

    何祖益, 李昇鈴, 劉偉, 戴海龍

    [昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院 心血管內(nèi)科(云南省心臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心),云南 昆明 650051]

    肺動(dòng)脈高壓是指由多種異源性疾?。ú∫颍┖筒煌l(fā)病機(jī)制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變,引起肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征,繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡。肺動(dòng)脈高壓血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為:在海平面、靜息狀態(tài)下,右心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)[1]。2022 年ESC/ERS 肺動(dòng)脈高壓指南[2]將肺動(dòng)脈高壓定義為靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈平均壓>20 mmHg。也有專家建議我國(guó)施行此標(biāo)準(zhǔn),但從經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生角度來(lái)看,降低我國(guó)肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能不符合成本效益原則,另外我國(guó)目前尚缺乏針對(duì)肺動(dòng)脈平均壓為21~24 mmHg 患者的相關(guān)研究,因此是否降低我國(guó)肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在很大爭(zhēng)議[3]。肺動(dòng)脈高壓全球患病率為1%[4],其中,女性更容易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓,但生存率較男性更高[5]。

    肺動(dòng)脈高壓的病理生理機(jī)制較復(fù)雜,并且尚未完全闡明。研究表明,肺動(dòng)脈高壓病理生理學(xué)與缺氧、高剪切應(yīng)力、低氧張力、肺血管內(nèi)皮功能障礙、免疫系統(tǒng)失調(diào)、遺傳、女性、表觀遺傳、環(huán)境因素及DNA 損傷有關(guān)[6]。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率和病死率均較高,且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)右心功能不全,進(jìn)展至疾病終末期,因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療及預(yù)后評(píng)估分層對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的生存和生活質(zhì)量的提高尤為重要。目前,右心導(dǎo)管檢查仍然是評(píng)估和診斷已知或疑似肺動(dòng)脈高壓患者血流動(dòng)力學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)獲得的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有助于確定肺動(dòng)脈高壓的病因,并提供診斷和預(yù)后信息,以幫助患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層[7]。但右心導(dǎo)管檢查為有創(chuàng)性檢查,費(fèi)用較高,不利于疾病的早期篩查。而用于篩查肺動(dòng)脈高壓的敏感生物標(biāo)志物的需求尚未得到滿足,目前只有腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)或氨基末端B 型鈉尿肽原(N-terminal pro-B-type natriureticpeptide, NT-proBNP)被指南推薦作為常規(guī)臨床檢驗(yàn)的標(biāo)志物[2]。因此,更好的血清生物標(biāo)志物有待開(kāi)發(fā)。血清生物標(biāo)志物能夠反映肺動(dòng)脈高壓的病理過(guò)程,具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、成本低等優(yōu)點(diǎn),其作為非侵入性標(biāo)志物,為肺動(dòng)脈高壓的診斷和療效評(píng)價(jià)提供了良好的幫助。

    1 炎癥標(biāo)志物

    炎癥長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是肺動(dòng)脈高壓形成的重要機(jī)制之一。肺動(dòng)脈高壓組織中可見(jiàn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),提示炎癥在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

    1.1 中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、單核細(xì)胞-高密度脂蛋白膽固醇比值

    中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte, NLR)是一種新的全身炎癥標(biāo)志物,對(duì)多種心血管疾病具有預(yù)測(cè)和預(yù)后價(jià)值。有研究指出,NLR 與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度,ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死的發(fā)展有關(guān)[8-9]。近年一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn),在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)和結(jié)締組織相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(connective tissue diseases- pulmonary arterial hypertension, CTD-PAH)患者中,與低NLR 組(以4.8 為界值)相比,高NLR 組患者的1、3 和5 年生存率較低(P< 0.05);且與男性相比,女性NLR 與肺動(dòng)脈高壓生存率之間的關(guān)聯(lián)更大,提示NLR 可作為肺動(dòng)脈高壓生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。同時(shí),BILIK 等[11]研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓組患者單核細(xì)胞- 高密度脂蛋白膽固醇比值(monocytetohigh to densitylipoprotein ratio, MHR)、NLR顯著升高,提示MHR 可作為肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)因子。NLR、MHR 作為一種易得且易于評(píng)估的炎癥指標(biāo),其聯(lián)合評(píng)估與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性比單一炎癥指標(biāo)評(píng)估更具特異性,為臨床研究提供了更多思路。但關(guān)于這方面的研究數(shù)據(jù)并不多,需要更多的研究來(lái)確定這些生物標(biāo)志物在肺動(dòng)脈高壓中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

    1.2 紅細(xì)胞分布寬度

    紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)是反應(yīng)紅細(xì)胞體積大小和均一性的參數(shù),已有研究發(fā)現(xiàn)RDW 升高與心血管事件(心力衰竭、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈疾?。┌l(fā)生率增加之間有關(guān),其參與心血管疾病的機(jī)制可能與炎癥狀態(tài)和異形紅細(xì)胞增多有關(guān)[12-13]。近年來(lái),相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)RDW 升高與慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTE-PAH)、CTD-PAH 的嚴(yán)重程度和病死率相關(guān),被認(rèn)為是肺動(dòng)脈高壓預(yù)后不良的生物標(biāo)志物[14-15]。YANG 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)RDW 可預(yù)測(cè)繼發(fā)于慢性阻塞性肺疾病的肺動(dòng)脈高壓。一項(xiàng)納入119 例混合性結(jié)締組織病患者的研究顯示RDW 與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)(r=0.716,P<0.05),提示了RDW 在肺動(dòng)脈高壓中的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。RDW 作為一種臨床常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),其水平降低反映了肺動(dòng)脈高壓患者良好的療效和更好的預(yù)后,但仍然需進(jìn)一步研究探索其與肺動(dòng)脈高壓確切的病理機(jī)制。

    2 免疫系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)志物

    免疫系統(tǒng)是另一已確定與肺動(dòng)脈高壓病理、病理生理、發(fā)病機(jī)制有關(guān)的因素。臨床研究表明,免疫系統(tǒng)疾病在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展和維持中起著重要作用[18],且免疫細(xì)胞、其釋放的細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)因子對(duì)肺動(dòng)脈高壓功能調(diào)控具有相當(dāng)?shù)膹?fù)雜性。

    2.1 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4

    細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)( 又名CD152)屬于免疫球蛋白家族成員,是T 淋巴細(xì)胞膜上的一種跨膜受體,其與CD28 具有同源結(jié)構(gòu),兩者通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合其相同受體B7 介導(dǎo)對(duì)T 淋巴細(xì)胞的抑制;CTLA-4 對(duì)T 淋巴細(xì)胞TCR/CD3 激活的作用與CD28 相反,是T 淋巴細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)控因子,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩種機(jī)制參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)[19]。IPAH 患者的CD4+T CTLA-4+淋巴細(xì)胞表型百分比顯著高于CTE-PAH、CTD-PAH 及先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者,且在IPAH 患者中,CD4+CTLA-4+T 細(xì)胞百分比與紐約心功能分級(jí)(NYHA)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r= 0.708,P<0.05)[20]。上述結(jié)果提示CTLA-4 是一種很有潛在價(jià)值的IPAH 無(wú)創(chuàng)診斷生物標(biāo)志物,但該研究樣本量較小,其在肺動(dòng)脈高壓中的作用機(jī)制也尚不清楚,需進(jìn)一步研究來(lái)確定其與肺動(dòng)脈高壓之間的關(guān)系。

    2.2 聚谷氨酰胺蛋白

    FAM171B 是一種新型多聚谷氨酰胺(polyglutamine, polyQ)蛋白,在哺乳動(dòng)物大腦中廣泛表達(dá)。FAM171B 被證明小鼠腦中廣泛表達(dá),在海馬體、小腦和大腦皮層中具有明顯的定位,主要定位于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中的囊泡樣結(jié)構(gòu)。FAM171B 也在人腦中強(qiáng)烈表達(dá),被視為尚未表征的分子神經(jīng)退行性疾病的候選基因[21]。QU 等[22]研究發(fā)現(xiàn)FAM171B在肺動(dòng)脈高壓組織中大量表達(dá),其高表達(dá)與肥大細(xì)胞和CD8 T 細(xì)胞浸潤(rùn)程度密切相關(guān),提示FAM171B可能通過(guò)刺激免疫浸潤(rùn)和免疫應(yīng)答促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展,F(xiàn)AM171B 可作為肺動(dòng)脈高壓新型生物標(biāo)志物(曲線下面積= 0.873)。

    3 MicroRNA

    MicroRNA(miRNA)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的具有參與基因表達(dá)調(diào)控的功能的一類非編碼小RNA,miRNA 與靶基因mRNA 組裝形成沉默復(fù)合體,通過(guò)兩種途徑下調(diào)靶基因的表達(dá):miRNA 和靶基因mRNA 完全互補(bǔ)或不完全互補(bǔ)結(jié)合形成雙鏈修飾蛋白質(zhì)表達(dá),通過(guò)改變靶基因mRNA 的穩(wěn)定性介導(dǎo)沉默基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)或特異性抑制基因表達(dá),miRNA 參與了細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、衰老、遷移、侵襲等多種過(guò)程[23]。此外,miRNA 表達(dá)水平的改變可導(dǎo)致各種心血管疾病,包括動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病和肺動(dòng)脈高壓。目前,大量研究分析了肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞或肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型和肺動(dòng)脈高壓患者中miRNAs 表達(dá)譜,顯示miR-204、miR-322、miR-451、miR-22、miR-30、miR-223、miR-328、miR-339、miR-4632、miR-1181、miR-1281、miR-20a、miR-125a、miR-145、miR-21、miR-210、miR-138、miR-17/92、miR-124、miR-328、miR-424/503、miR-204、miR-98、miR-193、miR-29、miR-140、miR-204 等miRNAs 與肺動(dòng)脈高壓密切相關(guān),都有相似表達(dá)模式,有成為肺動(dòng)脈高壓診斷、治療、疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物的潛力[24-25]。

    有研究發(fā)現(xiàn),IPAH 患者的miR-596 表達(dá)水平升高,并且與IPAH 存活患者相比,非存活患者的miR-596 水平更高,該研究也顯示miR-596 水平與生存時(shí)間、平均右心房壓、肺血管阻力和心臟指數(shù)顯著相關(guān);高水平的miR-596 和肺血管阻力與較差的生存率顯著相關(guān)[26]。這表明miR-596 可能是一個(gè)獨(dú)立的生存預(yù)測(cè)因子,可為IPAH 患者的臨床預(yù)后和疾病嚴(yán)重程度評(píng)估提供參考。DüZGüN 等[27]的研究發(fā)現(xiàn),hsa-miR-21-3p 在多種類型肺動(dòng)脈高壓的平均表達(dá)量均下降,hsa-miR-143-3p 在除CTE-PAH 患者外的其他肺動(dòng)脈高壓類型中表達(dá)量均下降,且與hsa-miR-21-3p 相似,在中度、重度肺動(dòng)脈高壓組達(dá)到最低水平。因此,miR-596、hsa-miR-143-3p、hsamiR-21-3p 有望作為評(píng)估肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

    4 氧化應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物

    可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體(soluble receptor for advanced glycation end products,sRAGE)是細(xì)胞表面蛋白超免疫球蛋白家族的成員,由裂解酶和金屬蛋白酶10(ADAM10)對(duì)膜結(jié)合分子蛋白進(jìn)行蛋白裂解而產(chǎn)生的,充當(dāng)糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)的誘騙受體[28]。AGEs和其受體相互作用引起氧化應(yīng)激,并隨后在各種細(xì)胞中引起炎癥反應(yīng)和血栓形成,在糖尿病、心血管疾病、高血壓、慢性腎病、神經(jīng)退行性疾病等疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[29]。一項(xiàng)包含120 例患者(83 例IPAH 和37 例CTD-PAH)的隊(duì)列研究顯示[30],IPAH 患者血漿sRAGE 濃度為(3 044.0±215.2)pg/mL,CTD-PAH患者為(3 332.0±321.6)pg/mL,均高于對(duì)照組的(1 766.0±121.9)pg/mL;研究還通過(guò)對(duì)sRAGE 與NT-proBNP 進(jìn)行受試者工作特征曲線分析,發(fā)現(xiàn)其診斷準(zhǔn)確性與NT-proBNP 相當(dāng),在輕度肺動(dòng)脈高壓和對(duì)照組之間的鑒別表現(xiàn)甚至更好。綜上所述,sRAGE 可作為肺動(dòng)脈高壓診斷的敏感生物標(biāo)志物,可用于臨床診斷和監(jiān)測(cè)成人肺動(dòng)脈高壓患者對(duì)治療的反應(yīng)和疾病進(jìn)展,進(jìn)行早期干預(yù)。

    5 代謝類相關(guān)標(biāo)志物

    5.1 低密度脂蛋白膽固醇

    肺動(dòng)脈高壓復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制是開(kāi)發(fā)肺動(dòng)脈高壓潛在干預(yù)措施的限制因素,2000 年的一項(xiàng)研究中就描述了低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制[31]。KOPE? 等[32]的研究中發(fā)現(xiàn)LDL-C 水平與肺動(dòng)脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。最近研究也發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者的LDL-C 水平較低,肺動(dòng)脈收縮壓與LDL-C 呈負(fù)相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn),低水平LDL 對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的影響可能由D-二聚體介導(dǎo),D-二聚體介導(dǎo)了25.61%的這種效應(yīng)[33];LDL 水平的降低也與IPAH 患者的右心功能下降有關(guān)[34]。有研究表明LDL-C 對(duì)肺動(dòng)脈高壓的影響可能與氧化的LDL-C 水平升高有關(guān),其參與肺動(dòng)脈高壓的病理生理過(guò)程,包括平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和炎癥[35]。然而,LDL-C 與肺動(dòng)脈高壓關(guān)系的確切機(jī)制尚未得到闡明,對(duì)其潛在的分子機(jī)制進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究,將有利于確定肺動(dòng)脈高壓的治療靶點(diǎn),增加對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的干預(yù)措施。

    5.2 銅代謝相關(guān)生物標(biāo)志物

    銅是許多細(xì)胞酶的一個(gè)重要輔助因子,參與酶的氧化還原反應(yīng)、線粒體呼吸、鐵代謝、自由基清除和彈性蛋白交聯(lián)等生理學(xué)過(guò)程,其穩(wěn)態(tài)在生物系統(tǒng)中非常重要[36]。早在1985 年,研究人員就發(fā)現(xiàn)血清銅升高可能是肺動(dòng)脈高壓的病因或標(biāo)志物,靜脈輸注硫酸銅可顯著增加肺血管阻力[37]。一項(xiàng)無(wú)銅飲食對(duì)暴露于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑SU5416 并缺氧4 周小鼠模型(SuHx 模型)右心室功能影響的研究發(fā)現(xiàn),在SuHx 小鼠模型中加入無(wú)銅飲食不會(huì)加劇右心室重塑[38]。后續(xù)對(duì)SuHx 大鼠模型的研究表明,無(wú)銅飲食逆轉(zhuǎn)SU5416/低氧所致嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展,表明肺動(dòng)脈高壓血管增殖性改變具有銅依賴性[39]。研究發(fā)現(xiàn),銅代謝相關(guān)基因DDIT3、NFKBIA、OSM 和PTGER4 在肺動(dòng)脈高壓中表達(dá)下調(diào),這項(xiàng)研究揭示了銅代謝相關(guān)基因與肺動(dòng)脈高壓之間有關(guān)聯(lián),可作為生物標(biāo)志物對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行診斷和評(píng)估[40]。綜上所述,銅代謝有可能成為肺動(dòng)脈高壓的一種新的生物標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn),但其潛在機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    5.3 三甲胺-N氧化物

    三甲胺-N 氧化物(Trimethylamine N-oxide,TMAO)是腸道菌群代謝產(chǎn)物,富含膽堿和l-肉堿的食物被腸道菌群代謝生成三甲胺(trimethylamine,TMA),然后TMA 被一種肝臟酶——黃素單加氧酶-3(FMO3)迅速氧化為TMAO[41]。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明,TMAO 與高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭等多種心血管疾病有相關(guān)性[42]。有研究表明,TMAO 通過(guò)多種機(jī)制對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性,也可誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞衰老進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能損害[43]。內(nèi)皮功能障礙是目前已確定和肺動(dòng)脈高壓發(fā)病有關(guān)的因素之一,因此不難推測(cè)出TMAO 通過(guò)干擾正常的內(nèi)皮功能來(lái)加重肺動(dòng)脈高壓。YANG 等[44]的研究也提示TMAO 和肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),且經(jīng)治療后病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)的肺動(dòng)脈高壓患者血漿TMAO 水平出現(xiàn)動(dòng)態(tài)下降[ΔTMAO =-0.2(-1.6,0.7)μmol/L,P=0.006],相反,在病情惡化的患者中觀察到TMAO 水平的潛在增加趨勢(shì)[ΔTMAO =0.7(-0.9,2.5)μmol/L,P=0.234];此外,高水平的TMAO 預(yù)示肺動(dòng)脈高壓預(yù)后不良,在調(diào)整混雜因素后,相關(guān)性仍然顯著。TMAO 可能有著類似于BNP 的作用,TMAO 增高的程度與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),可作為評(píng)估肺動(dòng)脈高壓病情和預(yù)后判斷的指標(biāo)。

    6 血栓相關(guān)標(biāo)志物

    部分肺動(dòng)脈高壓在發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在血栓性的病變,由血小板、凝血因子和內(nèi)皮活化引起,轉(zhuǎn)化為血小板聚集、血管收縮和內(nèi)側(cè)增生[45]。血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)是在血管內(nèi)皮損傷時(shí)釋放的一種大分子糖蛋白,參與血小板的聚集和黏附過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者血漿vWF 及其抗原(vWF:Ag)水平升高與預(yù)后不良相關(guān)[46]。XUE 等[47]的研究也顯示了vWF 水平在CTEPH患者的血漿和肺內(nèi)皮中上調(diào)。血小板活化在肺動(dòng)脈高壓病理生理過(guò)程中起重要作用,血小板活化在內(nèi)的止血異常可能直接影響肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制[48]。而MAHA 等[49]的研究顯示,慢性阻塞性肺疾病伴肺動(dòng)脈高壓患者的平均血小板體積,這一被認(rèn)為是血小板活化的客觀指標(biāo),水平顯著高于對(duì)照組,且隨著肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的增加,平均血小板體積的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著升高。此外,肺動(dòng)脈高壓患者具有高水平的血小板源微粒,給予更高劑量依前列醇有降低血小板源微粒水平的趨勢(shì)[50]。D-二聚體是指示微血管血栓形成的交聯(lián)纖維蛋白的標(biāo)志物,有研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè),原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的D-二聚體水平顯著升高[51]。一項(xiàng)多因素Logistic 回歸分析表明,D-二聚體是肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,與對(duì)照組相比,肺動(dòng)脈高壓組患者的D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物水平更高[33]。綜上所述,在參與肺微小動(dòng)脈原位血栓形成,加重肺動(dòng)脈高壓過(guò)程中的纖維蛋白降解產(chǎn)物、血小板及其衍生物可能是預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。然而,這些結(jié)果及相關(guān)機(jī)制需要大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

    7 右心室重塑標(biāo)志物——軟骨中間層蛋白

    軟骨中間層蛋白(cartilage intermediate layer protein, CILP1)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 的拮抗劑,是一種參與心肌纖維化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,主要來(lái)源于心臟成纖維細(xì)胞。肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心室的壓力過(guò)載,在疾病早期階段,右心室出現(xiàn)代償性變化,如室壁增厚和心室肌肥大,以此通過(guò)增加心肌收縮力維持耦合,然而,持續(xù)增加后負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致失代償性的病理重構(gòu),如心室動(dòng)脈解耦和右心衰竭[52]。一項(xiàng)觀察性單中心研究表明,右心室重塑導(dǎo)致CILP1 水平顯著升高,相反,CILP1 水平與左心室參數(shù)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[53]。KERANOV 等[54]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),行肺動(dòng)脈環(huán)束術(shù)后的小鼠CILP1 含量明顯高于假手術(shù)的小鼠,血漿前體CILP1 蛋白和N-末端片段能結(jié)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1,從而抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和發(fā)展,并發(fā)現(xiàn)對(duì)照組患者的血清CILP1 水平低于肺動(dòng)脈高壓組,右心室功能不全的肺動(dòng)脈高壓患者的CILP1 濃度高于右心室功能正常的患者,同時(shí)研究也表明CILP1 和NT-proBNP 受試者工作特征曲線間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證明CILP1 和NT-proBNP 都是右心室適應(yīng)不良的良好預(yù)測(cè)因子。NT-proBNP 雖是肺動(dòng)脈高壓診療指南推薦在診斷和隨訪期間常規(guī)測(cè)量的項(xiàng)目,但NT-proBNP 不具有特異性,幾乎可在任何心臟疾病中升高[2]。CILP1 可以作為右心室病理性重塑的新型生物標(biāo)志物,不僅能評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后,還能夠區(qū)分左心室和右心室疾病,其較NT-proBNP 特異性更高,但仍需大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

    8 總結(jié)

    目前發(fā)現(xiàn)了一些新的、具有應(yīng)用前景的肺動(dòng)脈高壓的生物標(biāo)志物,但仍缺乏反映肺動(dòng)脈高壓疾病特征的特異性標(biāo)志物。這些標(biāo)志物多處于臨床前研究階段,或研究樣本量較小需大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí),鑒于肺動(dòng)脈高壓復(fù)雜的病理生理機(jī)制,大部分生物標(biāo)志物僅僅與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)或只反映肺動(dòng)脈高壓發(fā)生、發(fā)展的某個(gè)階段或病理過(guò)程,單一的生物標(biāo)志物很難充分反映肺動(dòng)脈高壓患者的病因、疾病分期、臨床預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn),多種生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用將會(huì)有更廣闊應(yīng)用前景。

    猜你喜歡
    肺動(dòng)脈標(biāo)志物高壓
    一種耐高壓矩形電連接器結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
    81例左冠狀動(dòng)脈異常起源于肺動(dòng)脈臨床診治分析
    肺動(dòng)脈肉瘤:不僅罕見(jiàn)而且極易誤診
    膿毒癥早期診斷標(biāo)志物的回顧及研究進(jìn)展
    體外膜肺氧合在肺動(dòng)脈栓塞中的應(yīng)用
    冠狀動(dòng)脈疾病的生物學(xué)標(biāo)志物
    腫瘤標(biāo)志物在消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷中的應(yīng)用
    MR-proANP:一種新型心力衰竭診斷標(biāo)志物
    肺癌合并肺動(dòng)脈栓塞癥的CTA表現(xiàn)
    簡(jiǎn)析GIS在高壓輸變電管理中的實(shí)踐
    河南科技(2014年24期)2014-02-27 14:19:40
    999久久久精品免费观看国产| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲欧美色中文字幕在线| 精品人妻熟女毛片av久久网站| cao死你这个sao货| 大码成人一级视频| 99国产精品一区二区三区| 妹子高潮喷水视频| 久久精品国产清高在天天线| 日韩人妻精品一区2区三区| 少妇的丰满在线观看| 一区二区三区国产精品乱码| 男人舔女人的私密视频| 亚洲中文av在线| 国产精品久久视频播放| 高清在线国产一区| 女同久久另类99精品国产91| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲一码二码三码区别大吗| 最新在线观看一区二区三区| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产精品影院久久| 俄罗斯特黄特色一大片| av片东京热男人的天堂| 亚洲午夜理论影院| 涩涩av久久男人的天堂| 午夜福利在线免费观看网站| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 看免费av毛片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 天堂√8在线中文| 国产精品偷伦视频观看了| 多毛熟女@视频| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品影院久久| 亚洲,欧美精品.| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产成人啪精品午夜网站| √禁漫天堂资源中文www| 免费不卡黄色视频| 精品久久蜜臀av无| 在线观看免费午夜福利视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲成a人片在线一区二区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久99久视频精品免费| 国产97色在线日韩免费| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久这里只有精品19| 制服诱惑二区| a级毛片在线看网站| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久99久视频精品免费| 色尼玛亚洲综合影院| 看黄色毛片网站| 亚洲专区中文字幕在线| 免费高清在线观看日韩| 成人国语在线视频| a级毛片黄视频| 国产精品影院久久| 免费观看人在逋| a在线观看视频网站| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲专区国产一区二区| 深夜精品福利| 中文字幕人妻熟女乱码| 美女福利国产在线| 亚洲伊人色综图| 天天添夜夜摸| 免费不卡黄色视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲 国产 在线| 美女高潮到喷水免费观看| 99热国产这里只有精品6| 国产激情欧美一区二区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产成人精品久久二区二区91| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美激情久久久久久爽电影 | 亚洲伊人色综图| 成在线人永久免费视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 亚洲专区中文字幕在线| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品久久电影中文字幕 | 国产精品av久久久久免费| av片东京热男人的天堂| 欧美精品亚洲一区二区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产麻豆69| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲九九香蕉| 国产成人欧美在线观看 | 大香蕉久久成人网| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 老司机靠b影院| 国产一区二区激情短视频| 视频区图区小说| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产精品 国内视频| www.熟女人妻精品国产| 久久婷婷成人综合色麻豆| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲精品乱久久久久久| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产不卡av网站在线观看| 久久精品亚洲av国产电影网| 在线国产一区二区在线| 国产真人三级小视频在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 男女下面插进去视频免费观看| svipshipincom国产片| 国产视频一区二区在线看| 欧美黄色片欧美黄色片| 免费在线观看亚洲国产| av免费在线观看网站| 国产精品免费一区二区三区在线 | av免费在线观看网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲成a人片在线一区二区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产免费av片在线观看野外av| 国产精华一区二区三区| 久久精品国产综合久久久| 国产精品久久久av美女十八| 高清毛片免费观看视频网站 | 香蕉久久夜色| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 脱女人内裤的视频| 天天影视国产精品| 高清毛片免费观看视频网站 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 午夜福利,免费看| 操出白浆在线播放| a级毛片黄视频| 人妻一区二区av| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 欧美激情高清一区二区三区| 午夜久久久在线观看| 精品国产亚洲在线| 久久中文字幕人妻熟女| 成人影院久久| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 老司机福利观看| 少妇 在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美日韩一级在线毛片| 国产亚洲精品一区二区www | 精品卡一卡二卡四卡免费| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 在线观看午夜福利视频| 色综合婷婷激情| 亚洲第一av免费看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 精品视频人人做人人爽| 成人黄色视频免费在线看| 美国免费a级毛片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 香蕉国产在线看| 色播在线永久视频| 热99久久久久精品小说推荐| 精品一区二区三区四区五区乱码| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产精品免费视频内射| 国产av精品麻豆| 午夜久久久在线观看| 老司机靠b影院| 午夜亚洲福利在线播放| 国产成人av激情在线播放| 涩涩av久久男人的天堂| 99riav亚洲国产免费| 一级毛片女人18水好多| 丁香欧美五月| 成年人黄色毛片网站| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 身体一侧抽搐| 人妻 亚洲 视频| 91成年电影在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| svipshipincom国产片| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 午夜精品国产一区二区电影| 嫩草影视91久久| 大香蕉久久网| av超薄肉色丝袜交足视频| tocl精华| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 大型黄色视频在线免费观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产99白浆流出| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| av免费在线观看网站| 一区二区日韩欧美中文字幕| 91成年电影在线观看| 在线av久久热| 不卡av一区二区三区| av欧美777| av福利片在线| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产欧美日韩精品亚洲av| 精品欧美一区二区三区在线| 丝瓜视频免费看黄片| 久久亚洲真实| 搡老熟女国产l中国老女人| 午夜福利一区二区在线看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 俄罗斯特黄特色一大片| 人妻久久中文字幕网| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 999久久久国产精品视频| 交换朋友夫妻互换小说| 午夜91福利影院| 精品国产美女av久久久久小说| 99久久国产精品久久久| 亚洲欧美激情在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产人伦9x9x在线观看| 美女午夜性视频免费| 青草久久国产| 国产免费男女视频| 90打野战视频偷拍视频| 一级毛片女人18水好多| 宅男免费午夜| 久久草成人影院| 美女视频免费永久观看网站| 久久久久久久久久久久大奶| av电影中文网址| 99国产精品免费福利视频| 中出人妻视频一区二区| 免费看a级黄色片| 91国产中文字幕| av不卡在线播放| 欧美黄色片欧美黄色片| 大码成人一级视频| ponron亚洲| 精品久久久久久久毛片微露脸| 99精品久久久久人妻精品| 99国产精品99久久久久| 亚洲av成人av| xxx96com| 丰满的人妻完整版| 国产激情久久老熟女| 国产精品综合久久久久久久免费 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美日韩视频精品一区| 国产乱人伦免费视频| 欧美黑人欧美精品刺激| svipshipincom国产片| 午夜影院日韩av| 91国产中文字幕| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日韩欧美免费精品| 搡老乐熟女国产| 国产在线观看jvid| aaaaa片日本免费| 国产视频一区二区在线看| 精品免费久久久久久久清纯 | 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 成人18禁在线播放| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 热99re8久久精品国产| 亚洲专区国产一区二区| a级毛片在线看网站| 久久ye,这里只有精品| 一级毛片女人18水好多| 午夜精品久久久久久毛片777| 91麻豆av在线| 女同久久另类99精品国产91| av视频免费观看在线观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 99国产精品一区二区三区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 午夜福利在线观看吧| 亚洲av成人一区二区三| 精品人妻在线不人妻| 操出白浆在线播放| 热99国产精品久久久久久7| av视频免费观看在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 一级毛片高清免费大全| 国产不卡一卡二| 欧美成狂野欧美在线观看| 一本综合久久免费| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 黄色视频,在线免费观看| 国产成人影院久久av| 亚洲国产欧美网| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区精品| 精品国产国语对白av| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 夫妻午夜视频| av中文乱码字幕在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产伦人伦偷精品视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 天堂√8在线中文| 国产亚洲欧美98| av免费在线观看网站| 国产精品二区激情视频| 女警被强在线播放| 中文字幕精品免费在线观看视频| 两个人免费观看高清视频| 久久香蕉激情| 国产精品久久久久成人av| tube8黄色片| 1024视频免费在线观看| 一级毛片高清免费大全| 精品亚洲成国产av| 久久亚洲真实| av免费在线观看网站| 在线看a的网站| 91九色精品人成在线观看| 99在线人妻在线中文字幕 | 99在线人妻在线中文字幕 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 91av网站免费观看| 美女福利国产在线| 成人亚洲精品一区在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 在线观看免费视频网站a站| 国产亚洲欧美98| 丝瓜视频免费看黄片| 99香蕉大伊视频| 午夜两性在线视频| 黄频高清免费视频| 亚洲成人手机| av有码第一页| 丝袜美足系列| 久久久国产精品麻豆| 亚洲色图综合在线观看| 大香蕉久久网| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产精品二区激情视频| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美午夜高清在线| 欧美精品av麻豆av| 亚洲,欧美精品.| 久久影院123| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 亚洲av成人av| 亚洲精品av麻豆狂野| 捣出白浆h1v1| 国产精品电影一区二区三区 | 日韩免费高清中文字幕av| 一个人免费在线观看的高清视频| 精品高清国产在线一区| av有码第一页| 91在线观看av| 一区二区三区国产精品乱码| 欧美乱色亚洲激情| 搡老岳熟女国产| 桃红色精品国产亚洲av| 国产精品一区二区精品视频观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 99国产精品一区二区三区| 极品教师在线免费播放| 午夜91福利影院| 国产男女超爽视频在线观看| 咕卡用的链子| 精品久久久久久久毛片微露脸| 一级毛片精品| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产精品亚洲一级av第二区| 中文欧美无线码| 亚洲中文字幕日韩| 青草久久国产| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 精品电影一区二区在线| 国产麻豆69| 亚洲专区字幕在线| 满18在线观看网站| 麻豆成人av在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品国内亚洲2022精品成人 | 丝袜美足系列| 亚洲 国产 在线| 亚洲av熟女| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美日韩乱码在线| 久久 成人 亚洲| 午夜福利乱码中文字幕| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 电影成人av| 欧美性长视频在线观看| 两个人免费观看高清视频| av网站在线播放免费| 一级a爱视频在线免费观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 69精品国产乱码久久久| 一本综合久久免费| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产成人影院久久av| 香蕉久久夜色| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲一码二码三码区别大吗| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲国产精品sss在线观看 | 国产主播在线观看一区二区| 少妇的丰满在线观看| 在线观看舔阴道视频| 捣出白浆h1v1| 99久久综合精品五月天人人| 飞空精品影院首页| 大香蕉久久成人网| 精品福利观看| 国产免费现黄频在线看| 最新美女视频免费是黄的| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产精品成人在线| 亚洲欧美激情在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 看黄色毛片网站| 日本黄色日本黄色录像| 操美女的视频在线观看| 999久久久国产精品视频| 青草久久国产| 天堂俺去俺来也www色官网| av超薄肉色丝袜交足视频| 不卡av一区二区三区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 日日爽夜夜爽网站| 免费在线观看完整版高清| 热99re8久久精品国产| 国产精品综合久久久久久久免费 | 天堂俺去俺来也www色官网| 51午夜福利影视在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 麻豆av在线久日| 黑人操中国人逼视频| 99国产精品免费福利视频| 人妻久久中文字幕网| 免费看a级黄色片| 老司机午夜十八禁免费视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 母亲3免费完整高清在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 国产亚洲精品久久久久5区| 黄色怎么调成土黄色| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 91成年电影在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 丝袜人妻中文字幕| 水蜜桃什么品种好| 日韩欧美免费精品| 亚洲国产欧美网| 精品乱码久久久久久99久播| 美女 人体艺术 gogo| ponron亚洲| 国产极品粉嫩免费观看在线| 老熟妇仑乱视频hdxx| 制服诱惑二区| 老司机靠b影院| 欧美精品一区二区免费开放| 久久久精品区二区三区| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| 99精品在免费线老司机午夜| www.999成人在线观看| 中出人妻视频一区二区| 亚洲国产精品sss在线观看 | 这个男人来自地球电影免费观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 男女床上黄色一级片免费看| 国产人伦9x9x在线观看| 一a级毛片在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 日韩欧美国产一区二区入口| 一级作爱视频免费观看| 午夜激情av网站| 香蕉丝袜av| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲,欧美精品.| 成人18禁在线播放| 精品国产一区二区三区四区第35| 色婷婷av一区二区三区视频| av天堂在线播放| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 男人舔女人的私密视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产深夜福利视频在线观看| bbb黄色大片| 成人国产一区最新在线观看| 性少妇av在线| 91成人精品电影| 国产亚洲欧美98| 美女午夜性视频免费| 久久久国产一区二区| av视频免费观看在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产成人系列免费观看| 亚洲免费av在线视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| x7x7x7水蜜桃| 日韩成人在线观看一区二区三区| 老司机福利观看| 在线观看一区二区三区激情| 一级片'在线观看视频| 一a级毛片在线观看| svipshipincom国产片| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产高清国产精品国产三级| 国产精品二区激情视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产一区二区激情短视频| 精品国产国语对白av| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 老司机影院毛片| 欧美性长视频在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 少妇 在线观看| 两性夫妻黄色片| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 日本wwww免费看| 亚洲伊人色综图| 一级片'在线观看视频| 另类亚洲欧美激情| 亚洲情色 制服丝袜| 91精品三级在线观看| 在线观看免费高清a一片| 成在线人永久免费视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美不卡视频在线免费观看 | 久久精品国产a三级三级三级| 国产麻豆69| 亚洲国产看品久久| 丰满迷人的少妇在线观看| 色94色欧美一区二区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 十八禁人妻一区二区| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲一区高清亚洲精品| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲色图综合在线观看| 香蕉丝袜av| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 香蕉久久夜色| 69av精品久久久久久| 国产亚洲av高清不卡| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 天堂俺去俺来也www色官网| 一区在线观看完整版| av天堂在线播放| 一级片'在线观看视频| 欧美午夜高清在线| 欧美最黄视频在线播放免费 | 国产不卡av网站在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 精品久久久久久久毛片微露脸| 不卡av一区二区三区| 免费看十八禁软件| 欧美日韩亚洲高清精品| 精品无人区乱码1区二区| 精品久久久久久,| av一本久久久久| 大香蕉久久网| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美亚洲日本最大视频资源| 99热网站在线观看| 亚洲片人在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 成人免费观看视频高清| 不卡av一区二区三区| 高清毛片免费观看视频网站 | 757午夜福利合集在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美精品啪啪一区二区三区| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 午夜视频精品福利| 久久这里只有精品19| 久久狼人影院| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 欧美精品一区二区免费开放| www.自偷自拍.com| 首页视频小说图片口味搜索| 精品一区二区三卡| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 精品高清国产在线一区| 男女下面插进去视频免费观看| 一区二区三区激情视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品香港三级国产av潘金莲|