鐵死亡抑制蛋白1在腫瘤中的作用

李寒童 李悅凡 周妍 王琳

【摘要】鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）是鐵死亡過程中的關(guān)鍵抑制因子，能夠阻止細(xì)胞死亡，具有重要的生物學(xué)功能和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究詳細(xì)探討了FSP1的發(fā)現(xiàn)背景、基因定位與結(jié)構(gòu)特性，以及其在抑制鐵死亡和促進(jìn)細(xì)胞凋亡中的雙重作用。臨床研究已經(jīng)開發(fā)出針對(duì)FSP1的抑制劑，如鐵死亡抑制蛋白1抑制劑（iFSP1）和相分離誘導(dǎo)型鐵死亡抑制蛋白1抑制劑（icFSP1），未來(lái)的研究將進(jìn)一步探討FSP1的表達(dá)調(diào)控機(jī)制、與腫瘤免疫逃逸的關(guān)聯(lián)以及其作為腫瘤預(yù)后和治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)的潛力。

【關(guān)鍵詞】鐵死亡；鐵死亡抑制蛋白1；腫瘤；鐵死亡抑制蛋白1抑制劑；相分離誘導(dǎo)型鐵死亡抑制蛋白1抑制劑

The role of ferroptosis suppressor protein 1 in tumors

LI Hantong， LI Yuefan， ZHOU Yan， WANG Lin

（School of Stomatology， Xian Medical University， Xian 710075， China）

Corresponding author： WANG Lin， E-mail： wanglin@xiyi.edu.cn

【Abstract】Ferroptosis suppressor protein 1 （FSP1） is a key suppressor in the process of ferroptosis， which can prevent cell death and has important biological functions and potential value in clinical application. In this article， the discovery background， gene localization and structural characteristics of FSP1， as well as its dual role in inhibiting ferroptosis and promoting apoptosis were explicitly discussed. In clinical researches， FSP1 inhibitors， such as iFSP1 and icFSP1， have been developed. Subsequently， the regulatory mechanisms of FSP1 expression， its association with tumor immune escape， and its potential as a monitoring indicator for tumor prognosis and therapeutic response will be investigated.

【Key words】Ferroptosis； Ferroptosis suppressor protein 1； Tumor； iFSP1； icFSP1

在現(xiàn)代癌癥研究與治療領(lǐng)域，細(xì)胞死亡方式的多樣性及其調(diào)控機(jī)制日益受到重視。其中，鐵死亡作為一種新近揭示的非凋亡形式的程序性細(xì)胞死亡，因其在多種疾病特別是惡性腫瘤中的核心作用而備受關(guān)注。鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）作為調(diào)控此過程的關(guān)鍵分子，深入理解其功能及作用機(jī)制對(duì)于腫瘤治療策略的創(chuàng)新具有重要意義。本文通過全面梳理FSP1的發(fā)現(xiàn)歷程、分子特征、生物學(xué)功能及其在腫瘤發(fā)展中的角色，探討其在臨床治療中的應(yīng)用前景，旨在提供一個(gè)全面的FSP1研究概況，為未來(lái)FSP1相關(guān)的癌癥治療研究和臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和新的思路。

1 FSP1

1.1 FSP1的發(fā)現(xiàn)與分子定義

FSP1最初被描述為p53響應(yīng)基因，p53可以結(jié)合到FSP1啟動(dòng)子區(qū)域中的p53響應(yīng)元件上，從而調(diào)控其表達(dá)［1］。2002年，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SP1是一種NAD（P）H依賴性泛醌氧化還原酶，屬于黃素蛋白凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）家族成員，故將其更名為AIF同源線粒體相關(guān)死亡誘導(dǎo)蛋白（AMID）或線粒體凋亡相關(guān)誘導(dǎo)因子2（AIFM2）［1-4］。

隨著研究的深入，Doll等［5］學(xué)者發(fā)現(xiàn)AIFM2是一種以前未被識(shí)別的抗鐵蛋白基因，因此，他們將其重命名為FSP1，與谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）和谷胱甘肽協(xié)同作用，抑制磷脂過氧化和鐵死亡。

1.2 FSP1的基因定位與結(jié)構(gòu)特性

FSP1位于染色體10q21.3～q22.1上［2］，含有9個(gè)外顯子［6］。根據(jù)DNA star軟件對(duì)其組成的分析，F(xiàn)SP1經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯合成含有373個(gè)氨基酸殘基、分子量約40.5 kDa的蛋白，蛋白質(zhì)等電點(diǎn)為9.14，另外，該蛋白含有兩個(gè)半胱氨酸，在純化過程中可以考慮加還原型保護(hù)劑，防止蛋白聚集［7］。

FSP1的結(jié)構(gòu)與細(xì)菌氧化還原酶高度相似，具有高度同源的NAD（P）H氧化還原酶區(qū)，大部分位于線粒體外膜，少數(shù)位于胞漿。其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中單體多以二聚體結(jié)構(gòu)排列組成。FSP1的晶體結(jié)構(gòu)揭示了一個(gè)黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）結(jié)合結(jié)構(gòu)域、一個(gè)NAD（P）H結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個(gè)羧基末端結(jié)構(gòu)域。FSP1的C端結(jié)構(gòu)域（CTD）參與同源二聚化、膜締合和氧化還原酶活性，同時(shí)還介導(dǎo)FAD和泛醌結(jié)合口袋的形成。CTD的缺失在體外環(huán)境下會(huì)導(dǎo)致NAD（P）H氧化還原性的消失，從而減弱細(xì)胞抵抗鐵死亡的能力。FSP1的羧基末端結(jié)構(gòu)域?qū)SP1的催化活性和鐵死亡抑制至關(guān)重要［7-8］。

1.3 FSP1的生物學(xué)功能與作用機(jī)制

鐵死亡是細(xì)胞中的活性氧（ROS）在鐵存在下，氧化脂膜上的多不飽和脂肪酸（PUFA）產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，從而引起膜損傷，造成細(xì)胞死亡，是腫瘤抑制的關(guān)鍵機(jī)制之一［9］。目前已知細(xì)胞內(nèi)鐵死亡抵抗系統(tǒng)主要包括位于細(xì)胞質(zhì)和線粒體的Cysteine/GSH/GPX4系統(tǒng)［10］，位于細(xì)胞質(zhì)膜的輔酶Q10/FSP1系統(tǒng)［5， 11］和GCH1/BH4/DHFR系統(tǒng)［12］等。輔酶Q10/FSP1系統(tǒng)構(gòu)成的抑制系統(tǒng)獨(dú)立于Cysteine/GSH/GPX4途徑發(fā)揮作用，并與GPX4協(xié)同存在，共同防御鐵誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。FSP1具有酶活性，包括NAD（P）H/NADH依賴性輔酶Q10氧化還原酶和維生素K還原酶，它將輔酶Q10（泛醌）還原為CoQH2（泛醇），使其能夠與ROS結(jié)合以防止脂質(zhì)過氧化物在細(xì)胞膜中的積累并抑制鐵死亡。此外，它還能還原維生素K以產(chǎn)生抗氧化產(chǎn)物，這些產(chǎn)物也有助于抑制鐵死亡。

同時(shí)，F(xiàn)SP1有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能。氧化應(yīng)激使細(xì)胞線粒體外膜通透性增高，釋放出的FSP1通過脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-羥基-2-壬烯醛（HNE）與核輸入蛋白importin α2和importin β3結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)［13］，憑借與DNA的高親和力，F(xiàn)SP1與DNA非特異性結(jié)合，誘導(dǎo)DNA斷裂和染色質(zhì)濃縮，細(xì)胞最終發(fā)生凋亡［1， 3］。

總的來(lái)說(shuō)，在正常細(xì)胞中，F(xiàn)SP1通過將抗氧化還原劑的電子傳遞給線粒體呼吸鏈成員蛋白，來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的損傷，維持細(xì)胞的正常代謝；在腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境中，F(xiàn)SP1的過量表達(dá)有助于抵抗鐵依賴性的細(xì)胞死亡進(jìn)程，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。

1.4 FSP1的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)

FSP1受多種上游因子調(diào)節(jié)，包括轉(zhuǎn)錄因子和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）［14］，如轉(zhuǎn)錄因子核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2（NRF2）激活FSP1并抑制鐵死亡。FSP1與包括N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶（NMT）和輔酶Q10生物合成的關(guān)鍵酶（CoQ2）在內(nèi)的多種蛋白質(zhì)和酶進(jìn)行交互，發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。這些使得FSP1在治療與鐵死亡相關(guān)的疾病中具有顯著作用。

2 FSP1在腫瘤中的作用

2.1 FSP1在泛癌中的表達(dá)與功能

研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)鐵死亡機(jī)制，F(xiàn)SP1參與了不同類型癌癥的發(fā)展，在眾多癌癥中的表達(dá)量與患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)。在無(wú)復(fù)發(fā)生存期縮短的腫瘤細(xì)胞中?？蓹z測(cè)到高表達(dá)水平的FSP1。此外，F(xiàn)SP1的表達(dá)水平也與不同類型的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)［15］，例如，食管癌中FSP1的表達(dá)與CD4+ T

淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著相關(guān)。FSP1的過表達(dá)還在多種腫瘤中發(fā)揮作用，比如：食管癌［16］、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSC）［17］、腎透明細(xì)胞癌（KIRC）［18］、肝細(xì)胞癌（HCC）［19］、肺腺癌［20］、胃腺癌［21］和宮頸癌［22］等。

2.2 FSP1與結(jié)腸癌

研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰轉(zhuǎn)移酶10（NAT10）［23］在結(jié)腸癌組織和細(xì)胞系中上調(diào)，其表達(dá)增加與患者生存期縮短有關(guān)。實(shí)驗(yàn)觀察指出，NAT10能夠增強(qiáng)FSP1 mRNA的N4乙?；潭龋瑥亩嵘薋SP1的表達(dá)穩(wěn)定性。這一過程顯著提高了FSP1的水平，從而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及遷移能力。綜上所述，F(xiàn)SP1通過增加其mRNA的穩(wěn)定性和抑制鐵死亡的發(fā)生，促進(jìn)了結(jié)腸癌的發(fā)展［24］。

2.3 FSP1與HCC

研究表明，F(xiàn)SP1表達(dá)與HCC患者腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床病理特征呈正相關(guān)，且FSP1的高表達(dá)與患者生存率低顯著相關(guān)。HCC腫瘤組織中FSP1的甲基化水平和miR-150-5p水平比正常組織明顯降低［25］，可能導(dǎo)致HCC中FSP1的上調(diào)，增加NAD+的水平和SIRT1的活性，導(dǎo)致PGC-1α（線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子）的乙?；浇档?，激活SIRT1/PGC-1α信號(hào)通路，增加線粒體生物合成和氧化磷酸化，從而促進(jìn)HCC的轉(zhuǎn)移［26］。因此，高表達(dá)的FSP1與HCC患者的低生存率顯著相關(guān)，這也表明FSP1可能成為HCC治療的潛在靶點(diǎn)。

另有研究發(fā)現(xiàn)，lncFAL與FSP1相互作用，lncFAL的過表達(dá)可以顯著增加FSP1蛋白的水平且延長(zhǎng)其半衰期，從而增加FSP1的穩(wěn)定性；同時(shí)，lncFAL通過抑制FSP1蛋白的泛素化降解來(lái)增加FSP1的蛋白水平［14］，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2.4 FSP1與急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）

FSP1在ALL中的缺失導(dǎo)致ALL細(xì)胞對(duì)鐵死亡更為敏感，而過表達(dá)FSP1可以保護(hù)ALL細(xì)胞免受鐵死亡的損害［27］。在FSP1的啟動(dòng)子區(qū)，存在一個(gè)NRF2結(jié)合位點(diǎn)，該位點(diǎn)與CpG島有交集，因此FSP1的表達(dá)受到NRF2因子的影響和調(diào)節(jié)。FSP1啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化阻止了FSP1在NRF2誘導(dǎo)劑刺激下的表達(dá)，導(dǎo)致該基因的沉默和表達(dá)下調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)為在腫瘤中開發(fā)針對(duì)FSP1的治療策略提供了新的方向。

2.5 FSP1與前列腺癌

FSP1是miR-3622b-3p的直接靶標(biāo)，并建立了能夠促進(jìn)前列腺致癌功能的miR-3622-FSP1軸。miR-3622b-3p主導(dǎo)的機(jī)制涉及調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡，并通過作用于p53依賴的基因網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展。目前的研究表明，F(xiàn)SP1的調(diào)控可能也受其影響，miR-3622b-3p通過抑制FSP1的表達(dá)，負(fù)調(diào)控凋亡［28］，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖。此外，miR-3622b-3p還通過調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和侵襲相關(guān)基因（如Vimentin和Twist）的表達(dá)，參與細(xì)胞遷移和侵襲的調(diào)控［29］。

2.6 FSP1與肺癌

在肺癌細(xì)胞中，F(xiàn)SP1的作用機(jī)制包括提升其自身的表達(dá)水平，從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的防御能力等過程［30］。鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變可以誘導(dǎo)NRF2的表達(dá)和MAPK途徑，并且FSP1被證明是NRF2的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)。此外，F(xiàn)SP1的表達(dá)與KRAS突變相關(guān)，其在KRAS突變的肺癌患者中顯著上調(diào)，F(xiàn)SP1表達(dá)加速KRAS野生型肺癌細(xì)胞的進(jìn)展［31］。

同時(shí)，F(xiàn)SP1在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中也發(fā)揮重要作用。研究表明，在胃癌中，F(xiàn)SP1和鐵硫結(jié)構(gòu)域1（CISD1）的高表達(dá)與CD8+ T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)。此外，F(xiàn)SP1和CISD1的高表達(dá)與B淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等24種免疫細(xì)胞亞群之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。這些研究揭示了FSP1與CISD1可能在調(diào)控胃癌免疫微環(huán)境中，特別是在調(diào)節(jié)腫瘤免疫細(xì)胞的入侵方面發(fā)揮作用［32］。換言之，F(xiàn)SP1和CISD1的高水平表達(dá)可能會(huì)抑制CD8+ T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而影響腫瘤的免疫應(yīng)答。這進(jìn)一步表明了FSP1和CISD1在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)中可能扮演著關(guān)鍵角色。

3 FSP1的臨床應(yīng)用

在腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)SP1通過催化生成泛醇，使其與ROS相結(jié)合，影響細(xì)胞的正常代謝，從而對(duì)其發(fā)生發(fā)展起到促進(jìn)作用。近年來(lái)，針對(duì)靶向FSP1，研究人員開發(fā)出了鐵死亡抑制蛋白1抑制劑（iFSP1，第一代）［5］及相分離誘導(dǎo)型鐵死亡抑制蛋白1抑制劑（icFSP1，第二代）［33］。

3.1 iFSP1

以目前的研究來(lái)看，iFSP1主要通過2種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。首先，iFSP1通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制NAD（P）H與FSP1結(jié)合，因其具有較高的結(jié)合親和力，所以它能起到阻斷FSP1功能的作用，從而干擾FSP1對(duì)NAD（P）H的結(jié)合和還原膜嵌入型抗氧化劑的能力，這導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化的傳播和細(xì)胞死亡［34］。其次，iFSP1也增加腫瘤對(duì)RSL3（一種GPX4抑制劑）誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。通過對(duì)基因表達(dá)和蛋白表達(dá)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，一些由kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（KEAP1）突變導(dǎo)致NRF2激活的腫瘤細(xì)胞表達(dá)了高水平的FSP1［35］，而導(dǎo)致其具有耐藥性［36］。因此，使用iFSP1來(lái)抑制FSP1的活性，可以從上述多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，從而提高腫瘤的治療效果。

Tao等［37］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，用iFSP1處理后，男性肝細(xì)胞中線粒體Fe2+含量和線粒體ROS產(chǎn)生顯著增加，而女性肝細(xì)胞中的變化較小。在此研究中iFSP1被證實(shí)是一種能夠誘導(dǎo)鐵死亡的藥物，同時(shí)在男性肝細(xì)胞內(nèi)作用顯著。

在肝癌中，iFSP1也發(fā)揮了同樣的作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞高度依賴輔酶Q10/FSP1系統(tǒng)［5， 11］來(lái)抵抗鐵死亡。通過抑制FSP1，可以有效減少肝癌的負(fù)擔(dān)，并顯著增加免疫細(xì)胞（包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞）的浸潤(rùn)。

此外，iFSP1還可以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)抗原遞呈相關(guān)基因和共刺激分子，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活化。研究還發(fā)現(xiàn)，iFSP1同時(shí)可以增加CD8+ T淋巴細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化，從而促進(jìn)其發(fā)生鐵死亡，并增強(qiáng)其抗腫瘤功能。并且iFSP1治療還可以增加CD4+ T細(xì)胞的中央記憶T淋巴細(xì)胞亞群，并提高抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1/程序性死亡受體配體-1（PD-1/PD-L1）治療的效果。綜上所述，F(xiàn)SP1抑制劑可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)治療肝癌［38］。

3.2 icFSP1

由于第一代FSP1抑制劑iFSP1藥化開發(fā)潛力有限［5］，因此，迫切需要下一代有效的體內(nèi)FSP1抑制劑用于腫瘤治療。

2023年6月28日，來(lái)自德國(guó)亥姆霍茲慕尼黑研究中心的Marcus Conrad研究小組通過小分子文庫(kù)篩選，鑒定并開發(fā)了新一代FSP1抑制劑icFSP1，與iFSP1不同，icFSP1不會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制FSP1酶活性，而是在鐵死亡前觸發(fā)FSP1的亞細(xì)胞重新定位和相分離，并與典型的鐵死亡抑制劑協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，是有效根除某些癌癥實(shí)體的可行途徑。FSP1中的N-末端肉豆蔻?；?、氨基酸殘基和無(wú)序的低復(fù)雜性區(qū)域?qū)cFSP1介導(dǎo)的相分離至關(guān)重要［33］。icFSP1的獨(dú)特作用機(jī)制為癌癥治療開辟了全新的途徑，通過促進(jìn)FSP1的相分離和鐵死亡來(lái)進(jìn)行治療，這為以FSP1依賴性相分離為目標(biāo)的抗癌治療提供了理論基礎(chǔ)。

同時(shí)，基于不同患者FSP1表達(dá)模式的差異，高度個(gè)性化、科學(xué)化和精細(xì)化的定制治療方案，是符合當(dāng)前個(gè)性化醫(yī)療趨勢(shì)的研究熱點(diǎn)，可以為患者提供更好的治療效果和更佳的治療體驗(yàn)。

4 總結(jié)與展望

FSP1是一種NAD（P）H依賴性泛醌氧化還原酶，在細(xì)胞內(nèi)的鐵死亡過程中起著關(guān)鍵作用。它在細(xì)胞膜上將輔酶Q還原為泛醇，泛醇則中和引發(fā)脂質(zhì)過氧化的ROS，阻斷過氧化反應(yīng)，從而抑制鐵死亡。

隨著癌癥發(fā)病率的不斷攀升，鐵死亡抑制已被視為一種有前途的治療策略，能夠與免疫治療相結(jié)合，對(duì)抗耐藥和具有轉(zhuǎn)移性質(zhì)的腫瘤。在這個(gè)過程中，F(xiàn)SP1作為一個(gè)潛在的輔助防御系統(tǒng)，對(duì)抑制鐵死亡發(fā)揮著關(guān)鍵作用，展現(xiàn)出其治療難治性腫瘤的重要潛力。

盡管如此，F(xiàn)SP1的臨床應(yīng)用還需要深入的研究支持和實(shí)踐驗(yàn)證。當(dāng)前，可能需要進(jìn)一步探索的領(lǐng)域包括FSP1的基因表達(dá)調(diào)節(jié)、其在腫瘤免疫逃逸機(jī)制中的角色，以及其作為預(yù)后標(biāo)記和治療響應(yīng)監(jiān)測(cè)的潛力。深入理解FSP1的相關(guān)問題會(huì)為惡性腫瘤的管理和預(yù)后提供新的視角。

參 考 文 獻(xiàn)

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（責(zé)任編輯：鄭巧蘭）