臨床藥學(xué)：聚焦個體化用藥

周國華（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科，江蘇 南京 210002）

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臨床藥學(xué)：聚焦個體化用藥

周國華
（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科，江蘇 南京 210002）

1　個體化用藥研究的背景

通常個體化用藥被描述成“在最適的時間、對最適的患者、給予最適的藥物和最適的劑量”，其更廣泛的定義是指，在整個治療期間根據(jù)患者的需求、喜好和特點(diǎn)進(jìn)行量體裁衣式地治療，包括疾病的預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后。個體化用藥的具體名稱有“精準(zhǔn)醫(yī)療”、“分層醫(yī)療”、“靶向醫(yī)療”、“藥物基因組學(xué)”、“定制醫(yī)療”和“遺傳藥理學(xué)”等。藥物過量造成的不良反應(yīng)及用量不足造成的療效欠佳，最終都導(dǎo)致治療失敗。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查統(tǒng)計(jì)，全球死亡患者中，約1/3屬于不合理用藥所致。在英國，住院患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，其中4.7%為因藥物不良反應(yīng)住院，2.1%為在住院過程中產(chǎn)生不良反應(yīng)，其總體死亡率為0.32%。最近，一位瑞典學(xué)者的研究表明，在瑞典，藥物不良反應(yīng)占患者死亡原因第7位。因此，推行個體化用藥刻不容緩。

臨床用藥中存在兩個基本問題：①為什么不同的患者服用同樣的藥物，會有不同的血藥濃度？②同樣的血藥濃度，為什么不同的患者會產(chǎn)生不同的藥物效應(yīng)？實(shí)現(xiàn)個體化用藥，通?？刹捎脙煞N模式：一是治療藥物監(jiān)測（TDM）模式，即在服藥后，測定患者體內(nèi)的血藥濃度，即時調(diào)整給藥劑量。但TDM是在服藥以后展開，患者已經(jīng)有了藥物暴露。二是基因?qū)虻膫€體化用藥模式，即在服藥前，檢測患者的遺傳學(xué)差異，預(yù)測個體間藥物代謝、藥物效應(yīng)和不良反應(yīng)的差異，據(jù)此選擇用藥及劑量。1999年4月19日，美國 “依據(jù)個體基因型確定藥物類別和藥物劑量”的報(bào)道，標(biāo)志性地向世界宣布了基因?qū)蛐詡€體化用藥新時代的到來。不過，通常該用藥模式是指通過測定個體間的遺傳多態(tài)性來預(yù)測用藥劑量，而為了實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥，如今該模式已經(jīng)拓展到另外兩個領(lǐng)域：基于病理組織突變基因類型選擇靶向藥物和基于病原微生物耐藥基因選擇藥物。

2　個體化用藥研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)

個體化用藥研究的熱點(diǎn)體現(xiàn)在：①如何基于患者的基因組學(xué)信息篩選個體化給藥相關(guān)標(biāo)志物？很多市售藥物在研發(fā)時未考慮個體間的遺傳差異，所以在說明書中僅僅是說明了不良反應(yīng)的比例，要實(shí)現(xiàn)這些老藥的個體化使用，必須進(jìn)行針對人種差異的臨床系統(tǒng)研究。將來在新藥研發(fā)時就應(yīng)充分考慮患者基因多態(tài)性差異對藥物代謝和效應(yīng)的影響，并將其寫入藥品說明書中，這要有大量的臨床數(shù)據(jù)作支撐。2005 年3月，美國FDA頒布了面向藥企的《藥物基因組學(xué)資料呈遞指南》，目前我國新藥申報(bào)還未見有相應(yīng)的指南。②如何及時發(fā)現(xiàn)靶向藥物在特定患者個體中產(chǎn)生耐藥？目前雖然發(fā)展了系列靶向藥物，但耐藥仍然是癌癥病人的最主要死因，也是臨床治療極為關(guān)注的問題。③如何將藥物基因組學(xué)信息與其他組學(xué)信息相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥？在個體化給藥中，僅憑藥物基因組學(xué)信息，其預(yù)測能力還十分有限，隨著其他組學(xué)的發(fā)展，整合患者蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等信息來表征個體差異，是一個值得探討的研究方向。

[專家介紹]周國華 :研究員，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院（南京總醫(yī)院）藥理科主任，南京大學(xué)生命分析化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授，博士生導(dǎo)師，兼任中國藥科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)教授。1998年6月在清華大學(xué)獲博士學(xué)位。1999年5月以高級訪問研究員身份，在日本先后留學(xué)5年。

研究方向?yàn)樗幬锘蚪M學(xué)、單細(xì)胞分析、個體化給藥等。目前擔(dān)任江蘇省藥學(xué)會藥物基因組專業(yè)委員會主任委員、全軍藥物分析與藥物代謝專業(yè)委員會主任委員、江蘇省細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)會副理事長、江蘇省醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)專業(yè)委員會和江蘇省臨床藥理專業(yè)委員會副主任委員等學(xué)術(shù)職務(wù)。

共發(fā)表SCI期刊論文70余篇。獲教育部科技進(jìn)步一等獎1項(xiàng)、其他省部級二等獎成果4項(xiàng)、美國發(fā)明專利3項(xiàng)、中國發(fā)明專利16項(xiàng)、國家新藥證書4項(xiàng)。共承擔(dān)國家、軍隊(duì)和其他省部級科研課題20余項(xiàng)，其中國家重大基礎(chǔ)研究973課題1項(xiàng)（子課題組長）、國家科技重大專項(xiàng)3項(xiàng)（2項(xiàng)為課題首席負(fù)責(zé)人）、國家自然科學(xué)基金課題5項(xiàng)。為江蘇省青年科技獎獲得者、江蘇省有突出貢獻(xiàn)中青年專家、江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才、江蘇省 “科教興衛(wèi)”工程領(lǐng)軍人才。

針對以上熱點(diǎn)問題，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個體化給藥，需要解決以下難點(diǎn)：①準(zhǔn)確預(yù)測治療指數(shù)窄、起效慢的藥物劑量；②將遺傳、環(huán)境、臨床等因素有效整合，進(jìn)行個體化給藥劑量預(yù)測；③無創(chuàng)、靈敏、低成本的個體化用藥相關(guān)標(biāo)志物檢測技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用。

3　個體化用藥研究的新技術(shù)

隨著多學(xué)科知識的融匯，各種新興技術(shù)的出現(xiàn)正推動著個體化用藥的發(fā)展。其中代表性的關(guān)鍵技術(shù)包括：①3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)和類器官構(gòu)建技術(shù)，這些技術(shù)可為藥物療效預(yù)測以及不良反應(yīng)的監(jiān)測提供更為精準(zhǔn)的評價模型，在新藥研發(fā)的初始階段及臨床藥物治療中均可發(fā)揮重要作用；②高通量測序技術(shù)，這是真正將人類基因組計(jì)劃的成果轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學(xué)的利器，該項(xiàng)技術(shù)使得醫(yī)生可快速了解個體、病理組織及特定細(xì)胞中的全基因組信息，從“遺傳信息的源頭”去解釋每一個個體之間、疾病組織之間、細(xì)胞之間的差異；③各種組學(xué)技術(shù)，如代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及宏基因組學(xué)等，是后基因組時代的重要研究成果，它們從不同側(cè)面揭示了遺傳與環(huán)境等多因素對個體的影響，是個體化差異表型的具體體現(xiàn)；④“液體活檢”技術(shù)，該技術(shù)的誕生為臨床精準(zhǔn)給藥提供了一個重要工具，它可實(shí)時動態(tài)監(jiān)測治療藥物的療效，相比于傳統(tǒng)單一時間點(diǎn)的檢測，對藥物療效及疾病預(yù)后的評價更為精準(zhǔn)，同時也能夠更加及時發(fā)現(xiàn)個體對藥物的耐藥。

4　未來個體化用藥研究的方向與重點(diǎn)

①靶向藥物的研發(fā)。通過對個體差異的研究，尋找針對性的新型藥物重要靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)開發(fā)對應(yīng)的靶向藥物，將是未來個體化用藥的重要研究方向之一，以克唑替尼為代表的藥物研發(fā)過程已經(jīng)充分證實(shí)了這一領(lǐng)域的研究成果將大大加速新藥開發(fā)的進(jìn)程。②藥物耐藥機(jī)制的研究。此研究可幫助我們更為深入地了解藥物耐藥性發(fā)生的機(jī)制，解釋個體差異對藥物耐藥的影響，有助于我們延緩藥物耐藥的出現(xiàn)，制定克服耐藥性的方法，延長藥物的治療作用。③聯(lián)合用藥方法的研究。針對腫瘤的發(fā)病機(jī)制，目前已經(jīng)開發(fā)出系列藥物，包括各種靶向藥物。研究表明，根據(jù)疾病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制、進(jìn)程，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，可以延長患者的生存期，提高療效，有望達(dá)到事半功倍的效果。④多種個體化用藥相關(guān)標(biāo)志物的系統(tǒng)研究。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，應(yīng)整合患者的生理和病理信息、遺傳信息、環(huán)境信息、生活習(xí)慣信息等，采用生物信息學(xué)的方法對不同患者的個體差異進(jìn)行全面描述，建立患者臨床數(shù)據(jù)庫，并且形成反饋機(jī)制，全面指導(dǎo)個體化用藥。

5　本期相關(guān)文章點(diǎn)評

5.1重點(diǎn)內(nèi)容

《藥物基因組學(xué)在新藥臨床試驗(yàn)及個體化用藥中的應(yīng)用》一文，以氯吡格雷、曲格列酮、克唑替尼、阿巴卡韋等藥物為例，介紹了藥物基因組學(xué)信息在指導(dǎo)新藥臨床開發(fā)不同階段（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期臨床試驗(yàn)）中所起的作用，說明患者個體間基因序列的差異（基因標(biāo)志物），可以顯著影響藥物的體內(nèi)處置過程和不良反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)可能存在的基因標(biāo)志物，有助于縮短藥物研發(fā)周期，降低藥物開發(fā)風(fēng)險。此外，該文又以華法林、伊馬替尼、吉非替尼等藥物為例，闡述了如何通過測定藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體基因多態(tài)性以及病理組織中與靶向藥物相關(guān)的基因突變類型來制定個體化給藥方案。文章重點(diǎn)闡述了藥物基因組學(xué)在提高藥物療效、縮短療程、減少藥物不良反應(yīng)中所起的作用，強(qiáng)調(diào)了靶向藥物使用前進(jìn)行病理組織基因分型檢測的必要性。

《ABCB1、CES1和CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展》一文，介紹了氯吡格雷體內(nèi)吸收及代謝機(jī)制，并綜述了ABCB1、CES1和CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷抵抗的影響。氯吡格雷是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的血小板受體抑制劑。然而，氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)存在明顯的個體間差異。文章通過綜述與氯吡格雷體內(nèi)過程相關(guān)酶的基因多態(tài)性及其與藥效的相關(guān)性，從一個側(cè)面闡明了基因?qū)騻€體化給藥的重要性。

《泊沙康唑藥動學(xué)-藥效學(xué)及其治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展》一文，闡述了泊沙康唑混懸液的藥動學(xué)影響因素，描述了該藥在不同患者人群，包括健康人群、肝功能不全患者、腎功能不全患者、兒童患者、老年患者中的藥動學(xué)特征以及群體藥動學(xué)特征、藥動學(xué)/藥效學(xué)特性，以一個實(shí)例說明了治療藥物監(jiān)測在指導(dǎo)臨床個體化用藥、提高藥物有效性和安全性中的作用和重要性。

5.2特色

這3篇文章的主題均為臨床個體化用藥，但論述角度不同，各有其特色?！端幬锘蚪M學(xué)在新藥臨床試驗(yàn)及個體化用藥中的應(yīng)用》一文，主要側(cè)重于闡述藥物基因組學(xué)信息對指導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)、提高新藥研發(fā)效率的作用；《ABCB1、CES1和CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展》一文，主要選取了氯吡格雷作為個體化用藥的典型代表，論述了參與氯吡格雷體內(nèi)過程的P-糖蛋白、酯酶和藥物代謝酶的基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性；而《泊沙康唑藥動學(xué)-藥效學(xué)及其治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展》一文，則是從藥動、藥效學(xué)角度，闡述了藥物的個體化用藥差異問題，通過治療藥物監(jiān)測實(shí)現(xiàn)個體化給藥。

5.3意義與啟示

這3篇文章從不同角度論述了基于個體化信息指導(dǎo)的臨床個體化用藥，對科研和臨床相關(guān)人員均有一定的啟示作用。例如，對于新藥臨床試驗(yàn)人員，《藥物基因組學(xué)在新藥臨床試驗(yàn)及個體化用藥中的應(yīng)用》一文可為新藥研發(fā)提供一定指導(dǎo)。對于臨床藥學(xué)研究者和臨床醫(yī)生，《ABCB1、CES1和CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展》一文將對如何更好地合理使用氯吡格雷提供參考。而《泊沙康唑藥動學(xué)-藥效學(xué)及其治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展》一文，可用于指導(dǎo)抗真菌藥的臨床個體化給藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。