肌壁間肌瘤對(duì)生育力影響的研究進(jìn)展

崔孟穎,趙新蕊,張萍

(山東大學(xué)第二醫(yī)院婦科,山東 濟(jì)南 250031)

近年來(lái),肌瘤對(duì)女性生育和妊娠結(jié)局的影響受到關(guān)注,不孕女性有5%～10%合并子宮肌瘤,其中1%～2.4%是導(dǎo)致不孕的唯一因素[1]。隨著醫(yī)療條件改善和生育年齡的推遲,子宮肌瘤對(duì)妊娠結(jié)局的影響逐漸成為婦產(chǎn)科醫(yī)師不可忽視的重要問(wèn)題,對(duì)于育齡期子宮肌瘤患者選擇治療方案時(shí)應(yīng)考慮對(duì)其生殖預(yù)后的影響。

1 肌壁間肌瘤對(duì)妊娠結(jié)局的影響

1.1 肌壁間肌瘤對(duì)自然妊娠結(jié)局的影響

肌壁間肌瘤在不孕癥發(fā)生中的作用尚不清楚,在當(dāng)前已發(fā)表的研究中,肌壁間肌瘤與自然生育力之間的關(guān)系研究不足且不夠充分。Pritts等人[2]表明,肌壁間肌瘤患者的臨床妊娠率、植入率和活產(chǎn)率顯著降低,自然流產(chǎn)率顯著升高。待孕時(shí)間(Timeto-pregnancy,TTP)是指夫妻雙方在未避孕且規(guī)律性生活開(kāi)始到妊娠所經(jīng)歷的時(shí)間,國(guó)內(nèi)外公共衛(wèi)生領(lǐng)域的學(xué)者們將其作為衡量生育力的指標(biāo)。Karlsen等人[3]探討了子宮肌瘤與TTP 之間的聯(lián)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與沒(méi)有子宮肌瘤的女性相比,子宮肌瘤患者待孕時(shí)間延長(zhǎng),但該研究沒(méi)有進(jìn)一步將不同類型子宮肌瘤對(duì)自然妊娠時(shí)間的影響做繼續(xù)討論。

1.2 肌壁間肌瘤對(duì)輔助生殖結(jié)局的影響

關(guān)于肌壁間肌瘤對(duì)輔助生殖技術(shù)(ART)的影響研究頗多。眾多學(xué)者認(rèn)為,影響宮腔形態(tài)的壁內(nèi)肌瘤會(huì)對(duì)體外受精-胚胎移植(IVF-ET)產(chǎn)生負(fù)面影響,但非扭曲宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤對(duì)ART 的影響尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。金格雅等人[4]發(fā)現(xiàn)無(wú)宮腔受壓的肌壁間肌瘤對(duì)ART 結(jié)局有不良影響,顯著降低了臨床妊娠率和活產(chǎn)率,自然流產(chǎn)率反而增高。另有研究表明,與沒(méi)有肌瘤的年齡匹配的對(duì)照組相比,在接受試管嬰兒的女性中,2-6cm 的無(wú)宮腔受壓肌壁間肌瘤與活產(chǎn)率降低有關(guān)[5]。Donnez 和Dolmans[6]認(rèn)為無(wú)宮腔壓迫的肌壁間肌瘤對(duì)輔助生殖的影響主要是由兩個(gè)關(guān)鍵因素決定的,即肌瘤的大小和肌瘤距子宮內(nèi)膜間的距離。

基于目前的研究進(jìn)展,對(duì)于不影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤,國(guó)內(nèi)多數(shù)專家表示不孕癥患者肌瘤直徑>4cm、距離內(nèi)膜<5mm,沒(méi)有其他原因的反復(fù)著床失敗建議手術(shù)治療,可增加懷孕機(jī)率,改善妊娠結(jié)局。

2 肌壁間肌瘤影響生育力的機(jī)制

2.1 改變宮腔正常形態(tài)

內(nèi)膜及宮腔條件是肌壁間肌瘤對(duì)妊娠影響的重要因素,改變宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤可降低妊娠成功率。國(guó)內(nèi)外指南中均建議對(duì)引起宮腔形態(tài)改變的肌壁間肌瘤行手術(shù)治療[7,8]。

2.2 改變子宮內(nèi)膜和肌層血流

子宮肌瘤可引起子宮內(nèi)膜血流分布不均。有研究表明改變宮腔形態(tài)的肌瘤可以引起移植日子宮內(nèi)膜下的血管阻力增加,影響內(nèi)膜局部血流,從而降低著床率和臨床妊娠率[9]。此外,肌瘤可影響內(nèi)膜中的血管生成因子,導(dǎo)致血管生成紊亂[10],造成子宮血流異常,從而影響受精卵著床,降低生育能力。

2.3 引起子宮異常收縮

肌壁間肌瘤可導(dǎo)致子宮肌纖維異常排列,引起肌纖維不協(xié)調(diào)性收縮,從而影響胚胎植入[11]。Yoshino等[12]采用磁共振技術(shù)測(cè)定了肌壁間肌瘤患者在胚胎植入過(guò)程中子宮蠕動(dòng)的頻率,發(fā)現(xiàn)肌瘤會(huì)造成子宮蠕動(dòng)頻率明顯增加,從而影響精子的輸送和胚胎的著床,增加流產(chǎn)的可能。

2.4 影響子宮內(nèi)膜容受性分子水平

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力,這一過(guò)程受到細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附因子、同源盒(homeobox,HOX)基因等多種因素調(diào)節(jié)。子宮肌瘤可降低對(duì)植入至關(guān)重要的細(xì)胞因子水平,如白血病抑制因子(LIF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[13]。肌瘤也能影響植入相關(guān)基因的表達(dá),如免疫抑制性糖蛋白(glycodelin)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體II型(BMPR2)。HOXA10、HOXA11基因是子宮內(nèi)膜容受性特征性標(biāo)志物,由于HOXA10的表達(dá)受骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)的調(diào)控,Doherty[14]等人發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3(TGF-β3)可作為一種信號(hào)分子來(lái)調(diào)控BMP-2,從而降低子宮內(nèi)膜中HOXA10的表達(dá),干擾胚胎植入。

2.5 假包膜

肌瘤假包膜由壓縮的子宮肌層組成,富含膠原纖維、神經(jīng)纖維和血管,參與肌層創(chuàng)面的愈合過(guò)程。目前尚不清楚假包膜厚度的增加是否會(huì)增加神經(jīng)內(nèi)分泌纖維的數(shù)量,但可能會(huì)影響子宮肌層收縮力和子宮蠕動(dòng),進(jìn)而影響受孕能力[15]。

3 肌壁間肌瘤剔除術(shù)對(duì)妊娠結(jié)局的影響

3.1 宮腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)(transcervical resection of myomas,TCRM)

已有文獻(xiàn)報(bào)道宮腔鏡下切除3型肌瘤具有較高的可行性,對(duì)患者生殖預(yù)后有益。Han等[16]指出,3型肌瘤顯著降低IVF患者的累計(jì)活產(chǎn)率,超聲引導(dǎo)下TCRM 可提高3型肌瘤不孕患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。Zhang和Isaacson[17]明確指出,對(duì)于復(fù)發(fā)性植入失敗和不明原因不孕的女性,直徑2-4厘米的3型肌瘤在行輔助生殖前應(yīng)首選TCRM。對(duì)于大肌瘤且肌壁間內(nèi)突少的3型肌瘤而言,宮腔鏡操作難度大,術(shù)中有出血多、二次手術(shù)等風(fēng)險(xiǎn),因此必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生來(lái)完成[18]。

3.2 腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)(laparoscopy myomectomy,LM)與經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)(transabdominal myomectomy,TAM)

腹腔鏡及經(jīng)腹肌瘤剔除術(shù)適用于有生育需求的肌壁間肌瘤和漿膜下肌瘤。LM 在安全性、術(shù)后妊娠率及圍產(chǎn)期結(jié)局方面,均與TAM 無(wú)明顯差異[19]。LM 具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn),但LM 手術(shù)時(shí)間較TAM 長(zhǎng),縫合難度大,術(shù)后妊娠子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)較TAM 高,這可能與術(shù)者操作技術(shù)及過(guò)度電凝等有關(guān)[20]。對(duì)于多發(fā)性以及特殊部位的肌瘤,手術(shù)難度大,建議首選經(jīng)腹肌瘤剔除術(shù),但其術(shù)后盆腔粘連發(fā)生率較高,這可能會(huì)對(duì)術(shù)后生育能力產(chǎn)生負(fù)面影響。至今仍缺乏大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較經(jīng)腹與腹腔鏡肌瘤剔除術(shù)對(duì)生育力保護(hù)的研究,盡管腹腔鏡手術(shù)可能在術(shù)后恢復(fù)方面具有優(yōu)勢(shì),但目前無(wú)法確定其在生育結(jié)局中的益處[21]。

3.3 機(jī)器人輔助腹腔鏡子宮肌瘤剔術(shù)(Robotic-Assisted Laparoscopic Myomectomy,RALM)

機(jī)器人腹腔鏡是新興起的較傳統(tǒng)腹腔鏡技術(shù)更為微創(chuàng)的新技術(shù),已有研究證實(shí)RALM 治療子宮肌瘤的安全性和可行性[22]。一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)RALM 在術(shù)中出血量、住院時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥方面比LM 更具優(yōu)勢(shì)[23]。另一項(xiàng)單中心的針對(duì)123例RALM 術(shù)后的回顧性研究中,RALM 后的妊娠率為70.0%,自然流產(chǎn)率為15.5%,早產(chǎn)率約17.2%,RALM 與傳統(tǒng)腹腔鏡術(shù)后的妊娠率沒(méi)有顯著差異[24]。但目前RALM 術(shù)后的妊娠資料多源于回顧性研究,存在選擇性偏倚,尚無(wú)充分依據(jù)為有生育需求女性提供更優(yōu)的術(shù)式選擇。

4 肌壁間肌瘤其他治療方法對(duì)妊娠結(jié)局的影響

4.1 高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)

HIFU 可在超聲(US-HIFU)或磁共振成像(MR-HIFU)的指導(dǎo)下進(jìn)行,在不損傷鄰近結(jié)構(gòu)的情況下選擇性消融肌瘤,保留子宮結(jié)構(gòu)完整性,縮短術(shù)后避孕時(shí)間[25]。Zou等人[26]報(bào)道,78 名子宮肌瘤患者在US-HIFU 消融后發(fā)生80例次妊娠(其中76例為自然妊娠,4例為輔助生殖),平均懷孕時(shí)間為5.6±2.7個(gè)月,所有患者均在HIFU 治療后順利分娩,且其中9名患者在HIFU 治療前患有原發(fā)性或繼發(fā)性不孕,這提示HIFU 可能在不孕癥的治療中發(fā)揮積極作用。但大樣本的長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照研究較少,結(jié)論不一,用于有生育需求肌瘤患者的治療仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

4.2 子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(uterine artery embolization,UAE)

UAE通過(guò)阻塞子宮動(dòng)脈血流使肌瘤發(fā)生缺血性壞死,而卵巢血供的30%～50%也來(lái)自于子宮動(dòng)脈卵巢支,所以UAE 術(shù)后對(duì)患者卵巢儲(chǔ)備功能可能有不利影響,同時(shí)UAE 也可通過(guò)減少內(nèi)膜局部血流影響內(nèi)膜容受性,導(dǎo)致生育力受損[13]。Khaw等[27]對(duì)藥物保守、肌瘤剔除術(shù)、UAE 及消融治療子宮肌瘤的生育結(jié)局進(jìn)行了分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)UAE 后妊娠的活產(chǎn)率最低,流產(chǎn)率最高。盡管有UAE 術(shù)后正常妊娠的病例報(bào)道,但與較低的活產(chǎn)率、較高的流產(chǎn)率及產(chǎn)科并發(fā)癥(如早產(chǎn)和妊娠異常)有關(guān)[1]?？傊?UAE 治療子宮肌瘤的安全性存在爭(zhēng)議,暫不推薦有生育要求的女性選擇UAE治療子宮肌瘤。

5 結(jié)語(yǔ)

目前更多的研究表明,當(dāng)肌壁間肌瘤影響宮腔形態(tài)或直徑大于3-4cm 時(shí),可能會(huì)影響患者生育能力和IVF結(jié)果,對(duì)于不改變宮腔形態(tài)的子宮肌瘤是否影響生育尚無(wú)定論。對(duì)于有生育需求的女性,什么情況下需要做手術(shù)? 肌瘤剔除術(shù)后能否改善患者的產(chǎn)科結(jié)局? 以及如果手術(shù)是有益的,理想的手術(shù)方式是什么? 這些問(wèn)題仍有待商榷。

總之,對(duì)有生育要求的肌壁間肌瘤女性治療前應(yīng)權(quán)衡對(duì)生育的影響,子宮肌瘤的治療目標(biāo)不僅是緩解癥狀,而且是改善妊娠結(jié)局。對(duì)于子宮肌瘤新療法如HIFU、UAE 等,目前缺乏大樣本循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持,但相信隨著未來(lái)更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和前瞻性的研究,將會(huì)發(fā)現(xiàn)其在子宮肌瘤合并不孕患者治療中的優(yōu)越性,為其提供最優(yōu)的治療方式。