重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后感覺障礙的研究進(jìn)展

李 姍 趙俊青 董志歡

（長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，山西 長(zhǎng)治，046000）

腦卒中是常見的腦血管疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率和高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)五大特征，給我國人民的健康、經(jīng)濟(jì)、家庭和社會(huì)造成了極大的負(fù)擔(dān)[1-2]。隨著腦血管病發(fā)病人數(shù)不斷增多，其后遺癥越來越嚴(yán)重，包括但不限于運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知和言語等方面的問題。其中，感覺功能障礙是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一[3]。據(jù)文獻(xiàn)所述，腦卒中后感覺障礙的發(fā)生率為21%～54%，其主要特征為感覺的減退或缺失[4]。當(dāng)感覺功能受到損害時(shí)，會(huì)直接影響到患者的運(yùn)動(dòng)控制能力，從而對(duì)其最基本的功能性活動(dòng)產(chǎn)生負(fù)面影響，進(jìn)而嚴(yán)重影響其日常生活[5]。因此，如何有效地進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練以改善感覺障礙成為康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一個(gè)重要課題。在一定程度上說，運(yùn)動(dòng)是對(duì)上肢感覺的一種反應(yīng)，它涉及到上肢運(yùn)動(dòng)的速度和協(xié)調(diào)性，而任務(wù)性運(yùn)動(dòng)的完成率則與淺感覺、本體和復(fù)合感覺的準(zhǔn)確反饋密切相關(guān)。如果沒有良好的軀體感覺能力，就無法保證動(dòng)作的準(zhǔn)確性，更談不上提高工作效率[6]。因此，在注重康復(fù)運(yùn)動(dòng)功能的同時(shí)，也應(yīng)該加強(qiáng)感覺功能的訓(xùn)練，以提高身體的感知能力。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是連續(xù)可調(diào)的經(jīng)顱磁刺激技術(shù)，它能在幾乎不衰減的情況下穿過顱外組織，產(chǎn)生一種足以使表面軸突去極化的電場(chǎng)，從而激活化大腦皮層的神經(jīng)網(wǎng)[7]。近年來，因其無創(chuàng)、無痛、無衰減、直接作用局部、安全有效、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，已成為一種新型的康復(fù)療法[8-10]。本文就近年來重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后感覺功能障礙的研究成果進(jìn)行綜述。

1 rTMS參數(shù)設(shè)定以及療效

目前關(guān)于rTMS治療感覺障礙的刺激頻率與刺激時(shí)間尚未明確，因?yàn)閞TMS作為一種非侵入性的腦部刺激技術(shù)，能夠在不同的刺激頻率下調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用,其對(duì)大腦皮層的影響也不同，高頻（＞1 Hz）刺激增加皮層興奮性，上調(diào)病理性欠興奮組織；低頻刺激（≤1 Hz）使皮層興奮性下降，降低病理性過度興奮組織[11]。通常rTMS研究將高頻刺激頻率設(shè)為3 Hz、5 Hz、10 Hz，低頻刺激頻率設(shè)為1 Hz；一般刺激時(shí)長(zhǎng)為20 min/次，5 次/周，連續(xù)刺激2～8周。

在國外，PUNDIK S等[12]報(bào)告一項(xiàng)rTMS干預(yù)腦卒中后S1區(qū)的對(duì)手部感覺的影響。他將受試者分為三組：高頻組為5 Hz的rTMS作用在患側(cè)半球；低頻組為1 Hz的rTMS作用在對(duì)側(cè)半球；最后一組為假刺激組。高頻組具體參數(shù)為：刺激頻率為5 Hz，強(qiáng)度為RMT的90%，一共接受1 250個(gè)脈沖，治療每50個(gè)脈沖為一組，每個(gè)序列有5組，一共5個(gè)序列，組間間隔2 s，序列間間隔60 s，共治療1周。在接受rTMS 治療的同時(shí)，患者患側(cè)手部還需要先后接受5 min的感覺電刺激和5 min的振動(dòng)刺激。在治療前后分別對(duì)患者的兩點(diǎn)辨別覺、本體感覺、單絲閾值以及振動(dòng)覺進(jìn)行檢測(cè)，此外還進(jìn)行了體感誘發(fā)電位（somatosensory evoked potential，SEP）檢測(cè)。結(jié)果顯示，高頻組的兩點(diǎn)辨別覺改善程度與假刺激組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)SEP中潛伏期也有所減少。此外，BRODIE S M等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)卒中后感覺障礙患者給予1次/d，連續(xù)5 d的興奮性rTMS刺激，聯(lián)合運(yùn)動(dòng)技能訓(xùn)練干預(yù)，結(jié)果表明，與單獨(dú)刺激或單獨(dú)進(jìn)行技能訓(xùn)練相比，患者的兩點(diǎn)辨別覺可顯著改善。CHOI E H等[14]、RAGERT P等[15]對(duì)健康受試者進(jìn)行研究，兩者都發(fā)現(xiàn)在高頻rTMS刺激下，大腦皮層興奮性增高的同時(shí)，感覺纖維的敏感性也顯著提高，從而促進(jìn)了感覺功能的恢復(fù)。

在國內(nèi)，梁綺婷等[16]研究者對(duì)卒中后感覺障礙的患者采用3 Hz的rTMS，刺激患側(cè)半球初級(jí)軀體運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)（primary motor cortex，M1），再聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療，共治療8周，在治療前后對(duì)受試者的患側(cè)食指掌側(cè)指尖進(jìn)行觸覺閾值和兩點(diǎn)辨別覺測(cè)定，結(jié)果顯示，受試者的觸覺閾值呈現(xiàn)出顯著性變化、受試者的兩點(diǎn)辨別覺同樣具有顯著性差異，表明rTMS結(jié)合常規(guī)康復(fù)治療對(duì)腦卒中后患者的感覺障礙具有改善作用，并且卒中患者的上肢捏力及運(yùn)動(dòng)功能也得到了相應(yīng)的改善。隨后，陳建敏等[17]也報(bào)道了一項(xiàng)高頻rTMS刺激在腦卒中后感覺閾值的效果分析，在綜合康復(fù)治療和常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上，使用10 Hz對(duì)患側(cè)半球 M1區(qū)進(jìn)行干預(yù)，共治療2周。在治療前后使用感覺閾值檢測(cè)（current perception threshold, CPT）對(duì)受試者的患側(cè)食指遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)進(jìn)行定量感覺閾值測(cè)定。結(jié)果顯示，受試者在2 000 Hz、250 Hz、5 Hz 的感覺閾值皆呈現(xiàn)出顯著性變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同樣表明rTMS在感覺障礙的積極作用。另外，許淑雅[18]將29例腦卒中后伴感覺障礙的患者隨機(jī)分為rTMS組和假刺激組，使用5 Hz刺激患側(cè)半球初級(jí)感覺皮層（primary somatosensory cortex，S1）區(qū)和后頂葉皮層（posterior parietal cortex，PPC）區(qū)，4周后對(duì)受試者進(jìn)行SEP、CPT、單絲感覺測(cè)試和感覺障礙積分評(píng)定，研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在高頻rTMS刺激下手部綜合感覺及運(yùn)動(dòng)功能改善情況明顯，表明高頻rTMS刺激可以顯著改善腦卒中患者的手部感覺功能和運(yùn)動(dòng)功能，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)卒中后上肢及手部感覺功能與運(yùn)動(dòng)功能存在顯著的相關(guān)性，從而驗(yàn)證感覺功能與運(yùn)動(dòng)功能相輔相成，密不可分，證明了感覺功能恢復(fù)的重要性。

與高頻rTMS作用相比，低頻rTMS對(duì)腦卒中后感覺障礙的恢復(fù)同樣具有積極作用。我國研究者鄒園華等[19]對(duì)腦卒中偏癱伴感覺功能障礙的患者給予頻率為1 Hz的rTMS，治療后發(fā)現(xiàn)患者感覺閾值及兩點(diǎn)辨別覺均有明顯該善，且療效顯著。但是，當(dāng)?shù)皖lrTMS作用于健康受試者的大腦皮層時(shí)，其興奮性就會(huì)受到抑制，這與SATOW T等[20]的研究結(jié)果一致；KODAMA M等[21]也研究探討了低頻rTMS在健康受試者中的療效,刺激頻率為0.9 Hz，在rTMS干預(yù)前、干預(yù)后5 min進(jìn)行感覺閾值，通過感覺閾值觀察皮質(zhì)興奮性。研究結(jié)果顯示，大腦皮層的興奮性降低，感覺纖維的敏感性也降低。他們的研究從另一個(gè)角度證明了當(dāng)卒中發(fā)生且伴有感覺障礙時(shí)，運(yùn)用低頻rTMS同樣可以促進(jìn)感覺功能障礙的恢復(fù)。

2 刺激靶點(diǎn)

多個(gè)腦區(qū)參與感覺運(yùn)動(dòng)整合環(huán)路，包括初級(jí)感覺皮質(zhì)、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（primary motor cortex，M1）、后頂葉皮層。多項(xiàng)采用rTMS治療感覺障礙的研究均將刺激靶點(diǎn)選擇在S1區(qū)、M1區(qū)、PPC區(qū)以及S1區(qū)與PPC區(qū)的聯(lián)合位點(diǎn)，并且都證實(shí)了rTMS可以有效促進(jìn)感覺功能的恢復(fù)。究其原因可能是因?yàn)镻PC能整合如視覺、聽覺等不同部位傳輸?shù)牟煌杏X形式，PPC分頭側(cè)和尾側(cè)，頭側(cè)部分通常與感覺皮質(zhì)及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)聯(lián)系緊密，尾側(cè)聯(lián)系緊密的通常是視覺和聽覺區(qū)。當(dāng)外界信息通過神經(jīng)傳導(dǎo)通路傳遞至PPC區(qū)，PPC區(qū)對(duì)外界信息進(jìn)行加工處理，然后輸送至運(yùn)動(dòng)皮層及感覺皮層區(qū)進(jìn)行信息的整合與表達(dá)，上肢感覺運(yùn)動(dòng)整合完成[22]。此外，S1與M1之間會(huì)形成突觸連接，S1區(qū)通過纖維投射，對(duì)M1區(qū)既起提高大腦皮層興奮性的作用，又起抑制大腦皮層興奮性的作用，并且長(zhǎng)時(shí)間的興奮狀態(tài)與長(zhǎng)時(shí)間的抑制狀態(tài)會(huì)引發(fā)M1區(qū)發(fā)生神經(jīng)元通路的改變，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)行為的調(diào)整[23-24]。當(dāng)M1發(fā)生缺血性損傷時(shí)，處理感覺的S1區(qū)也會(huì)受到損害以及出現(xiàn)感覺-運(yùn)動(dòng)失偶聯(lián)現(xiàn)象[25]。所以說S1和M1是密不可分，相輔相成的，兩者的耦合是人與外界實(shí)現(xiàn)互動(dòng)的基礎(chǔ)，感覺功能的恢復(fù)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)是有益的。

2.1 rTMS 治療的卒中后感覺障礙的作用機(jī)制

2.1.1 調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性

兩大腦半球是通過胼胝體相互連接并相互作用的。當(dāng)外界刺激誘發(fā)大腦皮層的活動(dòng)時(shí)，兩大腦半球之間的相互作用就會(huì)發(fā)生改變。胼胝體不僅僅是在大腦半球之間調(diào)節(jié)信息的傳遞，也具備調(diào)節(jié)兩大腦半球的平衡能力[26]。當(dāng)腦卒中發(fā)生時(shí)，大腦皮質(zhì)就可能發(fā)生改變，導(dǎo)致對(duì)某些刺激反應(yīng)過度或反應(yīng)不足，即產(chǎn)生異常變化。胼胝體的協(xié)同作用在大腦皮層的興奮和抑制之間形成了一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，使得兩個(gè)半球的興奮性得以維持。如果出現(xiàn)一側(cè)大腦皮質(zhì)過度興奮、另一側(cè)大腦皮質(zhì)功能低下或者二者均受損時(shí)都可以導(dǎo)致雙側(cè)腦萎縮。破壞了卒中后兩半球之間的平衡狀態(tài)，導(dǎo)致?lián)p傷側(cè)大腦的興奮性不僅會(huì)因自身原因而減弱，還會(huì)受到來自對(duì)側(cè)半球胼胝體的抑制，從而進(jìn)一步降低了損傷側(cè)皮層的興奮性[27]。rTMS具備調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性能力，高頻刺激可使大腦皮質(zhì)的興奮性上調(diào)，而低頻刺激則使大腦皮質(zhì)的興奮性下降，rTMS通過上調(diào)和下調(diào)這種調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)通路的重建，使兩大腦半球的皮層活動(dòng)再次達(dá)到平衡狀態(tài)，感覺功能得以恢復(fù)[28-30]。

2.1.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，促進(jìn)軸突再生

當(dāng)卒中發(fā)生時(shí)，受損區(qū)域的神經(jīng)傳導(dǎo)通路被破壞，而未受損大腦區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞則以側(cè)芽的方式向失去神經(jīng)支配的區(qū)域投射，并通過周圍殘留的腦區(qū)和健側(cè)半球功能的代償來完成相應(yīng)的神經(jīng)支配活動(dòng)。因此，受損神經(jīng)元可作為一種新的治療靶點(diǎn)，用于研究卒中后神經(jīng)再生和運(yùn)動(dòng)康復(fù)。在對(duì)腦卒中急性期患者的患側(cè)肢體進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練后，HARA Y[31]通過fMRI掃描觀察到，神經(jīng)功能恢復(fù)時(shí)病變對(duì)側(cè)的未受損的大腦半球相應(yīng)皮層所支配的功能區(qū)域同時(shí)被激活啟動(dòng)，這說明了病變一側(cè)半球的神經(jīng)損傷可能由與之對(duì)應(yīng)對(duì)側(cè)未受損大腦半球相應(yīng)皮層支配區(qū)域所代償。這可能與rTMS 增加了感覺通路的神經(jīng)元數(shù)目有關(guān)，當(dāng)神經(jīng)元數(shù)目增多時(shí)，就會(huì)促進(jìn)感覺傳導(dǎo)通路神經(jīng)重塑。已有研究表明，rTMS對(duì)腦源性營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其信使核糖核酸的表達(dá)有正向調(diào)節(jié)作用，是神經(jīng)保護(hù)機(jī)制的一種表現(xiàn)[32-33]。BDNF是參與中樞系統(tǒng)中特殊神經(jīng)細(xì)胞存活分化的神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遠(yuǎn)近端突觸連接、傳遞的作用[34]。BDNF含量的提高可以使傳導(dǎo)通路中的神經(jīng)元得到營養(yǎng)支持，挽救由于興奮性毒性、糖分供給不足而引起的神經(jīng)元凋亡[33]。rTMS還可能通過作用于乙酰膽堿、5-羥色胺、腎上腺素等神經(jīng)調(diào)控因子系統(tǒng)來增強(qiáng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性。感覺傳導(dǎo)通路中神經(jīng)元數(shù)目增多，突觸被rTMS誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)間增強(qiáng)與長(zhǎng)時(shí)間抑制而發(fā)揮神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建作用。同時(shí)可刺激突觸前神經(jīng)末梢的鈣離子通道的表達(dá)，促進(jìn)鈣內(nèi)流的增加，進(jìn)而引發(fā)胞吞作用，刺激囊泡內(nèi)吞，從而增強(qiáng)突觸，進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)育、軸突分支和細(xì)化，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，修復(fù)了受損的感覺傳導(dǎo)通路，縮短了通路中的傳導(dǎo)時(shí)間，改善肢體感覺功能[35]。

2.1.3 改變局部腦血流灌注

rTMS具有調(diào)節(jié)腦血流的能力，改善腦部血液循環(huán)，對(duì)目標(biāo)腦區(qū)和相互作用腦區(qū)的血流量進(jìn)行調(diào)整，腦血流速度及血流量發(fā)生改變，受損區(qū)域的腦細(xì)胞恢復(fù)血運(yùn)時(shí)，病灶區(qū)腦細(xì)胞的功能就可以在一定程度上得到恢復(fù)，進(jìn)而改善腦卒中患者的功能損害[36]。有報(bào)道提示中醫(yī)頭針與該理論有異曲同工之處，頭針具有增加腦部血流量，促進(jìn)腦部組織重新聯(lián)系的作用[37]。一項(xiàng)對(duì)腦梗死患者施加頭針來觀察大腦功能的研究使用了SEP檢測(cè)技術(shù)[38]。經(jīng)過20 d的頭針干預(yù)后，受試者的上肢SEP顯示出了積極的效果，即潛伏期縮短、波幅升高，從側(cè)面印證了增加血流量可以改善卒中患者感覺功能。

3 總結(jié)與展望

腦卒中后感覺障礙是一個(gè)不容忽視的問題，綜合以上論述，認(rèn)為rTMS在改善卒中后感覺障礙方面具有積極作用，但是仍缺乏大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以及關(guān)于rTMS應(yīng)用的參數(shù)確定，如刺激的頻率、強(qiáng)度、部位、持續(xù)時(shí)間、作用間歇等，具體對(duì)卒中后感覺障礙的患者采取何種刺激手段尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且許多研究者仍采用量表評(píng)估的方式，缺乏客觀的評(píng)估依據(jù)。因此，仍需更多基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步探索，未來也可根據(jù)患者的病灶部位，選擇個(gè)性化的參數(shù)，制訂個(gè)性化的治療方案，并通過神經(jīng)電生理、功能影像等技術(shù)對(duì)感覺障礙治療效果進(jìn)行客觀評(píng)估?？傊瑀TMS作為一種安全、便捷、無創(chuàng)、易操作的物理治療方法，更有助于促進(jìn)腦卒中后感覺障礙的康復(fù)。