張梅教授防治PARP抑制劑所致血小板減少經(jīng)驗(yàn)介紹*

戴 波 陳 秋 鄭 磊 張 梅△

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中發(fā)病率第三、致死率第一[1],盡管腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和全身鉑類-紫杉醇聯(lián)合化療已成為其標(biāo)準(zhǔn)治療,但這種應(yīng)答多數(shù)未能持續(xù),約70%的患者會(huì)在3年內(nèi)再次復(fù)發(fā),預(yù)后極差[2]。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARPi)通過“協(xié)同致死效應(yīng)”“PARP-DNA捕獲理論”[3,4]發(fā)揮作用,可顯著延長無鉑間期或無化療間期。

血小板減少是最常見致使PARPi劑量調(diào)整及治療中斷的原因,已被證明與巨核細(xì)胞增殖和成熟的可逆性下降有關(guān)[5],總發(fā)生率為31.9%～66%,尼拉帕利3～4級血小板發(fā)生率甚或高達(dá)39.0%[6]。血小板減少臨床上常為輕度或隱匿性無癥狀表現(xiàn),嚴(yán)重者出現(xiàn)內(nèi)臟甚或致命性顱內(nèi)出血。目前主要依賴?yán)删?、重組人血小板生成素(rhTPO)、白細(xì)胞介素-11(IL-11)、糖皮質(zhì)激素、血小板受體激動(dòng)劑(TPO-RA)、輸注血小板等糾正此情況[7]。但實(shí)際存在藥物起效緩慢、作用時(shí)間短暫,加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等缺陷[8];易引起血栓栓塞、骨髓纖維化及肝毒性等不良反應(yīng)[9];反復(fù)輸注血小板甚至增加治療不應(yīng)性狀態(tài)的發(fā)生幾率,最終出現(xiàn)輸注耐受或輸注無效[10]。故尋找顯效安全的治療措施糾正血小板減少傾向即顯得尤為重要。

張梅教授,主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師,國家中醫(yī)藥管理局第三批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才,安徽省第三屆名中醫(yī),中國抗癌協(xié)會(huì)中西整合卵巢癌專業(yè)委員會(huì)主任委員,從業(yè)30余載,對卵巢癌辨治經(jīng)驗(yàn)豐富,對防治PAPRi所致血小板減少論點(diǎn)獨(dú)到?，F(xiàn)將張師經(jīng)驗(yàn)分享如下并作醫(yī)案舉隅,以期實(shí)際減少患者痛苦,增加獲益,為臨床用藥及中醫(yī)發(fā)展提供更多客觀依據(jù)。

1 追源尋根 察病觀癥

卵巢屬胞宮、女子胞,書籍中對卵巢癌有“癥瘕、腸覃、積聚、石瘕、壤肉”等記載,好發(fā)于女性絕經(jīng)前后,其平均診斷年齡為50～70歲[11]。張師認(rèn)為女性進(jìn)入中年,生理上由盛轉(zhuǎn)衰,屬陰陽交互失常,神明失主之階段。此時(shí)任脈虛,腎氣衰少,合于張景岳曾提出“腎中陽氣不足,則命門火衰,陰寒獨(dú)盛”之況,又因“子宮者,腎臟藏精之府”,寒邪凝滯收引,則陰寒閉固于內(nèi),腎臟蓄坎中之真陽無以蒸騰宣發(fā)?！鹅`樞·百病始生》曰:“積之始生,得寒乃生”,寒凝成瘀,阻于督帶而成癥瘕?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提到:“腸覃,水停聚也”,可為雞卵大小,可如懷子之狀,這與卵巢癌晚期惡性腹水癥狀極為相似,喻嘉言指出“脹病不外水裹、氣結(jié)、血瘀”,與后世對惡性腹水發(fā)生機(jī)制[12]與血管通透性增加及淋巴管阻塞致回流障礙等認(rèn)知有異曲同工之處。虛處受邪,加之沉伏之寒瘀與水飲膠結(jié),日久發(fā)為此病且貫穿始終,呈遷延反復(fù)之勢,療程日久。

2 臨證思路

2.1 病后體虛是外在環(huán)境 藥毒傷正為內(nèi)在因素中醫(yī)古代文獻(xiàn)無“血小板減少”這一名稱記載,但其頭眩眼暈、好臥倦言、皮下瘀斑瘀點(diǎn)等表現(xiàn)多被歸屬于“虛勞、萎黃、血證”等范疇。張師認(rèn)為PARPi屬于“藥毒”侵犯人體,祛邪同時(shí)極易損傷正氣。癌毒峻猛,使“大病后不復(fù)?！?加之藥毒侵襲,《理虛元鑒》闡發(fā)其為“醫(yī)藥之因”。病后經(jīng)絡(luò)俱損,五臟尤虛,谷神未復(fù),復(fù)中藥毒,氣血失榮,致筋緩失于收持,飲食失榮肌膚,骨痿難于起床。儲(chǔ)真真等[13]認(rèn)為骨髓抑制發(fā)生內(nèi)在基礎(chǔ)為癌毒侵犯,外在因素為藥毒中傷脾胃與骨髓。傅華洲教授認(rèn)為骨髓抑制的發(fā)生以虛為本,脾胃受損是必要條件、腎氣受累是關(guān)鍵因素,藥毒、癌毒等綜合作用發(fā)為此病[14]。

2.2 女子血液生成與運(yùn)行障礙尤從肝論治《靈樞·經(jīng)脈》曰:“肝足厥陰之脈……上腘內(nèi)廉,循股陰入毛中,環(huán)陰器,抵小腹,挾胃,屬肝,絡(luò)膽,上貫膈,布脅肋”,提示足厥陰肝經(jīng)循行之處涵蓋了下肢、前陰、腹部、乳腺等腫瘤發(fā)病部位?！端貑枴づe痛論》曰:“厥陰之脈者,絡(luò)陰器系于肝”,張師認(rèn)為卵巢疾病從肝論治尤合于女性剛?cè)岵?jì)之特性,與傳統(tǒng)化療后骨髓抑制多僅從脾腎論治所為不同?！杜R證指南醫(yī)案》提到:“肝木賴于神水涵之,肺金清肅下降令以平之,中宮敦阜之土氣以培之”,如此方得剛勁之質(zhì)與柔和之體并濟(jì),條達(dá)茂暢之性能遂,即為嬌臟;若忤其性則恣意橫凌,犯胃,乘脾,沖心,侮肺,及腎,即為剛臟。不止于此,中醫(yī)認(rèn)為脾胃氣機(jī)升降及膽汁的分泌排泄依賴肝調(diào)節(jié),《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出:“中焦受氣取汁,變化而赤是謂血”,故其疏泄失常會(huì)影響脾胃消化飲食物和精微的吸收與轉(zhuǎn)布,進(jìn)而影響血液的生成?！读葆t(yī)話》謂:“七情之病,必由肝起”,或多與婦人憂思多慮,情志易焦慮抑郁相關(guān),《證治準(zhǔn)繩》概述:“七癥八瘕,留滯作瘀,婦人居多”。肝主情志,主疏泄,其疏泄失常使氣機(jī)不得調(diào)暢,氣行則血行,故血液運(yùn)行亦表現(xiàn)出滯澀艱難的狀態(tài)。而當(dāng)藥毒攻伐則更易使機(jī)體處于肝血易虛、肝氣易郁的生理欠平衡狀態(tài)。故臨床從肝論治此病當(dāng)為首要考慮。

2.3 虛損諸證治療需與脾腎相關(guān)血小板減少的發(fā)生病位在骨髓,《景岳全書》指出“血即精之屬”“陰精密藏于腎”。藥毒攻伐,耗傷精血,無以化髓充骨,終致髓虧血枯。先天后天相互涵育、相互資助,“先天之根”受損,精血生化動(dòng)力無源,先天失足的情況下后天難于得到補(bǔ)充。脾胃為后天之本,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到脾精濃厚者化營化血,輕清者化衛(wèi)化氣。藥毒進(jìn)入人體,直中脾胃,脾胃受損則運(yùn)化腐熟功能失常,化營生血之源既乏,生衛(wèi)化氣之本亦缺,臨床上可見惡進(jìn)飲食、形體消瘦、倦怠神疲等血與氣皆虛的癥狀,故健順脾胃、化氣生血、填精益腎是治療“諸虛百損”的基本原則。然《讀醫(yī)隨筆》說到“脾靜則易郁,必借木氣以疏之……脾之用主于動(dòng),是木氣也”,《醫(yī)碥》曰:“木能疏土而脾滯以行”。若從自然整體觀念取類比象,木氣旺盛,則脾土豐腴,水為活水。

2.4 血證總以祛瘀為要葉天士認(rèn)為“初病在氣,久病在血”,現(xiàn)多闡釋為“久病從瘀”?！堆C論》云:“此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化機(jī)”,故凡血證總以祛瘀為要。瘀血未去,新血難生,則加重血虛,氣火日久煎熬瘀血,亦可發(fā)展為干血,出現(xiàn)面色黧黑、兩目暗黑、肌膚甲錯(cuò)之狀;血不循道則外溢,表現(xiàn)肌膚、皮下瘀點(diǎn)、瘀斑,舌質(zhì)紫暗,舌底脈絡(luò)迂曲,脈細(xì)澀等征。加之肝腎受累,堵塞氣行往來,血行不暢、脈絡(luò)痹阻則致瘀血內(nèi)停。脾臟統(tǒng)攝無權(quán),推動(dòng)溫煦作用減弱,引起血虛脈絡(luò)中空。唐榮川認(rèn)為瘀血在身,榮衛(wèi)不和,周身作痛,發(fā)脫不生,目不了了。正如《血證論》所言:“經(jīng)隧之中,既有瘀血踞住,則新血不能安行無恙,終必妄走而吐溢矣”。藥毒積蓄日久,留伏經(jīng)絡(luò)之間,加劇脈道艱澀難暢之狀,新血無以產(chǎn)生,離經(jīng)之血外溢,故治療當(dāng)以散瘀止血、活血養(yǎng)血之法并舉,方得血?dú)夂蜁场?/p>

3 驗(yàn)案舉隅

患者,女,68歲,體質(zhì)量62 kg。2021年12月3日初診。患者因卵巢惡性Brenner瘤(MBT)伴多次轉(zhuǎn)移先后行“卵巢癌根治術(shù)+腸粘連松解術(shù)+盆腔腫瘤(腫塊)切除術(shù)”“腹腔鏡檢查術(shù)+直腸癌根治術(shù)”及右側(cè)膈腳病灶伽馬刀治療11次,并行多程TP方案化療。2021年12月1日基因檢測回報(bào)乳腺癌易感基因(BRCA)(-),始口服尼拉帕利200 mg,每日1次靶向治療,為求PARPi應(yīng)答持續(xù)性就診安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科。輔助檢查:血小板計(jì)數(shù)(PLT)113×109/L,血漿凝血酶原時(shí)間(PT)11.1 s?？滔掳Y見:乏力,情緒急躁焦慮,面色萎黃,納差,睡眠欠佳,多夢易醒,二便基本正常。舌光無苔脈細(xì),舌下絡(luò)脈迂曲,脈弦細(xì)。西醫(yī)診斷:卵巢Brenner瘤;中醫(yī)診斷:積聚;辨證:正虛瘀結(jié)證。治法:益氣生血、活血化瘀。張師自擬處方:黃芪40 g,醋香附15 g,茯苓15 g,麩炒白術(shù)10 g,姜半夏9 g,陳皮10 g,黨參20 g,山萸肉30 g,雞內(nèi)金20 g,郁金20 g,三七粉(沖服)3 g,熟地黃30 g,雞血藤20 g,肉桂5 g,沙苑子20 g,淫羊藿10 g,麥芽20 g,炒白芍15 g,甘草5 g。7劑,每日1劑,水煎服,早晚分服。張師囑切勿服用西柚等柑橘類水果,勿食芹菜、花椒,勿食含當(dāng)歸、白芷、防風(fēng)、補(bǔ)骨脂等藥食同源中藥[15]。

2021年12月10日二診:患者自訴服藥后納食改善,活動(dòng)時(shí)間延長,起夜次數(shù)稍減少,仍多夢,近期因受風(fēng)稍干咳,無痰。舌淡紫少苔,舌下絡(luò)脈迂曲,脈弦細(xì)。輔助檢查:PLT:134×109/L,PT:10.4 s。守前方加百合10 g,紫蘇葉15 g,枇杷葉15 g安神定志、止咳降逆。14劑,用法同前。

12月24日三診:患者自訴納食明顯好轉(zhuǎn),夜寐改善,可持續(xù)5 h較高質(zhì)量睡眠,無咳嗽咳痰。觀面色稍紅潤,語速較緩,步伐堅(jiān)定;察舌淡紫苔薄白,脈弦。輔助檢查:PLT:124×109/L,PT:14.0 s。予2診方去枇杷葉,加草果5 g。14劑,用法同前。

患者堅(jiān)持口服中藥,期間未出現(xiàn)尼拉帕利需減量或停藥情況,患者口服尼拉帕利200 mg,每日1次,維持治療至今,生活質(zhì)量與常人無異。

按語:卵巢Brenner瘤(BT)在卵巢腫瘤中占比2%～3%,為罕見的卵巢上皮源性腫瘤,MBT在BT中不到5%,極為罕見,預(yù)后不佳[16]。此病中醫(yī)辨證為正虛瘀結(jié)證,基本治療原則為健脾益腎,活血化瘀。方中黨參、姜半夏、白術(shù)、陳皮益氣補(bǔ)脾,和氣為先,養(yǎng)血卻不滋膩;山萸肉、熟地黃、雞血藤、沙苑子、淫羊藿、肉桂皆補(bǔ)肝腎;雞內(nèi)金、麥芽兼顧脾胃,茯苓安神寧心?！讹嬈聟ⅰ份d雞血藤“去瘀血,生新血,流利經(jīng)脈”,三七粉散瘀而止血,止血不留瘀,郁金味辛,能行能散,善治肝郁氣滯血瘀諸癥。三藥革舊鼎新,補(bǔ)益與疏泄并舉,脈道不復(fù)艱澀阻滯之象,故留伏瘀血盡去。然《金匱要略》云:“痞堅(jiān)之處,必有伏陽”,熟地黃、黨參、白芍等補(bǔ)血之流,又以肉桂少量,有宣導(dǎo)諸藥,鼓舞氣血生長之用。全方共奏益氣健脾、疏肝補(bǔ)髓、祛瘀生新之效。張師考慮卵巢癌病程日久,予草果5 g水煎,草果記載為婦科諸疾之藥,大師胡希恕思慮胸腹二大腔間,諸多臟器所在之地可為半表半里[17],而草果善除半表半里之邪,其活性成分草果乙醇提取物在抗血管生成、抑制腹水生長方面有不俗效用[18]。

4 小結(jié)

卵巢癌病程日久,遷延難愈,在防治PARPi造成血小板減少致減量或停藥上,張師立足補(bǔ)益脾腎,輔以活血化瘀之品,契合卵巢癌患者易瘀,血液易高凝的現(xiàn)實(shí)狀態(tài)[19,20]。在治療方面,張師多年臨床實(shí)踐,重女子肝氣疏泄與補(bǔ)養(yǎng)并行,用藥巧思善宣導(dǎo)邪氣外出,鼓舞氣血生長,亦深思控制卵巢癌晚期腹水出現(xiàn),飲食起居細(xì)細(xì)叮囑,提高患者生存質(zhì)量?；诖?為PARPi應(yīng)答持續(xù)性提供了可行的組方用藥,以期為中醫(yī)藥防治PARPi所致血小板減少提供借鑒與參考。