基于木郁達(dá)之理論論治卵巢癌*

牟 童 張 暖 曹 芳△

卵巢癌(Ovarian Cancer,OC)在女性生殖系統(tǒng)三大腫瘤中病死率居于首位[1],大多數(shù)患者在初次就診時就已為卵巢癌晚期(Ⅲ/Ⅳ期),5年生存率僅29%[2]。卵巢癌易耐藥且復(fù)發(fā)率高,預(yù)后差,患者生存質(zhì)量較低。卵巢癌屬于中醫(yī)學(xué)“癥瘕、積聚”范疇,其病機多為肝氣郁結(jié),血瘀痰凝,內(nèi)蘊下腹胞宮而成?！杜R證指南醫(yī)案》謂:“凡女子以肝為先天,陰性凝結(jié),易于怫郁,郁則氣滯血亦滯”。肝主疏泄,為機體氣機升降之樞紐,肝木被郁,氣血壅滯,血瘀不行,聚而為癥。林雪等[3]對86例原發(fā)性卵巢癌中醫(yī)證候進(jìn)行聚類分析的結(jié)果提示,早期卵巢癌患者證型以肝郁氣滯、肝郁脾虛為主,中期患者多見肝郁脾虛型,晚期患者則多責(zé)之于肝腎陰虛、脾腎陽虛。由此可見,卵巢癌的發(fā)病與肝木被郁息息相關(guān)?；诖?筆者結(jié)合臨床實踐,認(rèn)為《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“木郁達(dá)之”的理論可為卵巢癌的系統(tǒng)診療提供指導(dǎo)。

1 木郁達(dá)之理論溯源

“木郁”之說首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,是“五郁”之一?！秲?nèi)經(jīng)博議》中記載:“以木為德,故其體柔和而升,以象應(yīng)春,以條達(dá)為性……其性疏泄而不能屈抑”。肝屬木,其氣通于春,性喜條達(dá)而惡抑郁,故使肝氣保持舒暢自然的生理特性,避免對其進(jìn)行壓抑、阻遏,才能維持肝主疏泄的正常生理功能。目前研究多認(rèn)為“木郁”即為“肝郁”。

“木郁達(dá)之”理論出自《素問·六元正紀(jì)大論》,包含了病位、病因病機及核心治療方法,即以“達(dá)”為要,通過升發(fā)調(diào)暢、疏利氣機以順應(yīng)肝木之性?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》原文中的 “達(dá)”字則多取暢達(dá)、條達(dá)、通達(dá)之意,各代醫(yī)家遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》的解釋,使肝氣通暢條達(dá)以解除木郁。不同醫(yī)家對“達(dá)”法的具體理解及臨床應(yīng)用又有不同認(rèn)識。張景岳認(rèn)為可通過表里分治,梳理表之經(jīng)絡(luò)與里之臟腑,使氣血流通以暢達(dá)木郁[4]。后世沈金鰲對“達(dá)”法的解釋基本繼承了張景岳的學(xué)術(shù)思想,通過調(diào)理臟腑經(jīng)絡(luò),使氣血調(diào)和、氣機暢達(dá)則木郁自消[5]。張元素認(rèn)為“木性條達(dá),郁遏之則其氣不揚,辛以補之,所以達(dá)其氣”,并將肝病分虛實,根據(jù)肝主疏泄、主藏血的生理功能,提出實證應(yīng)行氣活血,虛證則調(diào)補氣血[6]。與張元素相似,林佩琴治療木郁注重補養(yǎng)肝血、調(diào)理肝氣,以養(yǎng)肝為舒[7]。華岫及葉天士則從情志不暢角度論治木郁,強調(diào)通過精神治療,調(diào)整情緒,移情易性,使氣機通暢,亦能緩解木郁[8]。綜合各代醫(yī)家的學(xué)術(shù)思想可知,“木郁達(dá)之”不是某種特定治療方法,而是審證求因、辨證論治后采取的治法,甚至可能是多種治法的綜合[9]。正如張景岳所說:“但使氣得通行,皆為之達(dá)”。

2 木郁與卵巢癌病因病機

中醫(yī)古籍中無“卵巢癌”病名,但根據(jù)其臨床表現(xiàn)、體征及影像學(xué)檢查可歸類為“癥瘕、積聚”等范疇?！峨y經(jīng)·五十五難》曰:“積者五臟所生,聚者六腑之成也”,明確指出“癥瘕、積聚”是臟腑功能失調(diào)所致。肝主血海、主藏血,女子經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳等正常生理功能均需陰血滋養(yǎng)來維持,因此葉天士《臨證指南醫(yī)案》中提到:“女子以肝為先天”,且足厥陰肝經(jīng)“環(huán)陰器,抵小腹”,正是卵巢所在之處。肝性喜條達(dá)而惡抑郁,使肝氣保持調(diào)暢自然的生理特性,才能維持肝之疏泄的生理功能,這也是維持卵巢正常生理功能的重要條件。情志致病是婦科主要致病因素之一[10],卵巢是內(nèi)分泌器官,神經(jīng)內(nèi)分泌激素在很大程度上影響其功能的發(fā)揮[11]。清代沈堯封即指出女子“不得隱曲”“營陰暗耗”,易為情志所傷。多個研究證實,抑郁、焦慮等負(fù)面情緒與卵巢癌患病率之間存在明顯關(guān)聯(lián)[12,13]?，F(xiàn)代社會快速發(fā)展,生活節(jié)奏不斷加快,在各方面壓力影響下,機體長期受到憂愁、思慮、惱怒等負(fù)面情緒的影響?！峨y經(jīng)正義》載:“肝主怒恚,怒則木氣郁而傷肝也”?！鹅`樞·口問》云:“思則心有所存,神有所歸,正氣留而不行,故氣結(jié)矣”,《靈樞·本神》中則記載:“是故怵惕思慮者則傷神,神傷則恐懼流淫不止……愁憂者氣閉塞而不行”。由此可見,惱怒傷肝,再加之長期憂思,情志伏邪藏于體內(nèi),使氣結(jié)不行、氣機郁滯,甚至氣機逆亂,日久則致肝氣郁結(jié),脾失健運,釀生痰瘀等致病因素,與毒邪搏結(jié)于沖任督帶,內(nèi)蘊下腹胞宮,日久釀毒生癌。綜上,在卵巢癌病因病機中,肝氣郁結(jié)、肝失疏泄為現(xiàn)代女性罹患此病的最重要因素。

3 從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析肝臟與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展

膽汁酸是主要產(chǎn)生于肝臟中的可溶性衍生物,其他組織如卵巢也有能力產(chǎn)生膽汁酸。其可對癌細(xì)胞產(chǎn)生受體介導(dǎo)作用[14],是致癌作用的長期參與者,通常被認(rèn)為是致癌劑,與多種腫瘤形成有關(guān)。G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)在食管腺癌(EAC)癌前病變中呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài),并且與總體生存率較低相關(guān)[15],二氯乙酸鹽(DCA)則可以調(diào)節(jié)乳腺癌1型易感蛋白 (BRCA1) 和雌激素受體的表達(dá),并借此調(diào)控卵巢癌細(xì)胞的藥物敏感性[16]。此外,膽酰甘氨酸鹽干擾順鉑的轉(zhuǎn)運[17],對卵巢癌的治療產(chǎn)生影響。在1項大型婦科腫瘤組(GOG)研究中,肝實質(zhì)轉(zhuǎn)移患者占 18%,是IV期卵巢癌的第2大原因。

肝細(xì)胞生長因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)主要來源于肝臟(肝竇內(nèi)表面的吞噬細(xì)胞)、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。近年研究證明HGF與其受體 c-MET結(jié)合可促進(jìn)上皮細(xì)胞遷移、侵襲并誘導(dǎo)血管生成[18],與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)[19,20]。王化麗等[21]通過實驗證實HGF通過核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)途徑在核酸和蛋白水平調(diào)節(jié)分泌卵巢癌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),并促進(jìn)VEGF mRNA和蛋白的表達(dá)。Sawada等[22]在體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn),針對c-MET進(jìn)行干擾可抑制卵巢癌的腹膜轉(zhuǎn)移和侵襲,表明HGF/c-MET系統(tǒng)可促進(jìn)卵巢癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。

4 基于木郁達(dá)之理論的卵巢癌治法

“木郁”并不僅指肝氣郁積,不可囿于此一證,在外感六淫、飲食情志、臟腑功能失調(diào)等多種病因作用下,肝疏泄功能失職,人體內(nèi)氣、血、陰、陽、津液等運行不暢而為病,并可逐漸演變?yōu)檠?、肝火、痰濕等證,日久傷陰耗血并累及他臟?！秴轻t(yī)匯講》中有云:“從其性,適其宜,而致中和,即為達(dá)道”。其“木郁”的病因及證候繁多,“達(dá)之” 為法亦豐富多樣,它是總體治則,不應(yīng)局限于某一種治療方法,而應(yīng)隨病因病機、證候癥狀靈活變化,凡能調(diào)和氣血、調(diào)理氣機、平衡陰陽、解除“木郁”的治法均可稱為“達(dá)”法。臨證常見以下幾種證型。

4.1 氣郁痰瘀型情志刺激是卵巢癌的重要發(fā)病因素之一,長期精神抑郁或突然遭受憤怒、驚懼等劇烈的精神創(chuàng)傷,患者肝氣郁結(jié),疏泄失常,血液、津液運行不利,久則導(dǎo)致血瘀痰凝,聚而成癥。臨床多選用越鞠丸合桂枝茯苓丸加減以疏肝理氣、化痰散瘀。若腹部包塊堅硬疼痛者,加桃仁、三棱、莪術(shù)化瘀消癥,蒲黃活血化瘀,五靈脂散瘀止痛;小腹墜脹疼痛者,加當(dāng)歸養(yǎng)血活血,香附行氣止痛;胸膈痞悶、善太息,加丁香、青皮、柴胡疏肝理氣;脘腹脹痛脹滿者,加枳實、厚樸行氣消積;咳吐黏痰者,加法半夏、厚樸、茯苓燥濕化痰;血瘀發(fā)熱者,加秦艽、白薇、牡丹皮清虛熱;情緒不佳、煩躁易怒者,加梔子、牡丹皮清瀉肝火,柴胡疏肝解郁。

4.2 肝郁脾虛型脾之運化功能有賴于肝之疏泄,而脾促健運,使氣機調(diào)暢,又有助于肝氣疏泄?；颊咔橹疽钟?、感受外邪等多種原因均可引起肝氣郁結(jié)不舒,肝疏泄不利,導(dǎo)致脾運化失職,最終形成肝郁脾虛證。臨床多選用逍遙散合桂枝茯苓丸加減以疏肝解郁、健脾助運。若食欲不振者,加焦三仙以消食健胃;脘腹脹悶、腸鳴矢氣者,加枳殼、陳皮、厚樸等行氣消脹除滿;便溏不爽者,加白術(shù)、黨參、茯苓等健脾利濕;腹痛欲瀉、瀉后痛減者,加白術(shù)健脾,白芍柔肝緩急,防風(fēng)燥濕;胸脅脹痛、善太息、情緒不佳者,加柴胡理氣疏肝解郁,當(dāng)歸補血活血,川芎活血行氣止痛,香附理氣止痛。

4.3 肝腎陰虛型肝腎陰液可相互資生,故有“肝腎同源”“精血同源”之說。在病理上,兩者往往相互影響,形成肝腎陰虛證。卵巢癌患者久病失調(diào),肝腎兩臟均陰液虧虛,形成陰虛陽亢、虛熱內(nèi)擾之證候。對于真陰不足者,臨床多選用左歸丸合桂枝茯苓丸加減;對于陰虛火旺者,則多選用大補陰丸合桂枝茯苓丸加減。若脅痛者,加川楝子、延胡索以疏肝行氣止痛;腰膝酸痛者,加杜仲、桑寄生補腎堅骨;若午后潮熱,加知母、鱉甲、龜甲;若頭目眩暈者,加龍骨、牡蠣;若虛火上炎,骨蒸潮熱,手足心熱者,以左歸丸去枸杞子、鹿角膠,加女貞子、麥冬以養(yǎng)陰清熱;夜熱骨蒸盜汗者,加地骨皮、白薇、青蒿清熱除蒸,以黃芪、浮小麥以益氣固表斂汗;大便燥結(jié)者,去菟絲子,加肉蓯蓉以潤腸通便。

肝郁即為肝氣郁滯,肝主疏泄,由于情志、臟腑等各種原因?qū)е赂文颈挥?疏泄失職,就會出現(xiàn)氣機郁滯不行。“氣為血之帥”,血液的正常運行有賴于氣的推動,氣機郁滯,血行不暢,瘀血內(nèi)生,即成氣滯血瘀之證。瘀血又會影響氣機的運行,進(jìn)一步加重氣滯。故要梳理肝中之氣機,必先行血中之瘀滯。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、赤芍、牡丹皮組成,其功效為活血化瘀、消癥散結(jié)。方中桂枝為君藥,溫通經(jīng)脈以行血中瘀滯?；颊唧w內(nèi)瘀血郁久化熱,故又配伍牡丹皮、赤芍、桃仁,此三味藥均入肝經(jīng),能夠祛瘀消癥、清瘀散熱,有利于恢復(fù)肝中氣機之調(diào)暢,赤芍還可補血緩急,以防化瘀藥傷血;茯苓利水滲濕、化痰祛濁,此四味藥共為輔佐藥。卵巢癌患者多正氣虛弱,不耐攻伐,以蜜為丸,取其緩和諸祛瘀藥藥力之意,以之為使。故各證型患者均配伍桂枝茯苓丸,以起到活血化瘀、疏肝行氣、緩消癥塊之效。

5 小結(jié)

《丹溪心法·六郁》有言:“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉”。卵巢癌病機錯綜復(fù)雜,而“木郁達(dá)之”理論貫穿卵巢癌病理過程,臨床辨證時需提綱挈領(lǐng),把握關(guān)鍵,以簡馭繁,治療時注重疏肝解郁、化痰祛瘀、扶正祛邪,以升春生之氣,使全身氣機升降協(xié)調(diào),肝木之血流而不滯,即所謂“達(dá)之”。