治療前格拉斯哥評分及血液炎性指標與鼻咽癌患者預后相關(guān)性研究

李曉惠 許嘯 范元平 文娟 陳靜茹 夏云飛

【摘要】目的 探討治療前格拉斯哥預后評分（GPS）及血液炎性指標與鼻咽癌患者預后相關(guān)性。方法 將來自2個臨床中心的鼻咽癌患者428例分成訓練集和驗證集，比較2組臨床特征是否均衡。在訓練集中分析治療前GPS及血液炎性指標對鼻咽癌患者5年疾病特異生存率的影響，尋找鼻咽癌獨立預后危險因素，并計算每位患者的預后指數(shù)，將其分為低危、中危和高危組。在驗證集中進一步驗證。結(jié)果 訓練集Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)治療前年齡>50歲、T分期T3～T4、N分期N2～N3、GPS 1～2分、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）>2.5、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）≤

2.35是影響鼻咽癌患者5年疾病特異生存率的不良預后因素，驗證集得以驗證。結(jié)論 治療前GPS、NLR、LMR等聯(lián)合年齡、TNM分期可能為鼻咽癌患者預后評估提供了新途徑。

【關(guān)鍵詞】鼻咽癌；中性粒細胞與淋巴細胞比值；格拉斯哥預后評分；血小板與淋巴細胞比值；

淋巴細胞與單核細胞比值

Study on the correlation between pre-treatment Glasgow score and blood inflammatory markers and prognosis of nasopharyngeal carcinoma patients

LI Xiaohui1， XU Xiao1， FAN Yuanping1， WEN Juan1， CHEN Jingru1， XIA Yunfei2，3

（1.Department of Oncology， Army 32265， Guangzhou 510318， China； 2.Department of Radiation Oncology， Sun Yat-sen University Cancer Center， Guangzhou 510060， China； 3.Sun Yat-sen University Cancer Center， State Key Laboratory of Oncology in South China， Guangzhou 510060， China）

Corresponding authors： XIA Yunfei， E-mail： xiayf@sysucc.org.cn

【Abstract】Objective To investigate the correlation between Glasgow score and blood inflammatory markers before treatment with the efficacy of nasopharyngeal carcinoma. Methods Cases from the two clinical centers were divided into training set and validation set， and the clinical characteristics of the two groups were compared to be balanced. To search the independent prognostic risk factors of nasopharyngeal carcinoma and then the prognostic index of each patient was calculated， and the patients were divided into high-risk， intermediate-risk and low-risk groups. Further validation in the validation set. Results Cox multivariate analysis of the training set showed that age >50， T3-T4， N2-N3， GPS score of 1-2， NLR>2.5， and LMR≤2.35 before treatment were poor prognostic factors affecting the 5-year disease-specific survival rate of patients with nasopharyngeal carcinoma. Conclusion The combination of GPS， NLR， LMR and age， TNM staging may provide a new way for the prognosis evaluation of patients with nasopharyngeal carcinoma before treatment.

【Key words】Nasopharyngeal carcinoma； Glasgow prognostic score； Neutrophil lymphocyte ratio； Platelet lymphocyte ratio；

Lymphocyte mononuclear ratio

鼻咽癌具有獨特的生物學行為、明顯種族及地域差異，我國南方各省鼻咽癌發(fā)病率占我國發(fā)病人數(shù)的80%［1］。由于腫瘤異質(zhì)性存在很大差異，在臨床工作中，僅僅依靠TNM分期判斷鼻咽癌患者的預后，會有比較大的局限性。因此，積極尋找一些常規(guī)、經(jīng)濟、易于基層單位推廣的炎癥及營養(yǎng)指標聯(lián)合TNM分期是實現(xiàn)鼻咽癌患者個體化治療的關(guān)鍵［2-3］。既往研究發(fā)現(xiàn)被感染組織癌變的概率較正常組織大大增加，可能是因為在炎癥狀態(tài)下惡性腫瘤患者免疫耐受，從而激活致癌信號通路，活化致癌信號因子及血管生成因子等，促進腫瘤的生長及擴散［4］。因此，機體的全身炎癥狀態(tài)通常與腫瘤患者不良預后相關(guān)［5-6］。近年來多項研究提示，血液炎性指標如CRP、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）等與惡性腫瘤的預后相關(guān)［7-8］。鼻咽癌患者在放射治療期間常常因為口腔黏膜炎而進食困難，能量攝入不足，導致患者營養(yǎng)不良。白蛋白與機體營養(yǎng)狀態(tài)關(guān)系密切，血漿白蛋白水平較低者往往預后較差。格拉斯哥預后評分（GPS）以外周血CRP和白蛋白為基礎(chǔ)，既反映炎癥反應對腫瘤細胞的作用，又考慮了營養(yǎng)狀態(tài)對患者預后的影響，已被發(fā)現(xiàn)是多種類型癌癥的預后標志物［9-10］。本研究旨在通過對營養(yǎng)綜合指標GPS以及血液炎癥指標的研究，進一步探討其與鼻咽癌患者預后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

428例鼻咽癌患者分別來源于中山大學腫瘤防治中心2006年12月27日至2011年7月27日收治的初診鼻咽癌患者（249例），以及32265部隊2013年3月1日至2016年5月31日收治的接受根治性放射治療的初診鼻咽癌患者（179例）。入組標準：①病理診斷為鼻咽癌；②首次接受放射治療；③Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分≥70分；④無遠處轉(zhuǎn)移；⑤無嚴重器質(zhì)性疾病及系統(tǒng)性疾?。虎揞A計生存時間>6個月。排除標準：①未完成根治性放射治療；②治療前一般臨床特征及血常規(guī)、生化等化驗結(jié)果不完善。本研究經(jīng)過32265部隊倫理委員會審批（倫理審批時間2012年12月22日）。

1.2 治療方法

采用直線加速器6～8 MV高能X線放射治療，放射治療技術(shù)采用適形或者調(diào)強放射治療（IMRT）。鼻咽原發(fā)灶（GTVnx）劑量為68～70 Gy，區(qū)域淋巴結(jié)（GTVnd）劑量為60～66 Gy，高危區(qū)臨床靶體積（CTV1）劑量為60 Gy，低危區(qū)臨床靶體積（CTV2）劑量為54 Gy。放射治療1天1次，1次1.8～2.3 Gy，1周5次，6～7周內(nèi)完成放射治療。

425例患者采用同期放射化學治療，化學治療方案主要采用PF方案，順鉑（江蘇豪森制藥有限公司，H20010743）用法為80～100 mg/m2，靜脈滴注，第1日；氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)，H31020593）用法為500～1 000 mg/m2，靜脈滴注，第2～5日，每21～28日一個周期，化療2～3周期。

1.3 觀察指標

開始治療前1周收集患者血常規(guī)及生化指標。包括：①GPS，對鼻咽癌患者CRP升高（外周血CRP質(zhì)量濃度>10 mg/L）和低蛋白血癥（血清白蛋白質(zhì)量濃度<35 g/L）2項均陽性者記作GPS 2分；1項異常的記作GPS 1分；無異常的記作GPS 0分。按GPS值的不同分為3組。②NLR，NLR定義為中性粒細胞絕對值除以淋巴細胞絕對值。③LMR，LMR定義為淋巴細胞絕對值除以單核細胞絕對值。④PLR，PLR定義為血小板絕對值除以淋巴細胞絕對值。⑤TNM分期依據(jù)中國鼻咽癌分期2017版（2008鼻咽癌分期修訂專家共識）。

1.4 分 組

將中山大學腫瘤中心的249例鼻咽癌患者作為訓練集，篩選與鼻咽癌療效相關(guān)的指標；32265部隊179例鼻咽癌患者作為驗證集。

1.5 預后模型的建立及驗證

在訓練集中將單因素分析中有意義因子通過多因素分析建立預后模型，并計算每例患者的預后指數(shù)。根據(jù)預后指數(shù)將患者分為低危組、中危組和高危組。

計算驗證集每例患者的預后指數(shù)，并按照訓練集確定的危險分組界值進行分組，對驗證集的低危組、中危組和高危組生存率進行比較。

1.6 隨 訪

隨訪時間從開始治療第1日起算，患者放射化學治療結(jié)束后前2年每3個月進行1次隨訪，2年后間隔從3個月逐漸增加到6個月。隨訪形式包括電話、微信、門診等，末次隨訪以微信隨訪為主，失訪者以末次門診隨訪結(jié)果為準。中山大學腫瘤防治中心患者中位隨訪時間為67個月；32265部隊患者中位隨訪時間77個月。

1.7 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0。以患者開始放射治療始計算生存期，以5年疾病特異生存作為結(jié)局，采用受試者操作特征（ROC）曲線來選擇治療前NLR、PLR、LMR的最佳臨界值。最佳臨界值是指在ROC曲線上離理想點（靈敏度=特異度=100%）最近的點，在該點時約登指數(shù)為最大［11］。根據(jù)該界值將患者分為2組進行生存分析。

采用Kaplan-Meier法計算5年疾病特異生存率（DSS），組間差別采用Log-rank檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗。采用Cox比例風險模型進行單因素、多因素生存分析，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前NLR、PLR、LMR最佳臨界值的選取

以5年疾病特異生存作為結(jié)局，選擇ROC曲線上的最佳臨界值，將患者分為低NLR組（NLR≤

2.5，n = 149）和高NLR組（NLR>2.5，n = 100）（圖1A）；低PLR組（PLR≤166，n = 193）和高PLR組（PLR>166，n = 56）（圖1B）；低LMR組（LMR≤2.35，n = 76）和高LMR組（LMR>2.35，n = 173）（圖1C）。

2.2 訓練集和驗證集臨床特征

訓練集和驗證集鼻咽癌患者的基本特征及相關(guān)統(tǒng)計分析見表1，對2集患者的各項臨床特征進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。

2.3 單因素分析

單因素分析顯示年齡>50歲、T3～T4、N2～N3、GPS1～2分、NLR>2.5、PLR>166、LMR≤2.35是鼻咽癌患者疾病特異生存率的不良預后因素，見表2。

2.4 多因素分析

多因素分析顯示年齡>50歲、T分期T3～T4、N分期N2～N3、GPS 1～2分、NLR>2.5、LMR≤2.35是鼻咽癌患者疾病特異生存的不良預后因素，見表3。

2.5 預測模型的建立及危險分組

根據(jù)Cox比例風險模型，預后指數(shù)（prognostic index，PI）計算公式如下：PI=βl×Χl+β2×Χ2+β3×

Χ3+β4×Χ4+β5×Χ5+β6×Χ6。

β值以上表結(jié)果為依據(jù)，進行了調(diào)整，重新給予賦值，為便于臨床使用，采用其相對應的β轉(zhuǎn)換值，模型如下：PI=3×年齡+4×T+2×N+3×

GPS+2×NLR+2×LMR。計算訓練集中每例患者的預后指數(shù)。訓練集中PI為0到16，根據(jù)預后指數(shù)，將其分為3組，0～5分為低危組，6～10分為中危組，11～16分為高危組。

2.6 預測模型的驗證

分別計算驗證集中每例患者的PI，通過ROC曲線分析該模型預測效果，結(jié)果顯示PI值在預測患者5年DSS時曲線下面積（AUC）為0.742，95％CI為0.655～0.829，國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期預測患者5年DSS時AUC為0.634，95％CI為0.539～0.729。該模型AUC大于UICC TNM分期，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05；圖2）。

分別計算驗證集中每例患者的預后指數(shù)，根據(jù)訓練集得出的危險分組標準，將驗證集中患者分為低危組、中危組、高危組，分別作出各組生存曲線，各組生存率比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）。見圖3。

3 討 論

近年來，多項研究深入剖析了鼻咽癌患者機體營養(yǎng)狀態(tài)與治療效果及預后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療前的營養(yǎng)狀況是鼻咽癌患者生存率的重要預后因素，并且局部晚期鼻咽癌患者更易發(fā)生營養(yǎng)不

良［12-15］，主要是因為營養(yǎng)不良和體重減輕可能會導致患者免疫功能和對疾病的抵抗力降低。鼻咽癌患者常常在放射治療第2周開始出現(xiàn)急性放射性黏膜炎，隨著放射治療劑量的累積，患者的不適感逐漸加重，逐漸從口咽部黏膜紅腫演變?yōu)榧倌じ采w、觸痛，甚至出現(xiàn)糜爛、潰瘍，嚴重妨礙了患者攝入固體食物，甚至攝入液體食物也會出現(xiàn)吞咽困難，從而導致食物攝入減少，進而影響患者營養(yǎng)狀況。GPS是納入炎癥指標CRP和營養(yǎng)指標血清白蛋白兩項指標，可以反映全身炎癥及營養(yǎng)狀況［16］。關(guān)于GPS和腫瘤預后的相關(guān)性尚未完全清楚，但也許和惡病質(zhì)相關(guān)，因其往往提示患者營養(yǎng)缺失包括體質(zhì)量下降、能量消耗增加、預后不良。而CRP是一種炎癥相關(guān)蛋白，也被報道和機體營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)，且CRP水平直接影響到疾病的預后，與生存期呈負相關(guān)［17］。

Sarraf等［18］對可手術(shù)完整切除非小細胞肺癌的患者研究發(fā)現(xiàn)，分期越晚NLR升高越明顯，NLR是影響生存率的獨立預后因素。Teramuka等［19］發(fā)現(xiàn)，升高的中性粒細胞計數(shù)是晚期非小細胞肺癌患者死亡的獨立預測因素。同樣，我們的研究發(fā)現(xiàn)NLR隨著腫瘤分期的增加而升高，NLR升高的患者預后明顯差于NLR未升高的患者。NLR升高的患者預后較差的原因考慮可能是由于NLR升高同中性粒細胞增加和（或）淋巴細胞減少。中性粒細胞既是免疫系統(tǒng)的第一道防線，同時也因其參與循環(huán)血管生成調(diào)節(jié)趨化因子和腫瘤血管生成的，使其為腫瘤發(fā)生發(fā)展提供了所需微環(huán)境［20］。單核細胞和中性粒細胞同屬于白細胞免疫防御系統(tǒng)，其可分化為巨噬細胞，而腫瘤相關(guān)巨噬細胞釋放血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子和TNF-α，促進腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成，影響患者預后。LMR降低提示淋巴細胞計數(shù)的相對或絕對減少或者單核細胞計數(shù)相對或者絕對增加。近來有研究報道，LMR的降低是惡性血液腫瘤和肺癌的不良預后因素［21-22］，可能與單核細胞與淋巴細胞共同參與特異性免疫反應有關(guān)。PLR的升高提示血小板計數(shù)的相對或絕對增加或者淋巴細胞計數(shù)相對或者絕對減少。Gao等［23］發(fā)現(xiàn)血小板增多是影響鼻咽癌預后的獨立不良因素，分析原因可能是由于血小板分泌各種促血管生成因子或腫瘤生長因子促進腫瘤血管形成，為腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移提供條件。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著GPS的升高，NLR、PLR逐漸升高，LMR逐漸降低，可能是因為隨著鼻咽癌患者營養(yǎng)狀態(tài)的下降，機體的免疫力也逐漸下降，作為機體免疫防線的中性粒細胞及單核細胞反倒促進腫瘤細胞的生長及腫瘤血管的生成。本研究進一步通過Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡>50歲、T3～T4、N2～N3、GPS 1～2分、NLR>2.5、LMR≤2.35是鼻咽癌患者的不良預后因素，進一步證實了機體營養(yǎng)免疫狀態(tài)與營養(yǎng)炎性指標具有相關(guān)性，提示它們可以共同反映鼻咽癌患者的營養(yǎng)免疫情況，聯(lián)合應用可以更好地預測鼻咽癌患者的療效。因為，這些不良預后因素中既包含了解剖因素及機體因素，也包括了機體微環(huán)境因素，可以在治療前簡單、直觀地向醫(yī)師及患者提供鼻咽癌生存預后情況。同時，這些指標均是臨床常規(guī)檢測指標，無需復雜檢測設備及技術(shù)，花費較低，便于臨床推廣使用，有利于開展個體化治療。綜上所述，治療前GPS、NLR、LMR等聯(lián)合TNM分期可為鼻咽癌患者預后評估提供了新途徑。

盡管如此，由于各種原因的限制，研究還有許多不足之處，首先，本研究為回顧性分析，治療方案、復查隨訪不能按照標準化流程進行，可能會對研究結(jié)果帶來影響；其次，本研究雖然采用了2個中心的數(shù)據(jù)，但總的研究對象數(shù)量偏少，尚需進一步擴大樣本量為本研究提供更有力的證據(jù)。雖然存在許多欠缺，但本研究結(jié)果仍提示治療前GPS、NLR、LMR等指標，不論對于患者疾病的診斷治療，預后的判斷，還是對于患者及家屬了解病情發(fā)展，都提供了簡潔可行的辦法。

參 考 文 獻

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（責任編輯：楊江瑜）