普樂沙福聯(lián)合G-CSF在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性行自體外周血干細胞移植中的應用

董 艷,艾 燕,楊洪霞

0 引 言

系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性(AL型淀粉樣變性),是因單克隆免疫球蛋白輕鏈過度表達形成致病性淀粉樣蛋白沉積在組織器官,從而導致沉積部位損傷和衰竭的一種罕見的漿細胞疾病[1]。目前,自體外周血干細胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation,ASCT)是AL型淀粉樣變性的主要一線選擇[2]。通過安全有效的動員獲得足夠數(shù)量的CD34+造血干細胞是進行ASCT成功的關(guān)鍵條件[3],常用的動員方案是皮下注射粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)4～6 d進行細胞動員,但單用G-CSF的患者采集的CD34+造血干細胞數(shù)量有限,采集的失敗率較高[4],因此,臨床亟需一種新型的動員劑或動員方案。普樂沙福(Plerixafor)作為一種新型的細胞動員劑,是一種小分子趨化因子受體4((CXC chemokine receptor 4,CXCR4)拮抗劑,可與G-CSF發(fā)揮協(xié)同作用,促進CD34+造血干細胞進入外周血,采集成功率更高,可用于再次動員或搶先治療,目前,國內(nèi)對普樂沙福聯(lián)合G-CSF動員方案多應用于多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)等漿細胞疾病[5-6],但對AL型淀粉樣變性患者行ASCT應用此動員方案仍處于探索階段。基于此,本中心自2022年11月開始使用普樂沙福聯(lián)合G-CSF對AL型淀粉樣變性行ASCT的患者行自體外周血干細胞動員,取得了滿意的效果,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為單中心回顧性研究,共納入2022年11月至2023年10月期間在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心診斷為AL淀粉樣變性后接受ASCT治療的32例患者,入選的32例患者中位年齡為56歲(51,59),男19例(59.38%),女13例(40.62%),在前期治療方案中,32例患者中有3例初治者,19例患者曾用過1種治療方案,8例患者曾用過2種治療方案,1例患者曾用過3種治療方案,1例患者曾用過4種治療方案;32例患者中有5例血液學達到CR,15例非常好的部分緩解中,5例部分緩解,2例無反應,32例患者動員前白細胞計數(shù)為(6.25±2.18)×109/L,血小板計數(shù)為(220.09±69.55)×109/L。32例患者均采用普樂沙福聯(lián)合G-CSF動員方案,均簽署知情同意書,本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床試驗倫理委員會批準(批準號:2019NZKYKS-006-01)。

1.2動員方案使用普樂沙福聯(lián)合G-CSF進行皮下注射,G-CSF劑量為5～10 μg/(kg·d),時間為每天8:00和20:00,連用3～5 d,第3天 22:00皮下注射普樂沙福,劑量為0.24 mg/kg,第4天測定外周血中CD34+細胞計數(shù),若達到20個/μL則開始采集,最低采集標準為采集物中CD34+細胞數(shù)>2×106/kg,若采集未達標準,第4天 22:00加用普樂沙福(普樂沙福用量最多不超過40 mg/d,最多使用2次)[5],次日行第2次采集。根據(jù)Mayo Clinic標準,將采集物中CD34+細胞數(shù)達到最低標準定義為合格;將采集物中CD34+細胞數(shù)≥5×106/kg定義為優(yōu)良;將采集物中CD34+細胞數(shù)累計未達到最低標準定義為失敗;成功以優(yōu)良加合格計[6]。患者于采集后4～6周行干細胞回輸,使用大劑量美法侖預處理后骨髓重度抑制會進入粒細胞缺乏期(粒缺期),9～11 d粒系和血小板開始植入[7]。

1.3觀察指標收集32例患者干細胞采集情況,包括采集細胞量、單采合格率、單采優(yōu)良率、采集成功率等;干細胞移植造血重建情況,包括粒系植入時間、血小板植入時間、粒缺期時長等;動員相關(guān)不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 干細胞采集情況本組32例患者采集前CD34+細胞計數(shù)及采集物CD34+細胞數(shù)分別為106.00(80.25,180.25)個/μL和(6.73±3.62)×106/kg,本研究32例患者均采集成功,其中31例患者第1天采集合格,21例患者第1天采集優(yōu)良,單采成功率96.88%,單采優(yōu)良率65.63%,采集成功率100%。

2.2干細胞移植造血重建情況本研究中粒系植入中位時間9(9,10)d,血小板植入中位時間10(9,11)d,粒缺中位時長5(4,5)d,32例患者均順利完成造血重建,ASCT成功率100%。

2.3動員相關(guān)不良反應情況普樂沙福聯(lián)合G-CSF動員相關(guān)不良反應情況為腹痛腹瀉17例(53.13%)、骨骼肌肉酸痛10例(31.25%)、惡心嘔吐5例(15.63%)、面部發(fā)麻2例(6.25%)、胸悶1例(3.13%),通過CTCAE5.0評估不良反應級別[8],均為1、2級,輕微可控。

3 討 論

2015年普樂沙福在歐美獲批上市,與G-CSF聯(lián)合用于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's malignant lymphoma,NHL)和MM自體造血干細胞的動員,2019 年普樂沙福在中國上市,但其批準適應證為與G-CSF 聯(lián)合用于NHL的造血干細胞動員。相關(guān)文獻報道,普樂沙福聯(lián)合G-CSF動員方案在一些漿細胞疾病行ASCT顯示出良好的有效性及安全性[9],本研究通過對32例AL型淀粉樣變性患者使用普樂沙福聯(lián)合G-CSF動員方案3～5 d行ASCT治療的情況進行分析,發(fā)現(xiàn)此方案可快速提高采集前CD34+細胞計數(shù),使的采集物CD34+細胞數(shù)達到(6.73±3.62)×106/kg,與單用G-CSF 4～6 d進行的細胞動員方案相比,動員進程進一步加快,較少的處理血容量即可采集到滿足臨床需求的高質(zhì)量CD34+細胞,在一定程度上減少了采集次數(shù)。本研究僅有2例患者進行了2次采集,其中有1例患者采集前CD34+細胞計數(shù)為20/μL,采集物CD34+細胞數(shù)2.2×106/kg,雖已達到采集合格標準,但患者動員前白細胞低于正常值,有研究表明,移植前白細胞偏低的患者粒系不易快速植入[7],為了保證患者造血重建的質(zhì)量,后選擇進行2次采集,2次采集物CD34+細胞數(shù)累計6.95×106/kg,達到了采集優(yōu)良水平;另外1例患者在前期治療方案中,曾用過4種治療方案,有文獻報道,過多的化療及化療中使用的部分藥物是動員不佳的高危因素[3],此患者2次采集物CD34+細胞數(shù)累計2.96×106/kg,采集成功。

本研究32例患者均順利完成造血重建,粒缺期中位時長5 d,粒系中位植入時間9 d,血小板中位植入時間10 d,本中心既往有文獻報道,單用G-CSF進行ASCT,患者粒系和血小板植入的中位時間分別是10 d和11 d[7],由此可見,使用普樂沙福聯(lián)合G-CSF動員方案干細胞移植或可縮短造血重建時間。

本研究動員相關(guān)不良反應中腹痛腹瀉17例(53.13%)發(fā)生比率最高,且均發(fā)生在加用普樂沙福后,遵醫(yī)囑予蒙脫石散及洛派丁胺口服后很快緩解?？梢?普樂沙?？稍黾痈雇锤篂a的發(fā)生率,但癥狀輕微,有文獻報道,應用普樂沙福的不良反應最常見的1級不良反應為胃腸道毒性[4],本研究與上述文獻報道一致;其中10例(31.25%)發(fā)生骨骼肌肉酸痛,有4例使用塞來昔布處理后很快緩解;其中1例(3.13%)在加用普樂沙福后1.5 h出現(xiàn)胸悶,遵醫(yī)囑予鼻導管吸氧2 L/min,地塞米松2.5 mg靜脈推注后好轉(zhuǎn),未影響第2天采集,由此可見,普樂沙福聯(lián)合G-CSF動員時,動員相關(guān)不良反應輕微可控,加用普樂沙福藥物后,重點關(guān)注患者腹瀉情況,積極詢問患者主訴,遵醫(yī)囑予對癥處理,避免因發(fā)生嚴重的動員不良反應導致采集延后的情況發(fā)生。

綜上所述,普樂沙福聯(lián)合G-CSF動員方案應用于AL型淀粉樣變性行ASCT的患者中是安全有效的,值得臨床推薦。但由于本研究隨訪時間短,尚不能觀察到此動員方案對AL型淀粉樣變性患者復發(fā)和生存率的影響[10],有待臨床進一步研究。