前庭性偏頭痛患者大腦皮質(zhì)厚度異常研究

喬超 劉衍希 閻文靜 劉學(xué)軍 王海萍

［摘要］ ?目的 ?分析前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）患者大腦皮質(zhì)厚度改變區(qū)域，為VM發(fā)病機(jī)制的研究提供理論依據(jù)。

方法選擇2021年6月—2022年12月于我院神經(jīng)內(nèi)科就診的VM患者27例（設(shè)為VM組），同期招募28例健康志愿者作為對(duì)照組。所有受試者進(jìn)行全腦磁共振（MR）掃描，采用基于表面形態(tài)學(xué)分析（SBM）方法分析并比較兩組受試者M(jìn)R圖像中大腦皮質(zhì)厚度；對(duì)VM組患者皮質(zhì)厚度異常腦區(qū)與其病程、頭痛發(fā)作頻率、頭暈發(fā)作頻率、頭痛視覺模擬評(píng)分（VAS）分值等參數(shù)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析。

結(jié)果與對(duì)照組相比，VM組患者左側(cè)頂下小葉皮質(zhì)厚度明顯下降（Pvertex＜0.01，Pcluster＜0.05），但左側(cè)頂下小葉皮質(zhì)厚度與VM病程、頭痛發(fā)作頻率、頭暈發(fā)作頻率、頭痛VAS分值均無相關(guān)性（P＞0.05）。

結(jié)論前庭性偏頭痛患者大腦皮質(zhì)厚度異常區(qū)域位于左側(cè)頂下小葉，左側(cè)頂下小葉可能參與了VM發(fā)生的病理生理過程。

［關(guān)鍵詞］ ?偏頭痛；前庭疾?。荒X皮質(zhì)厚度；磁共振成像

［中圖分類號(hào)］ ?R747.2;R764.34

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ ?A

Cortical thickness abnormalities in patients with vestibular migraine

QIAO Chao， LIU Yanxi， YAN Wenjing， LIU Xuejun， WANG Haiping

（Department of Neurology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

;［ABSTRACT］?Objective?To investigate cortical thickness changes in patients with vestibular migraine （VM）， and to provide a basis for studying the pathogenesis of VM.

Methods?From June 2021 to December 2022， we enrolled 27 patients with VM visiting the department of neurology of our hospital and 28 healthy volunteers as control group. All the subjects underwent whole-brain magnetic resonance （MR） scanning. Using surface-based morphometry， the thickness of the cortex was analyzed on MR images and compared between the two groups. In the VM group， Spearman correlation analysis was performed to detect the correlation between cortical thickness changes and VM course， headache attack frequency， dizziness attack frequency， and headache intensity on the Visual Analogue Scale （VAS）.

Results?Compared with the control group， patients with VM had a significant decrease in the cortical thickness of the left inferior parietal lobule （Pvertex<0.01， Pcluster<0.05）. However， there was no significant correlation between the cortical thickness of the left inferior parietal lobule and the course of VM， headache attack frequency， dizziness attack frequency， or VAS score （P>0.05）.

Conclusion?The cortical thickness of the left inferior parietal lobule is altered in patients with VM. The left inferior parietal lobule may be involved in the pathophysiological process of VM.

［KEY WORDS］?Migraine disorders; Vestibular diseases; Brain cortical thickness; Magnetic resonance imaging

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是一種以前庭癥狀為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。迄今為止，VM依然缺乏特異性的血清學(xué)及影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然國(guó)內(nèi)外研究人員不斷從大腦結(jié)構(gòu)與前庭功能上對(duì)VM進(jìn)行研究，但VM發(fā)病機(jī)制仍未明確。VM的診斷通常主要依據(jù)其臨床癥狀［2-3］，因此誤診和漏診率相對(duì)較高，且該病尚無確切治療方案。VM易導(dǎo)致患者腦結(jié)構(gòu)及功能異常，既往有基于體素形態(tài)學(xué)分析（VBM）的研究，證實(shí)VM患者大腦皮質(zhì)有形態(tài)改變，該變化可能參與了VM的發(fā)?。?］。為進(jìn)一步探明VM的發(fā)病機(jī)制，本研究采用基于表面形態(tài)學(xué)分析（SBM）的方法，通過FreeSurfer軟件分析VM患者大腦皮質(zhì)厚度的改變，以期為VM的研究提供新的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2021年6月—2022年12月于我院神經(jīng)內(nèi)科就診的VM患者27例（設(shè)為VM組），其中男5例，女22例，平均年齡41.0（30.0，53.0）歲，受教育年限為10.0（8.0，12.0）年。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)（IHS）制定的《國(guó)際頭痛分類（第3版）》［5］中VM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③右利手；④患者處于VM發(fā)作間期（MR掃描前后3 d內(nèi)均無頭痛、頭暈發(fā)作）；④無其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、其他類型原發(fā)性或繼發(fā)性頭痛史及精神疾病史，無高血壓史、糖尿病病史、其他代謝紊亂性疾病 史、結(jié)締組織或自身免疫性疾病史；⑤常規(guī)MR掃描大腦無異常信號(hào)。同時(shí)選擇同時(shí)期健康志愿者28例作為對(duì)照組，其中男7例，女21例，平均年齡48.5（26.0，52.0）歲，受教育年限12.0（9.0，15.0）年。志愿者納入標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常；②既往無偏頭痛、頭暈家族史及神經(jīng)系統(tǒng)損害史；③右利手；④常規(guī)MR掃描大腦無異常信號(hào)。兩組受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：①有酒精、尼古丁或藥物濫用史，1年內(nèi)有預(yù)防性VM用藥史；②女性受試者處于妊娠或月經(jīng)期；③漢密爾頓抑郁量表、焦慮量表得分未在正常范圍內(nèi)。兩組受試者的性別、年齡、受教育年限等基線資料無顯著差異（P＞0.05）。收集兩組所有受試者的標(biāo)準(zhǔn)全腦MR高分辨率3D圖像（T1加權(quán)像，MP-RAGE序列）及VM組患者的VM病程、頭痛發(fā)作頻率、頭暈發(fā)作頻率以及頭痛視覺模擬評(píng)分（VAS）參數(shù)。

1.2 MR圖像處理

采用FreeSurfer 7.3.2軟件包，依據(jù)軟件推薦的recon-all命令對(duì)兩組受試者的全腦MR圖像進(jìn)行如下處理：①圖像轉(zhuǎn)換：將原始DICOM格式圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，切除頸部圖像，人工檢查圖像質(zhì)量后轉(zhuǎn)換為MGZ格式；②頭動(dòng)校正：對(duì)T1加權(quán)圖像進(jìn)行頭動(dòng)校正；③腦組織影像提?。簩⒋竽X組織原始體積仿射變換到MNI305圖集上進(jìn)行Talairach坐標(biāo)系轉(zhuǎn)換，再將原始體積信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，然后對(duì)所有體素的強(qiáng)度進(jìn)行縮放，使白質(zhì)平均強(qiáng)度達(dá)110，排除顱骨和硬腦膜等組織后提取出腦組織影像；④MR信號(hào)配準(zhǔn)：依次執(zhí)行最大期望算法（EM）線性配準(zhǔn)、典型強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)化配準(zhǔn)、典型非線性體積配準(zhǔn)、EM配準(zhǔn)。⑤MR信號(hào)分割：基于全腦皮質(zhì)萎縮模型對(duì)大腦皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)進(jìn)行分區(qū)和統(tǒng)計(jì)，進(jìn)行大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)分割，劃分灰質(zhì)、白質(zhì)及軟腦膜等腦組織邊界；⑥創(chuàng)建腦表面：生成大腦皮質(zhì)原始曲面，并對(duì)原始曲面進(jìn)行平滑，對(duì)生成的大腦皮質(zhì)圖像進(jìn)行膨脹并查找拓?fù)淙毕?；⑦空間平滑：采用15 mm半高全寬平滑核對(duì)指標(biāo)進(jìn)行高斯平滑，提高圖像信噪比。

通過圖像處理獲得兩組受試者可參數(shù)化的大腦皮質(zhì)重組圖像，即大腦皮質(zhì)網(wǎng)格，采用DODS統(tǒng)計(jì)模型對(duì)該網(wǎng)格面進(jìn)行大腦皮質(zhì)厚度分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件及FreeSurfer 7.3.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 ±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)系數(shù)法對(duì)于大腦皮質(zhì)異常厚度與VM相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將患者的年齡、性別、受教育程度作為協(xié)變量，采用DODS統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行大腦皮質(zhì)厚度分析，以Pvertex＜0.01為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；使用Monte Carlo模擬對(duì)Pvertex進(jìn)行多重比較校正，以Pcluster＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 兩組受試者大腦皮質(zhì)厚度比較

DODS模型分析結(jié)果顯示，兩組受試者的左頂下小葉腦區(qū)內(nèi)皮質(zhì)厚度最顯著差異頂點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的MNI空間坐標(biāo)X、Y、Z值分別為－37.7、－60.6、24.8，兩組受試者的腦皮質(zhì)厚度顯著差異腦區(qū)位于腦左頂下小葉（Pvertex＜0.01，Pcluster＜0.05）。與對(duì)照組相比，VM組患者大腦左側(cè)頂下小葉皮質(zhì)厚度明顯減少。見圖1。

2.2 相關(guān)性分析

使用FreeSurfer7.3.2軟件分析VM組患者全腦MR T1加權(quán)圖像，測(cè)得的左側(cè)頂下小葉皮質(zhì)厚度為（2.34±0.11）mm。VM組患者的病程為（3.55±1.72）年，每月頭痛發(fā)作天數(shù)為（2.42±2.39）d，每月頭暈發(fā)作天數(shù)為（1.43±1.47）d，頭痛VAS分值為（5.79±1.89）分。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，VM患者左側(cè)頂下小葉皮質(zhì)厚度與VM病程、頭痛發(fā)作頻率、頭暈發(fā)作頻率、頭痛VAS分值均無相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討 ?論

目前對(duì)于大腦皮質(zhì)形態(tài)結(jié)構(gòu)的研究，通常采用VBM及SBM兩類方法。VBM在測(cè)量腦白質(zhì)及灰質(zhì)的密度、厚度與體積方面精確度與客觀度皆較高，SBM則是一種新穎的腦結(jié)構(gòu)分析方法，與VBM相比，其模板配準(zhǔn)更加精準(zhǔn)，反映腦區(qū)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變更加直接和敏感［6］。FreeSurfer是基于Linux操作系統(tǒng)，以SBM為工作原理的MR圖像處理軟件，其可用于分析來自腦橫斷面和縱向神經(jīng)的成像數(shù)據(jù)，能較為客觀地評(píng)估大腦皮質(zhì)形態(tài)（如大腦皮質(zhì)厚度、表面積、凹凸度、曲率等），評(píng)估效果可靠，具有較高靈敏度及準(zhǔn)確性［7］，目前FreeSurfer軟件在醫(yī)學(xué)圖像處理中已被廣泛應(yīng)用。

本研究結(jié)果顯示，VM組患者左側(cè)頂下小葉的皮質(zhì)厚度明顯小于對(duì)照組。頂下小葉是大腦高級(jí)聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)之一，位于大腦的中心附近。有研究通過應(yīng)用前庭電刺激等方法發(fā)現(xiàn)處理前庭信息的腦區(qū)主要集中在后腦島、杏仁核、頂下小葉、顳上回和扣帶回等位置［8］。利用功能磁共振成像技術(shù)研究顯示，大腦左側(cè)頂下小葉、左側(cè)中央回、雙側(cè)顳上回等參與了視聽信息的轉(zhuǎn)化［9］。頂下小葉主要由緣上回和角回組成。緣上回是視覺-前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的一部分，可被前庭信號(hào)激活［10-11］。ZHE等［12］通過種子點(diǎn)分析法研究發(fā)現(xiàn)，VM患者左側(cè)體感皮質(zhì)、頂下小葉與左側(cè)前庭皮質(zhì)之間的功能連接增加，進(jìn)一步說明頂下小葉在前庭信息處理時(shí)起到了重要作用。復(fù)雜的視覺環(huán)境、嘈雜的聲音環(huán)境，以及軀體姿勢(shì)變化均較易誘發(fā)VM疾病發(fā)作。本研究中VM患者左側(cè)頂下小葉皮質(zhì)厚度明顯減少，考慮左側(cè)頂下小葉皮質(zhì)變薄可能會(huì)使患者接收和處理前庭信息能力下降，導(dǎo)致VM疾病發(fā)作。另有研究表明，焦慮狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致VM患者更加依賴視覺，焦慮、抑郁情緒與VM發(fā)病可能互為因果，從而形成惡性循環(huán)［13-14］。有研究采用CAT12軟件基于SBM方法比較VM患者與正常人的大腦皮質(zhì)厚度，結(jié)果顯示VM患者左側(cè)舌回、額下回島蓋區(qū)，右側(cè)額上回、顳上回、距狀旁回、舌回、額下回島蓋區(qū)及三角區(qū)皮質(zhì)厚度較正常人顯著減少［15］。本研究結(jié)果較單一，考慮原因可能是使用軟件不同及樣本量偏少產(chǎn)生的誤差，但本結(jié)果與上述結(jié)果并不沖突，或可作為其補(bǔ)充。

VM癥狀反復(fù)發(fā)作可致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙［16-17］，而頂下小葉參與人類多種認(rèn)知過程，能夠影響認(rèn)知功能［18-19］。有研究表明認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與楔葉、頂下小葉的活動(dòng)減少及結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)［20-21］。位于頂下小葉后部的角回，在記憶和情景模擬中也起著非常關(guān)鍵的作用，角回在涉及情節(jié)記憶的過程中被明顯激活［22-23］。汪騰龍等［24］研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)角回大腦皮質(zhì)變薄是導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生的原因。本研究也從側(cè)面證實(shí)了上述結(jié)果。目前對(duì)于VM患者認(rèn)知功能方面的研究相對(duì)較少，且認(rèn)知功能改變的觀察需要長(zhǎng)期隨訪，這也為相關(guān)研究增加了難度。但認(rèn)知功能障礙對(duì)患者生活質(zhì)量影響巨大，為及早干預(yù)病情、提供最佳治療、抓住最佳干預(yù)時(shí)機(jī)，臨床仍需積極探索VM發(fā)生與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，VM患者大腦皮質(zhì)厚度異常區(qū)域主要集中在左側(cè)頂下小葉。既往較少有研究使用FreeSurfer軟件分析VM患者大腦結(jié)構(gòu)，本研究初步嘗試使用FreeSurfer軟件分析VM患者大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，我們今后研究將以此為基礎(chǔ)，對(duì)患者大腦皮質(zhì)病變區(qū)域的表面積、凹凸度、曲率等方面進(jìn)行多元度量，開展更大樣本量的研究，為盡早明確VM發(fā)病機(jī)制提供更多理論依據(jù)。

倫理批準(zhǔn)和知情同意： 本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL28397）。所有試驗(yàn)過程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明： 喬超、劉學(xué)軍、王海萍、劉衍希參與了研究設(shè)計(jì)；喬超、王海萍、閻文靜參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

［1］王淑青，李瀅，王明慧，等. ?前庭性偏頭痛患者腦灰質(zhì)體積異常研究［J］. ?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)雜志， 2019，34（3）：220-223.

［2］ LI Z Y， SI L H， SHEN B， et al. ?Altered brain network functional connectivity patterns in patients with vestibular migraine diagnosed according to the diagnostic criteria of the Bárány Society and the International Headache Society［J］. ?J Neurol， 2022，269（6）：3026-3036.

［3］ KRISHNAN P S， CAREY J P. Vestibular migraine： Clinical aspects and pathophysiology［J］. ?Otolaryngol Clin North Am， 2022，55（3）：531-547.

［4］ 王金輝，劉波，喻大華，等. ?前庭性偏頭痛患者基于體素的腦灰質(zhì)體積研究［J］. ?磁共振成像， 2021，12（3）：67-70，88.

［5］ HEADACHE CLASSIFICATION COMMITTEE OF THE INTERNATIONAL HEADACHE SOCIETY （IHS）. The International Classification of Headache Disorders， 3rd edition （beta version）［J］. ?Cephalalgia， 2013，33（9）：629-808.

［6］ 吳佩怡. 基于腦皮層形態(tài)結(jié)構(gòu)的重性抑郁障礙發(fā)病及SSRI療效研究［D］. 山西醫(yī)科大學(xué)， 2022.DOI：10.27288/d.cnki.gsxyu.2022.001061.

［7］ WORKER A， BLAIN C， JAROSZ J， et al. ?Cortical thickness， surface area and volume measures in Parkinsons di-sease， multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy［J］. ?PLoS One， 2014，9（12）：e114167.

［8］ LOPEZ C， CULLEN K E. Electrical stimulation of the perip-

heral and central vestibular system［J］. ?Curr Opin Neurol， 2024，37（1）：40-51.

［9］ JIAYING S， JIE H， AIJUN W， et al. The role of the interaction between the inferior parietal lobule and superior temporal gyrus in the multisensory go/no-go task［J］. Neuro Image， 2022，254：119140.

［10］ BEN-SHABAT E， MATYAS T A， PELL G S， et al. ?The right supramarginal gyrus is important for proprioception in healthy and stroke-affected participants： A functional MRI study［J］. ?Front Neurol， 2015，6：248.

［11］ TEGGI R， COLOMBO B， ROCCA M A， et al. ?A review of recent literature on functional MRI and personal experience in two cases of definite vestibular migraine［J］. ?Neurol Sci， 2016，37（9）：1399-1402.

［12］ ZHE X， ZHANG X L， CHEN L， et al. ?Altered gray matter volume and functional connectivity in patients with vestibular migraine［J］. ?Front Neurosci， 2021，15：683802.

［13］ 吳心儀，嚴(yán)鋼莉，潘春聯(lián). 前庭性偏頭痛與焦慮 抑郁的相關(guān)性研究進(jìn)展［J］. ?中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2023，26（6）：785-788.

［14］ 牛玉格，張道培，張懷亮. 前庭性偏頭痛相關(guān)視覺性眩暈發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］. ?聽力學(xué)及言語疾病雜志， 2023，32（1）：1-4.

［15］ 折霞，張小玲，高潔，等. ?前庭性偏頭痛患者腦皮層形態(tài)學(xué)研究［J］. ?影像診斷與介入放射學(xué)， 2019，28（4）：269-272.

［16］ PREYSNER T A， GARDI A Z， AHMAD S， et al. ?Vestibular migraine： Cognitive dysfunction， mobility， falls［J］. ?Otol Neurotol， 2022，43（10）：1216-1221.

［17］ 姚丹，于秋宏，江雪梅，等. 前庭性偏頭痛認(rèn)知功能研究［J］. 中國(guó)醫(yī)刊， 2020，55（08）：826-828.

［18］ IGELSTRM K M， GRAZIANO M S A. The inferior parietal lobule and temporoparietal junction： A network perspective［J］. ?Neuropsychologia， 2017，105：70-83.

［19］ LIU X F， ZHAO S W， CUI J J， et al. Differential expression of diacylglycerol kinase ζ is involved in inferior parietal lobulerelated dysfunction in schizophrenia with cognitive impairments.［J］. BMC psychiatry， 2023，23（1）：526.

［20］ LUO Q Y， ZOU Y R， NIE H Q， et al. ?Effects of childhood neglect on regional brain activity and corresponding functional connectivity in major depressive disorder and healthy people： Risk factor or resilience？［J］. ?J Affect Disord， 2023，340：792-801.

［21］ TOUROUTOGLOU A， KATSUMI Y， BRICKHOUSE M， et al. ?The sporadic early-onset Alzheimers disease signature of atrophy： Preliminary findings from the longitudinal early-onset Alzheimers disease study （LEADS） cohort［J］. ?Alzheimers Dement， 2023，19（Suppl 9）：S74-S88.

［22］ HUMPHREYS G F， LAMBON RALPH M A， SIMONS J S. A unifying account of angular gyrus contributions to episodic and semantic cognition［J］. ?Trends Neurosci， 2021，44（6）：452-463.

［23］ THAKRAL P P， MADORE K P， SCHACTER D L. A role for the left angular gyrus in episodic simulation and memory［J］. ?J Neurosci， 2017，37（34）：8142-8149.

［24］ 汪騰龍，趙曉宇，吳越，等. ?輕度認(rèn)知障礙人群局部一致性與全腦功能連接探討［J］. ?中華老年醫(yī)學(xué)雜志， 2021，40（8）：1000-1004.

（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）