癌癥病人表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑致皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具的研究進(jìn)展

厲柯軒 蔡媛媛 謝舒 董佳倩 裘秀月

Research progress on evaluation tools for skin adverse reactions caused by EGFRIs in cancer patients

LI Kexuan， CAI Yuanyuan， XIE Shu， DONG Jiaqian， QIU Xiuyue

School of Nursing， Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang 310053 China

Corresponding Author? QIU Xiuyue， E?mail： 317088276@qq.com

Keywords?? ?cancer； targeted therapy； epidermal growth factor receptor inhibitors； skin； assessment tools； review

摘要? 對(duì)癌癥病人表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑所致皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述，指出未來(lái)研究可進(jìn)一步探索腫瘤科護(hù)士的皮膚專業(yè)化培訓(xùn)、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑所致皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具的研制與完善、皮膚不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、智能化數(shù)據(jù)管理平臺(tái)的構(gòu)建等問(wèn)題。

關(guān)鍵詞? 癌癥；靶向治療；表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑；皮膚；評(píng)估工具；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.10.013

2020年全球新發(fā)癌癥病人約1 929萬(wàn)例，預(yù)計(jì)到2040年，全球?qū)⑦_(dá)到2 840萬(wàn)例^[1]，癌癥已成為危害全人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。靶向治療是近年來(lái)治療癌癥的有效方法之一，它作用于特異靶點(diǎn)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷選擇性強(qiáng)，對(duì)正常細(xì)胞的影響較少，癌癥病人耐受性較好^[2]。表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）是目前最常見(jiàn)且應(yīng)用最廣泛的一類靶向藥物，它通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，提高癌癥病人臨床治療有效率，延長(zhǎng)病人總生存期^[3]。EGFRIs雖然能拮抗惡性腫瘤病程進(jìn)展，但易損害皮膚及其附屬器，皮膚不良反應(yīng)是EGFRIs最常見(jiàn)的副反應(yīng)^[4]。國(guó)外已有研究報(bào)道，EGFRIs所導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)總發(fā)生率>80%^[5]。癌癥病人使用EGFRIs后，常出現(xiàn)痤瘡樣皮疹、干燥、皸裂、脫屑、瘙癢等一種或多種皮膚不良反應(yīng)^[6]。目前，國(guó)外已有學(xué)者開(kāi)發(fā)出多種皮膚評(píng)估工具，我國(guó)已有學(xué)者將部分工具進(jìn)行文化調(diào)適，現(xiàn)對(duì)癌癥病人EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具進(jìn)行綜述，旨在為臨床醫(yī)護(hù)工作者選擇合適的皮膚評(píng)估工具提供參考。

1? 評(píng)估工具

1.1 普適性皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具

1.1.1 世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

WHO研制了抗癌藥物相關(guān)的急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)^[7]，明確界定癌癥病人不同系統(tǒng)的毒性反應(yīng)分級(jí)，其根據(jù)癌癥病人的皮膚表現(xiàn)可分為0～Ⅳ級(jí)：0級(jí)皮膚表現(xiàn)為無(wú)反應(yīng)；Ⅰ級(jí)皮膚表現(xiàn)為紅斑；Ⅱ級(jí)皮膚表現(xiàn)為干性脫水或局部水皰；Ⅲ級(jí)皮膚表現(xiàn)為濕性皮炎或局部潰瘍；Ⅳ級(jí)皮膚表現(xiàn)為剝脫性皮炎或局部組織壞死。該工具是皮膚治療領(lǐng)域的常見(jiàn)評(píng)價(jià)工具，適合輔助醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行皮膚反應(yīng)的簡(jiǎn)易評(píng)估，但該分類過(guò)于簡(jiǎn)單，不適用于EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)的精準(zhǔn)評(píng)估。

1.1.2 美國(guó)國(guó)立研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）

CTCAE是一種患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量工具，通過(guò)收集病人主觀感受的直接反饋，輔助臨床醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行科學(xué)決策。2017年，美國(guó)國(guó)立癌癥硏究所發(fā)布最新修訂的CTCAE 5.0版^[8]，通過(guò)梳理發(fā)現(xiàn)，該標(biāo)準(zhǔn)中包含如手足綜合征、丘疹膿包樣皮疹、斑丘疹、皮膚干燥、皮膚瘙癢、脫發(fā)、光敏感等多種皮膚不良事件的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。CTCAE根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)，1級(jí)表現(xiàn)為無(wú)癥狀或癥狀輕微，無(wú)須治療；2級(jí)表現(xiàn)為中度影響生活，需要局部或侵襲性干預(yù)；3級(jí)表現(xiàn)為嚴(yán)重影響生活或致殘，需要住院干預(yù)；4級(jí)表現(xiàn)為威脅生命，需緊急干預(yù)；5級(jí)表現(xiàn)為死亡。CTCAE以評(píng)價(jià)癥狀性不良事件為主，研究設(shè)計(jì)較全面，是目前應(yīng)用最廣泛的皮膚評(píng)估工具，臨床醫(yī)護(hù)人員使用該工具時(shí)需充分考慮臨床實(shí)踐的客觀情況，選擇適宜的評(píng)估條目，防止遺漏導(dǎo)致報(bào)告不完整。

1.1.3 皮膚干燥癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1995年，歐盟化妝品協(xié)會(huì)（The European Group on Efficacy Measurement of Cosmetics and Other Topical Products，EEMCO）頒布皮膚干燥癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，包含簡(jiǎn)易視覺(jué)評(píng)分法（Visual Scale）、整體干燥度評(píng)分法（Overall Dry Skin Score，ODS）、特定癥狀總評(píng)分法（Specified Symptom Sum Score，SRRC）3種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)^[9]。目前最常用的是ODS，根據(jù)膚質(zhì)、膚色、脫屑等臨床表現(xiàn)分為0～4級(jí)：0級(jí)皮膚表現(xiàn)為無(wú)干燥癥狀，屬于正常皮膚；1級(jí)皮膚表現(xiàn)為輕微起皮，稍顯粗糙，外觀暗淡；2級(jí)皮膚表現(xiàn)為細(xì)小皮屑伴少量大塊皮屑，皮膚輕微粗糙，外觀呈白色；3級(jí)皮膚表現(xiàn)為大小皮屑均勻分布，皮膚較粗糙，可能出現(xiàn)輕微發(fā)紅和少量淺表裂紋；4級(jí)皮膚表現(xiàn)為大量皮屑脫落，膚質(zhì)明顯粗糙、發(fā)紅，可出現(xiàn)皸裂。

1.1.4 Skindex系列量表

Skindex系列量表是皮膚病學(xué)常用的生活質(zhì)量評(píng)估工具。Skindex?29量表于1997年由Chren等^[10]研制，包含29個(gè)條目，Cronbach's α系數(shù)為0.87～0.96，采用Likert 5級(jí)評(píng)分法，通過(guò)詢問(wèn)病人皮膚不適癥狀所發(fā)生的頻率評(píng)估病人癥狀、情緒和皮膚功能狀態(tài)，是一種可靠、有效的皮膚評(píng)估工具。Skindex?16量表由Skindex?29量表發(fā)展而來(lái)，是Skindex?29量表的簡(jiǎn)化版，通過(guò)測(cè)量由疾病或治療引起的困擾以評(píng)估皮膚相關(guān)生活質(zhì)量，包含16個(gè)條目，Cronbach's α 系數(shù)為0.86～0.93^[11]。我國(guó)學(xué)者對(duì)Skindex系列量表進(jìn)行翻譯漢化，Cronbach's α系數(shù)為0.86～0.96，信效度良好^[12]。

1.1.5 皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)（Dermatology Life Quality Index，DLQI）

DLQI由Finlay等^[13]于1994年研制設(shè)計(jì)，包含10個(gè)條目，采用Likert 4級(jí)評(píng)分法，0～3分依次表示一點(diǎn)兒也不、一點(diǎn)、很多、非常多，用于評(píng)估皮膚疾病對(duì)生命質(zhì)量的影響，總分>10分表示皮膚癥狀嚴(yán)重。目前，DLQI已廣泛用于32個(gè)國(guó)家的33種不同皮膚狀況測(cè)評(píng)，并被翻譯為55種語(yǔ)言^[14]，其Cronbach′s α系數(shù)為0.83～0.93^[15]。中文版DLQI的Cronbach's α系數(shù)為0.91^[16]，信效度良好。DLQI的局限性在于只適用于成人病人，1995年Lewis?Jones等^[17]繼續(xù)研制了兒童版DLQI（the Children's Dermatology Life Quality Index，CDLQI）。2003年，Loo等^[18]在DLQI基礎(chǔ)上配圖，制成成人圖解版DLQI；Holme等^[19]在CDLQI基礎(chǔ)上研制了兒童卡通版DLQI。臨床醫(yī)護(hù)人員可根據(jù)不同病人年齡及個(gè)人偏好選擇相應(yīng)的DLQI。

1.2 特異性EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具

1.2.1 中國(guó)2007年制定的EGFRIs皮膚損傷程度分級(jí)

2007年，我國(guó)專家組在CTCAE基礎(chǔ)上制定EGFRIs皮膚損傷程度分級(jí)^[20]，根據(jù)皮膚損害的范圍、有無(wú)主觀癥狀、對(duì)日常生活的影響以及有無(wú)繼發(fā)感染進(jìn)行評(píng)定，將皮膚損害分為輕、中、重3級(jí)，輕度皮膚損害表現(xiàn)為皮疹范圍較局限，主要局限于頭面部及上軀干部，幾乎無(wú)主觀癥狀，對(duì)日常生活無(wú)影響，無(wú)繼發(fā)感染；中度皮膚損害表現(xiàn)為皮疹范圍比較廣泛，主觀癥狀輕，對(duì)日常生活有輕微影響，無(wú)繼發(fā)感染征象；重度皮膚損害表現(xiàn)為皮疹范圍廣泛，主觀癥狀重，對(duì)日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能。我國(guó)2007年制定的EGFRIs皮膚損傷程度分級(jí)局限性在于癥狀表述比較籠統(tǒng)，分類過(guò)于簡(jiǎn)單，細(xì)化程度不夠。

1.2.2 WoMoScore標(biāo)準(zhǔn)

Wollenberg等設(shè)計(jì)了一款痤瘡樣皮疹評(píng)分工具^[21]，制定了WoMoScore標(biāo)準(zhǔn)，該工具通過(guò)計(jì)算體表皮疹范圍，結(jié)合皮疹密度、顏色強(qiáng)度等受累情況，通過(guò)公式法，根據(jù)最終得分劃分皮疹等級(jí)，最終得分<20分屬于輕度痤瘡樣皮疹；最終得分為20～40分屬于中度痤瘡樣皮疹；最終得分>40分屬于重度痤瘡樣皮疹。該工具局限性在于臨床應(yīng)用較為復(fù)雜，僅代表皮疹，不能完全反映癌癥病人EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)，推廣性有待提高。

1.2.3 癌癥支持療法多國(guó)協(xié)會(huì)（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）皮膚毒性分級(jí)系統(tǒng)

MASCC皮膚毒性研究小組研制了新的皮膚毒性分級(jí)系統(tǒng)^[22]，該系統(tǒng)與CTCAE大部分內(nèi)容保持一致，被提議用于評(píng)估EGFRIs導(dǎo)致的皮疹癥狀。MASCC皮膚毒性分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)皮疹數(shù)量和皮膚損傷范圍劃分為1～3級(jí)：1級(jí)皮膚表現(xiàn)為丘疹或膿包<5處，或1處<1 cm的紅斑或水腫；2級(jí)皮膚表現(xiàn)為丘疹或膿包6～20處，或2～5處<1 cm的紅斑或水腫；3級(jí)皮膚表現(xiàn)為>20處的丘疹或膿包，或超過(guò)5處<1 cm的紅斑或水腫。MASCC皮膚毒性分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)有無(wú)疼痛或瘙癢癥狀分為A、B兩類，B級(jí)疼痛瘙癢感覺(jué)明顯，可影響癌癥病人情緒或軀體正常功能。

1.2.4 癌癥治療功能評(píng)價(jià)?表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑?18量表（FACT?EGFRIs?18）

美國(guó)結(jié)局研究與教育中心（Center on Outcomes Research and Evaluation，CORE）的學(xué)者于1993年研制了癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)（Functional Assessment of Cancer Therapy，F(xiàn)ACT）^[23]。FACT?EGFRIs?18是FACT系列量表中針對(duì)EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)特異性功能以及EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)對(duì)癌癥病人生活質(zhì)量影響設(shè)計(jì)的一款評(píng)估工具^[24]。FACT?EGFRIs?18包括生理狀況、社會(huì)家庭狀況、功能狀況3個(gè)維度，共18個(gè)條目，采用Likert 5級(jí)評(píng)分法。中文版FACT?EGFRIs?18由劉青等^[25]翻譯漢化，其總體Cronbach's α系數(shù)為0.867，生理狀況、社會(huì)家庭狀況、功能狀況3個(gè)維度的Cronbach's α系數(shù)分別為0.673，0.731和0.816，信效度良好。

2? 建議和展望

2.1 加強(qiáng)腫瘤科護(hù)士皮膚評(píng)估的專業(yè)化培訓(xùn)

臨床實(shí)踐中護(hù)理人員更容易接觸病人，更能傾聽(tīng)病人需求，國(guó)內(nèi)外部分指南機(jī)構(gòu)和相關(guān)組織已先后發(fā)布多部癌癥病人皮膚反應(yīng)管理實(shí)踐指南^[26?27]，充分肯定了護(hù)理人員在評(píng)估、預(yù)防和管理癌癥治療相關(guān)皮膚癥狀中的關(guān)鍵作用。但一項(xiàng)質(zhì)性研究顯示，腫瘤科護(hù)理人員由于對(duì)靶向不良反應(yīng)知識(shí)掌握不足、培訓(xùn)力度不夠，害怕自身健康宣教與醫(yī)生宣教內(nèi)容沖突，護(hù)理信心不足，存在消極和逃避的態(tài)度^[28]。故臨床管理者應(yīng)重視對(duì)腫瘤專科護(hù)士靶向治療相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，彌補(bǔ)其知識(shí)短板。郭小璐等^[29]根據(jù)JBI循證護(hù)理中心臨床證據(jù)實(shí)踐應(yīng)用系統(tǒng)（PACES）的標(biāo)準(zhǔn)程序，通過(guò)尋找最佳實(shí)踐證據(jù)，有效提升了臨床醫(yī)護(hù)人員及病人對(duì)EGFRIs所致皮膚毒性癥狀知識(shí)知曉率，提高了其對(duì)皮膚毒性癥狀的預(yù)防與管理能力。護(hù)理管理者應(yīng)堅(jiān)持理論知識(shí)與臨床實(shí)踐并重，提供個(gè)體化信息支持資源，鼓勵(lì)臨床護(hù)理人員積極參加靶向藥物尤其是EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)管理的專業(yè)化培訓(xùn)，提升其理論知識(shí)水平與專業(yè)化操作技能，為癌癥病人提供更優(yōu)質(zhì)的護(hù)理服務(wù)。

2.2 完善相關(guān)皮膚評(píng)估工具

WHO急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)2007年制定的EGFRIs皮膚損傷程度分級(jí)簡(jiǎn)單易行，可幫助臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)癌癥病人皮膚狀況進(jìn)行快速識(shí)別與分級(jí)，但癥狀表述比較籠統(tǒng)，精準(zhǔn)度不夠；美國(guó)國(guó)立研究所CTCAE、皮膚干燥癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)某一癥狀或不良事件進(jìn)行分級(jí)，有利于醫(yī)護(hù)人員精準(zhǔn)評(píng)估皮膚不良反應(yīng)，但使用時(shí)需注意避免遺漏癥狀；Skindex系列量表、DLQI、FACT?EGFRIs?18同屬于生活質(zhì)量相關(guān)量表，側(cè)重點(diǎn)略有不同。EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)多起病隱匿，瘙癢、干燥等不適多為病人主觀癥狀^[30]，現(xiàn)存皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具各有優(yōu)缺點(diǎn)，護(hù)理人員應(yīng)根據(jù)實(shí)際需求，合理選擇皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具，以早期識(shí)別并精準(zhǔn)評(píng)估皮膚不良反應(yīng)，為下一步精準(zhǔn)干預(yù)奠定良好基礎(chǔ)。現(xiàn)階段EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具尚不完善，建議后續(xù)研究者進(jìn)行更深入地探索。中醫(yī)藥作為我國(guó)傳統(tǒng)文化的瑰寶，在治療EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)中具有一定優(yōu)勢(shì)^[31]，但尚無(wú)相應(yīng)的皮膚評(píng)估工具對(duì)中醫(yī)辨證相關(guān)的寒熱虛實(shí)、氣血陰陽(yáng)進(jìn)行療效探討，建議后續(xù)研究者在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，進(jìn)一步研制與中醫(yī)辨證分型相適應(yīng)的具有本土化特色的皮膚評(píng)估工具。

2.3 建立智能化數(shù)據(jù)管理平臺(tái)

癌癥病人EGFRIs所致皮膚反應(yīng)是動(dòng)態(tài)變化的，70%的癌癥病人在EGFRIs治療1～2周出現(xiàn)痤瘡樣皮疹^[32]，而皮膚干燥、瘙癢常伴隨痤瘡樣皮疹或在其后發(fā)生，多發(fā)生于EGFRIs治療后的1～2個(gè)月^[33?34]。因此，某一時(shí)間點(diǎn)的評(píng)估數(shù)據(jù)難以準(zhǔn)確反映癌癥病人存在的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)。護(hù)理人員需對(duì)癌癥病人皮膚狀況進(jìn)行持續(xù)、重復(fù)、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)與評(píng)估。因癌癥病人的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)繁多、錄入復(fù)雜、測(cè)量負(fù)擔(dān)較重，臨床護(hù)理人員可建立互聯(lián)網(wǎng)智能化平臺(tái)進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)記錄管理，旨在提高工作效率，加強(qiáng)數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性與快捷性。除此之外，癌癥病人結(jié)合自身經(jīng)歷書(shū)寫(xiě)的皮膚癥狀日記也可作為臨床醫(yī)護(hù)人員評(píng)估的重要參考^[34]。護(hù)患雙方依托智能化數(shù)據(jù)管理平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)有效溝通，癌癥病人通過(guò)上傳自身皮膚圖片、皮膚癥狀日記等進(jìn)行癥狀描述，護(hù)理人員可進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)督及管理，給予癌癥病人信息支持與專業(yè)性指導(dǎo)，幫助癌癥病人有效應(yīng)對(duì)EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)。

3? 小結(jié)

皮膚不良反應(yīng)是EGFRIs最常見(jiàn)的毒副作用之一。本研究對(duì)癌癥病人EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具進(jìn)行綜述，旨在為臨床醫(yī)護(hù)工作者選擇合適的皮膚評(píng)估工具提供參考。臨床醫(yī)護(hù)工作者在選擇皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具時(shí)，應(yīng)綜合考慮其優(yōu)缺點(diǎn)，根據(jù)客觀實(shí)際情況進(jìn)行評(píng)估，及時(shí)掌握病情的動(dòng)態(tài)變化。未來(lái)研究可探索腫瘤科護(hù)士的皮膚專業(yè)化培訓(xùn)、EGFRIs所致皮膚不良反應(yīng)評(píng)估工具的研制與完善、皮膚不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、智能化數(shù)據(jù)管理平臺(tái)的構(gòu)建等問(wèn)題。

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（收稿日期：2022-07-11；修回日期：2024-04-25）

（本文編輯 陳瓊）