高甘油三酯血癥性急性胰腺炎的降脂治療研究進(jìn)展

劉潤(rùn)兵 王宗強(qiáng) 畢猛 李洋 鄭薇 章曉紅

高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemic acute pancreatitis, HTG-AP) 發(fā) 病 率 逐 年 上 升, 呈 現(xiàn)出早期隱匿, 迅速重癥化［1］。研究表明, 甘油三酯(triglyceride, TG)本身沒有毒性, 乳糜微粒釋放過量游離脂肪酸(free fatty acids, FFA), 超過了胰腺毛細(xì)血管中白蛋白的結(jié)合力, 啟動(dòng)炎癥、粘附分子表達(dá)、凝血, 參與了HTG-AP 發(fā)病［2］。因此, 早期與長(zhǎng)期降TG 是胰腺炎防重癥、減少?gòu)?fù)發(fā)的重要措施之一。同時(shí), 臨床上, 高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia, HTG)亦很常見, HTG-AP 的研究及降脂治療取得了許多新進(jìn)展, 作者就HTG-AP 的研究及降脂治療新進(jìn)展作一綜述。

1 HTG 分類及其發(fā)病機(jī)制

TG 生成增多或分解減少或兩者兼有導(dǎo)致HTG［3,4］或高脂血癥。根據(jù)病因, HTG 可分為原發(fā)性與繼發(fā)性。其中, 原發(fā)性HTG 主要分為家族性乳糜微粒血癥綜合征(familial chylomicronemia syndrome, FCS)和多基因乳糜微粒血癥(multifactorial chylomicronemia syndrome,MCM), FCS 是罕見的隱性遺傳疾病, 通常是由編碼脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)、其輔助因子載脂蛋白C-Ⅱ(Apo C2)或載脂蛋白A-Ⅴ(Apo A5)、LPL 伴侶 脂 肪 酶 成 熟 因 子1(lipase maturation factor 1, LMF1)或糖基磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1, GPIHBP1)的 基 因 純 合 突變或雙等位基因功能缺失導(dǎo)致富含甘油三酯的脂蛋白(plasma triglyceride-rich lipoproteins, TRL)代謝障礙引起的嚴(yán)重的HTG［5,6］。MCM 是由一組小的遺傳變異引起的, 增加TG 水平超過TG 脂解飽和點(diǎn)的多種環(huán)境條件或藥物會(huì)使其惡化。繼發(fā)性HTG 主要由生活飲食習(xí)慣、體質(zhì)特征、藥物和其他疾病誘導(dǎo)。這些疾病常與全身系統(tǒng)性代謝異常相關(guān), 如肥胖、糖尿病、妊娠、飲酒、甲狀腺功能減退、終末期腎病等。

2 HTG-AP

2.1 HTG-AP 與心腦血管疾病 研究發(fā)現(xiàn), AP 住院后1 年, 冠心病/心肌梗死/腦卒中發(fā)生率為23%［7］。在另外一項(xiàng)急性和慢性胰腺炎患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化 性 心 血 管 疾 病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的研究中, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 與健康組對(duì)照相比, AP和慢性胰腺炎患者調(diào)整后的HR分別為1.76［95%CI=(1.47, 2.12)］和3.42 ［95%CI=(1.69, 6.94)］、酒精相關(guān)疾病史［HR=9.49, 95%CI=(3.78, 23.80)］、肝硬化［HR=7.31, 95%CI=(1.81, 29.50)］和糖尿?。跦R=6.89,95%CI=(2.18, 21.80)］可加重慢性胰腺炎患者發(fā)生ASCVD 的風(fēng)險(xiǎn)［8］, 提示, 臨床應(yīng)重視胰腺炎患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)防范。

2.2 HTG-AP 與糖尿病 Liao 等［9］發(fā)現(xiàn)HTG-AP 合并2 型糖尿病組的死亡率顯著高于HTG-AP 組, 提示2 型糖尿病是HTG-AP 的危險(xiǎn)因素, 高血糖可影響HTG-AP 預(yù)后。Fu 等［10］研究表明HTG-AP 并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒(diabetes ketoacidosis, DKA)患者相比膽結(jié)石及酒精性AP 并發(fā)DKA 發(fā)生率更高, 且AP 并發(fā)DKA 患者與無DKA 患者相比, 其更年輕、更肥胖, 血清TG、血糖和血紅蛋白水平更高。且DKA 組的患者更有可能住進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)病房, 住院時(shí)間更長(zhǎng)。

2.3 HTG-AP 與急性腎損傷、慢性腎病 HTG 同樣是AP 早期急性腎損傷以及免疫球蛋白A(IgA)腎病的危險(xiǎn)因素［11-13］。重癥型HTG-AP 患者常常合并腎衰竭。AP 過程中還可誘導(dǎo)慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)。在CKD 嚴(yán)重程度的惡化階段, 單不飽和脂肪酸含量增加與n-3 和n-6 多不飽和脂肪酸同時(shí)減少有關(guān)。CKD 患者的肝細(xì)胞與脂肪酸孵育后, 參與脂肪酸合成的基因mRNA 水平顯著升高, 脂肪酸合酶增加(13.7±3.5)倍, 硬脂酰輔酶α 去飽和酶1 增加(4.26±0.36)倍, 極低密度脂蛋白形成載脂蛋白B(apolipoprotein B, Apo B)增加(7.35±1.5)倍, 微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白增加(2.74±0.43)倍。

CKD 患者血清脂肪酸成分存在進(jìn)行性改變, 這些改變可能通過影響肝細(xì)胞脂質(zhì)合成和釋放基因的表達(dá),部分導(dǎo)致CKD 合并HTG［14,15］。

2.4 HTG-AP 合并肥胖 近十年來, 我國(guó)肥胖人群的患病率不斷上升, HTG 和高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與AP 風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［16］。Khatua 等［17］學(xué)者發(fā)現(xiàn)在肥胖人群中,胰腺內(nèi)脂肪細(xì)胞體積的增加與AP 中更廣泛的胰腺壞死、多系統(tǒng)器官衰竭有關(guān)。并且在胰腺腺泡細(xì)胞的體外研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn), 不飽和脂肪酸具有促炎作用, 釋放細(xì)胞內(nèi)鈣, 抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ和Ⅴ, 導(dǎo)致壞死, 而飽和脂肪酸則沒有這種效果。通過胰周脂肪脂解生成的不飽和脂肪酸會(huì)引起更嚴(yán)重的炎癥和多器官功能衰竭, 將輕度AP 轉(zhuǎn)化為重癥胰腺炎。

3 HTG-AP 的降脂治療

3.1 降脂時(shí)機(jī)

3.1.1 早期降脂 通過降TG 治療控制全身炎癥反應(yīng)綜合征的進(jìn)展, 是重型HTG-AP早期救治的關(guān)鍵。目前,急性期較為有效的降脂手段為采用小劑量低分子肝素、胰島素、血漿置換及抗TG 藥物［1］。

胰島素抑制含有載脂蛋白B-48 的脂蛋白從腸道分泌, 也可通過增強(qiáng)LPL 活性, 加速乳糜微粒和極低密度脂蛋白代謝, 而降低血清TG 水平；也可抑制脂肪細(xì)胞中的激素敏感性脂肪酶分解脂肪細(xì)胞TG 并釋放FFA 進(jìn)入血液循環(huán)。已證實(shí), 胰島素輸注刺激脂肪細(xì)胞脂蛋白脂酶活性, 這種作用是由基因轉(zhuǎn)錄增加及轉(zhuǎn)錄后和翻譯后機(jī)制調(diào)節(jié)介導(dǎo)的。對(duì)于重度HTG-AP 病例, 靜脈輸注胰島素可能比皮下注射胰島素更有效［1］。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)與胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide 1 receptor agonists,GLP-1RAs)可以減少2 型糖尿病高危人群的心血管事件。因此, 目前認(rèn)為合并HTG、相關(guān)代謝綜合征和糖尿病的心血管高?；颊呖蓱?yīng)用SGLT2 抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療。SGLT2 抑制劑主要用于心力衰竭的預(yù)防, GLP-1 受體激動(dòng)劑可用于ASCVD 預(yù)防。數(shù)據(jù)顯示, SGLT2 抑制劑和GLP-1 受體激動(dòng)劑的心血管獲益源于其降TG 的作用, GLP-1 受體激動(dòng)劑降低TG的部分原因是抑制胃排空和腸道脂蛋白分泌［18］。

血液凈化是最有效的降脂治療, 但其昂貴、具有侵入性, 國(guó)外學(xué)者建議將其作為二線方案, 用于胰島素或聯(lián)合肝素治療24～48 h 后, 血TG 仍持續(xù)升高者。血漿置換與治療性血漿置換(therapeutic plasma exchange,TPE)的優(yōu)勢(shì)在于數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速清除血液循環(huán)中的TG和乳糜微粒, 降低TG 水平, 清除促炎因子, 具有降脂與抗炎雙重作用, 有望改善臨床癥狀及預(yù)后。因此, 對(duì)于重度TG 升高者(TG＞20 mmol/L), 應(yīng)盡早開始TPE 治療(最好在36 h 內(nèi)), 大多數(shù)患者進(jìn)行1 次TPE 即可使TG 水平下降50%～80%；多項(xiàng)研究證實(shí)TPE 和二重濾過血漿置換治療(double filtered plasma exchange therapy,DFPP)是降低血清TG 水平的有效方法, 但缺乏血液凈化降低HTG-AP 患者死亡率和并發(fā)癥的有力證據(jù)［19］。

3.1.2 長(zhǎng)期降脂

3.1.2.1 HTG-AP 合并冠心病患者的長(zhǎng)期降脂策略藥物選擇主要取決于TG 升高的程度和心血管整體危險(xiǎn)水平。當(dāng)TG≥5.6 mmol/L 時(shí), 需立即啟動(dòng)降TG治療(首選非諾貝特), 預(yù)防AP；當(dāng)TG 輕中度升高(2.3～5.6 mmol/L)時(shí), 應(yīng)以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達(dá)標(biāo)(選用他汀類藥物)為主要目標(biāo)；若LDL-C 達(dá)標(biāo),但TG 仍≥2.3 mmol/L, 可加用降TG 藥物(他汀聯(lián)合非諾貝特)。

3.1.2.2 HTG-AP 合并糖尿病的降脂治療 AP 患者發(fā)生胰腺炎后糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)至少增加2 倍。在一項(xiàng)大型數(shù)據(jù)庫研究中, 他汀類藥物可降低AP 后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于嚴(yán)重的HTG, 則應(yīng)使用非諾貝特來預(yù)防AP［20］。

與無2 型糖尿病患者相比, 2 型糖尿病患者有更高的ASCVD 絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該鼓勵(lì)生活方式的改變,大多數(shù)2 型糖尿病患者都適用他汀類藥物治療。如果LDL-C 的目標(biāo)未能實(shí)現(xiàn), 首先應(yīng)添加依折麥布, 隨后添加Kexin 樣前轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶家族的第9 個(gè)成員(PCSK9)抑制劑。如果TG 水平持續(xù)升高, 應(yīng)添加高劑量的二十碳五烯酸乙酯。

3.1.2.3 HTG-AP 合并腎病患者的降脂治療 HTGAP 合并急性腎衰竭的患者選擇持續(xù)血液濾過或聯(lián)合TPE/DFPP, 抗凝首選枸櫞酸鈉, 避免在急性腎衰竭時(shí)使用肝素或低分子量肝素增加胰腺壞死出血的風(fēng)險(xiǎn)。

CKD 的患病率不斷增加, 其特點(diǎn)是血脂異常, 會(huì)導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。目前緩解腎病綜合征腎病型血脂異常的治療標(biāo)準(zhǔn)是他汀類藥物治療。在終末期腎病患者中, 無論單獨(dú)使用或與他汀類藥物聯(lián)合使用, 使用非諾貝特可能與降低死亡率或心血管風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)［21,22］。

3.1.2.4 HTG-AP 合并肥胖患者的降脂治療 肥胖是AP 最重要的危險(xiǎn)因素之一。抑制脂肪分解, 防止血清不飽和脂肪酸的增加, 可防止腎損傷、肺損傷、全身炎癥、低鈣血癥、減少胰腺壞死和死亡率。因此, 針對(duì)不飽和脂肪酸介導(dǎo)的脂肪毒性的治療方法可能會(huì)減少患有嚴(yán)重AP 等重病的肥胖患者的不良后果。已證實(shí),胃旁路手術(shù)在治療肥胖、HTG 引起的AP 和糖尿病患者中可以起到一石二鳥的作用［23］。

3.2 新興方法 治療HTG 的兩個(gè)主要目標(biāo)是預(yù)防心血管疾病和胰腺炎, 部分患者經(jīng)上述生活方式的調(diào)整或藥物治療, 仍有反復(fù)發(fā)作的胰腺炎或心血管疾病事件, 或許只有一些新興方法可以獲益。

3.2.1 基因療法 若發(fā)現(xiàn)患者為家族遺傳因素引起的HTG, 應(yīng)及時(shí)對(duì)家系成員進(jìn)行基因篩查, 行基因治療。如Alipogene tiparvovec 是一種基因療法, 用于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥合并胰腺炎發(fā)作的患者。脂質(zhì)基因tiparvovec的治療可導(dǎo)致脂蛋白脂肪酶在肌肉中的表達(dá),促進(jìn)富含TG 的脂蛋白的清除、減少胰腺炎的發(fā)作次數(shù)。但目前Alipogene tiparvovec 已經(jīng)沒有在售。

3.2.2 靶向干擾TRL 脂解的新型生物制劑 LPL 基因及輔助因子基因突變將導(dǎo)致TRL 代謝障礙, 引起HTG。目前主要有以下數(shù)種靶向干擾TRL 脂解的新型生物制劑可用來治療HTG。

載脂蛋白C-Ⅲ(Apo C3)合成抑制劑-反義寡核苷酸Volanesorsen 已在歐盟獲批, 可用于治療罕見的FCS 成人患者［24］, 其主要副作用是血小板減少, 應(yīng)加以監(jiān)測(cè)和治療。此外, 通過單克隆抗體機(jī)制(如evinacumab)或反義寡核苷酸療法(如vupanorsen)降低ANGPTL3 的新型藥物可顯著降低所有脂質(zhì)成分, 包括TG, 可能在治療有 AP 風(fēng)險(xiǎn)的罕見FCS、純合子家族性高膽固醇血癥患者中顯示出潛在的益處［25］。另有研究, 利用siRNA 靶向肝細(xì)胞中表達(dá)的ANGPTL3。由于肝臟是ANGPTL3 循環(huán)的主要來源, siRNA 治療可降低腎病綜合征大鼠模型中嚴(yán)重的HTG, 并可有效改善腎臟和心臟功能［26］。

4 結(jié)語

TG 在腸道吸收、脂肪組織儲(chǔ)存、肝臟合成和肌肉使用之間的轉(zhuǎn)運(yùn)異常, 既參與胰腺炎發(fā)病, 也可加重冠心病、糖尿病、腎病、妊娠、肥胖等病變。嚴(yán)重的HTG 增加胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn), 而TRL 及其殘余物是導(dǎo)致ASCVD 的重要因素。篩查HTG 患者不僅對(duì)識(shí)別TG 極端升高的患者(這些患者有胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn))有價(jià)值, 而且對(duì)管理中度HTG 患者的ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)也有價(jià)值。臨床上, 不僅應(yīng)將TG 水平＜5.6 mmol/L 視為降低胰腺炎復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期降脂目標(biāo), 在HTG 患者中還應(yīng)評(píng)估非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)和載脂蛋白B 水平, 采取非藥物和藥物治療, 降低中度HTG 患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。比現(xiàn)有藥物更有效的新興療法包括LPL 基因治療以及干擾載脂蛋白C-Ⅲ和血管生成素樣蛋白3 的產(chǎn)生和分泌等藥物也在開發(fā)中。