慢性自發(fā)性蕁麻疹與腸道菌群的關(guān)系

王 琨，尤 聰，曾招林

（1. 贛南醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科 國家皮膚與免疫性疾病臨床研究中心分中心，江西 贛州 341000）

慢性自發(fā)性蕁麻疹（Chronic spontaneous urticaria，CSU）是蕁麻疹的一種，被定義為在沒有可明確誘發(fā)因素的情況下持續(xù)超過6 周的自發(fā)性風(fēng)團(tuán)，伴或不伴有血管性水腫發(fā)作［1］。在我國，蕁麻疹終身患病率為7.30%，其中CSU 患病率為1.29%，女性患病率高于男性，成人患病率高于青少年和兒童，居住在城市地區(qū)、接觸污染物、焦慮或抑郁的心理狀態(tài)、個(gè)人和家族過敏史、甲狀腺疾病和幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染等因素都與CSU 的發(fā)生有關(guān)［2］。CSU 是一種由多種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)參與的慢性炎癥性疾病［3］，關(guān)于CSU 的發(fā)病機(jī)理尚不清楚。研究表明50%以上的CSU 患者存在潛在的自身免疫病因［4］，許多自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與CSU 發(fā)病有關(guān)［5］。因此，研究CSU的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

腸道菌群目前被認(rèn)為是一個(gè)新的、復(fù)雜的器官，由500～1 000 個(gè)物種和1014個(gè)細(xì)菌組成。所有腸道微生物的基因組被稱為“微生物組”。腸道菌群被認(rèn)為是影響人類健康的關(guān)鍵因素［6］。腸道菌群在免疫系統(tǒng)的發(fā)展和調(diào)節(jié)中起核心作用，其組成與許多疾病的發(fā)展有關(guān)［7-8］。例如，腸道菌群多樣性的減少與新生兒敗血癥、慢性炎癥性腸病、糖尿病的發(fā)展有關(guān)［9-10］。腸道菌群在過敏性疾病和哮喘的免疫反應(yīng)中也起著重要作用［11］。LAPI F 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者腸道菌群多樣性減少。越來越多的研究表明，腸道菌群在CSU 的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。然而，確切的機(jī)制尚不清楚。因此，全面了解CSU 患者腸道菌群的變化，了解菌群參與CSU發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

1 CSU人群腸道菌群的變化

近年來，腸道菌群引起了研究者們的廣泛關(guān)注，它的組成受多種因素影響，包括宿主微生物群、飲食、抗生素治療和個(gè)體基因等［13］。正常的腸道菌群在宿主消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)、維持腸黏膜屏障完整性、免疫調(diào)節(jié)、抵御病原體等方面發(fā)揮重要作用。腸道菌群的紊亂會(huì)導(dǎo)致各種急慢性疾病的發(fā)生發(fā)展，其中包括過敏性疾病，如哮喘、食物過敏、特應(yīng)性皮炎等［14-15］。此外，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以預(yù)防和治療食物過敏［16］。近年來，CSU 患者的腸道菌群變化引起人們關(guān)注。通過16S rRNA 測(cè)序，發(fā)現(xiàn)CSU患者的腸道微生物與正常人群之間存在顯著差異，主要表現(xiàn)為CSU 患者的腸道微生物多樣性減少和組成結(jié)構(gòu)發(fā)生變化［17］。厚壁菌、擬桿菌在CSU 患者中普遍減少，放線菌和變形桿菌在CSU 患者中明顯增加［17-20］。厚壁菌門和擬桿菌門是人類腸道中占主導(dǎo)地位的有益細(xì)菌，厚壁菌可以降解不溶性膳食纖維，向腸道的其他區(qū)域提供營養(yǎng)物質(zhì)［21］，其中瘤胃球菌可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)Th2 反應(yīng)，參與CSU 的發(fā)生；擬桿菌則是通過與其他微生物相互作用，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并維持腸道群落的多樣性［22］；變形桿菌中的腸桿菌是腸道中的條件致病菌，它產(chǎn)生的脂多糖可以通過激活Th2 細(xì)胞誘導(dǎo)過敏反應(yīng)的發(fā)生。

針對(duì)CSU 患者腸道菌群的具體組成變化，不同的研究結(jié)論并不相同。王德彤［23］研究發(fā)現(xiàn)，在門水平，CSU患者的擬桿菌、厚壁菌減少；在屬水平，糞桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌的數(shù)量相對(duì)較低，其中糞桿菌、乳酸桿菌屬于厚壁菌門，雙歧桿菌屬于放線菌門。WANG X 等［24］發(fā)現(xiàn)，在屬水平上，CSU患者乳酸桿菌顯著增加，REZAZADEH A 等［25］則認(rèn)為乳酸桿菌和雙歧桿菌在健康人群和CSU 患者腸道中并無顯著性差異。造成這種不一致的原因可能是由于樣本量大小、受試者的地理位置、飲食習(xí)慣、研究方法不同。除了厚壁菌和擬桿菌，有研究發(fā)現(xiàn)CSU 患者巨單胞菌、巨球目菌的數(shù)量也同樣減少，此外，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CSU 患者與健康人群腸道菌群的差異主要集中在屬水平上，認(rèn)為與CSU 相關(guān)的微生物群變化可能主要在較低的分類學(xué)水平［26］。盡管大部分研究發(fā)現(xiàn)CSU 患者中厚壁菌和擬桿菌顯著減少，變形桿菌增多，但也有研究發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，CSU患者的厚壁菌相對(duì)豐度增加，擬桿菌和變形菌的相對(duì)豐度降低［26］。

近些年，Hp 與CSU 的關(guān)系也成了研究熱點(diǎn)，有不少研究發(fā)現(xiàn)它們之間存在顯著關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)針對(duì)25 例CSU 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在接受根治Hp 治療和10周隨訪后，14例患者獲得緩解［27］。同樣有研究發(fā)現(xiàn)在使用根除Hp 治療后顯著提高了CSU 的緩解率，并且?guī)缀鯖]有不良事件發(fā)生［28］。與此相反，HELLMIG S 等［29］研究發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)表明根除Hp 可以改善慢性蕁麻疹患者的預(yù)后。Hp 感染個(gè)體的腸道菌群中琥珀弧菌科、格蘭桿菌科、腸球菌科增加，此外，光滑念珠菌和其他未分類真菌的豐度增加，表明Hp 能夠通過改變腸道菌群的組成，破壞腸道免疫屏障，增加對(duì)某些疾病的易感性［30］。另外，Hp感染的個(gè)體表現(xiàn)出短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）（如丁酸）產(chǎn)生下降，微生物來源的SCFAs 可以介導(dǎo)有益的代謝效應(yīng)，因此，Hp 感染時(shí)SCFAs 產(chǎn)生受到抑制對(duì)人類健康是有害的［31］?？傊?，大部分研究表明CSU 患者的Hp 檢測(cè)陽性率明顯高于健康人群，在接受Hp 治療后的CSU 患者，瘙癢和風(fēng)團(tuán)都有顯著改善，建議對(duì)所有CSU 患者進(jìn)行Hp 檢測(cè)，并予以抗Hp治療［32-33］。

2 腸道菌群參與CSU發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

正常腸道菌群主要由厭氧菌組成，可分為6 個(gè)門，其中98%的腸道菌群可以歸屬于前4個(gè)門，分別為：擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門和放線菌門［34］。根據(jù)它們的功能，大致可以分為有益菌、有害菌和條件致病菌3類。由于目前缺乏涉及CSU 和腸道菌群的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，腸道菌群失調(diào)誘發(fā)CSU 的統(tǒng)一機(jī)制尚未形成。

大部分研究認(rèn)為腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs與CSU的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。SCFAs是碳原子數(shù)為1～6 的有機(jī)羧酸，包括乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、谷氨酸等，SCFAs主要由細(xì)菌在腸道內(nèi)發(fā)酵低聚糖、多糖、肽、蛋白質(zhì)和糖蛋白產(chǎn)生，是腸道菌群的關(guān)鍵和有益代謝物，常見的產(chǎn)生SCFAs 細(xì)菌有擬桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、雙歧桿菌屬、鏈球菌屬等［35］。SCFAs能改善結(jié)腸內(nèi)酸性環(huán)境，抑制有害細(xì)菌生長，維持水電解質(zhì)平衡，防止腸道功能紊亂。此外有研究證實(shí)，SCFAs能抑制促炎因子的產(chǎn)生，有利于黏膜炎癥的修復(fù)，并能抑制結(jié)腸的炎癥反應(yīng)［36-37］。腸道菌群紊亂導(dǎo)致SCFAs 產(chǎn)生減少引起腸道抗炎反應(yīng)能力降低，導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生。有研究表明CSU 患者短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少，短鏈脂肪酸的減少可以導(dǎo)致T 細(xì)胞數(shù)量減少和其功能削弱，因此初始T 細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化的過程不能被抑制，造成Th1和Th2細(xì)胞因子失去平衡，Th2 細(xì)胞產(chǎn)生IgE，最終激活CSU發(fā)病過程中的肥大細(xì)胞［17］，而肥大細(xì)胞是CSU 發(fā)病的關(guān)鍵過程之一［38］。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的丁酸鹽水平降低可能在CSU 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，WANG D 等［19］研究發(fā)現(xiàn)在CSU 患者中，不飽和脂肪酸和丁酸代謝途徑發(fā)生變化，谷氨酸和琥珀酸的血清水平下降，而谷氨酸和琥珀酸是丁酸的代謝產(chǎn)物。丁酸可能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的分化，這些T 細(xì)胞調(diào)控Th2 細(xì)胞及其細(xì)胞因子包括IL-2 和IL-13，這有助于CSU 的發(fā)生［39］。有證據(jù)顯示，哮喘患者中丁酸鹽豐度降低與血清水平IgE 水平呈負(fù)相關(guān)，表明丁酸減少導(dǎo)致的腸上皮屏障功能失調(diào)可能與過敏性哮喘中的過敏原攝取和免疫反應(yīng)有關(guān)［40］。此外通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)CSU 人群與健康人群的代謝物差異主要集中在不飽和脂肪酸，且均呈下降趨勢(shì)［26］。另一方面，WANG D 等［19］還發(fā)現(xiàn)二十二碳六烯酸和花生四烯酸的下調(diào)與擬桿菌屬豐度呈正相關(guān)。不飽和脂肪酸存在于免疫系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞膜中，通過多種相互作用機(jī)制影響免疫功能，同時(shí)它具有抗炎作用［26］。因此，不飽和脂肪酸的減少可能會(huì)加重或誘發(fā)炎癥和過敏反應(yīng)。

益生菌是指對(duì)人體有益的活性微生物，可以幫助人體抵抗外來細(xì)菌入侵，還有促進(jìn)消化和緩解炎癥等作用。益生菌在治療特應(yīng)性皮炎、濕疹、痤瘡、過敏性疾病、皮膚老化、細(xì)菌和真菌感染等方面已取得了很好的效果［41］。ATEFI N 等［41］發(fā)現(xiàn)益生菌聯(lián)合抗組胺藥物治療可以顯著緩解瘙癢程度和風(fēng)團(tuán)數(shù)量，雙歧桿菌和乳酸菌也被證實(shí)可以改善CSU 癥狀。一方面，益生菌可以調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡，改善機(jī)體炎癥情況，預(yù)防包括過敏性疾病在內(nèi)的炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展［42］；另一方面，益生菌可以從膳食纖維和抗性淀粉中產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸，在維持腸道上皮屏障功能和先天免疫穩(wěn)態(tài)、防止致病菌定植和促進(jìn)營養(yǎng)吸收方面起關(guān)鍵作用［43-44］。但將益生菌應(yīng)用于臨床治療CSU 仍需要進(jìn)行更多的研究，包括擴(kuò)大年齡段、收集不同飲食習(xí)慣和不同地區(qū)的患者樣本，以豐富和完善目前的研究。

3 總結(jié)和展望

目前，CSU治療的一線藥物是第二代H1受體阻斷劑，但仍有部分患者經(jīng)常規(guī)治療后癥狀無明顯改善，嚴(yán)重影響日常生活，而基于腸道菌群的調(diào)節(jié)可以為CSU 治療提供一個(gè)創(chuàng)新的關(guān)鍵思路。越來越多的證據(jù)表明CSU 中存在腸道菌群失衡，以及腸道菌群多樣性和種類的變化。大多數(shù)研究認(rèn)為CSU患者腸道中產(chǎn)生SCFAs 的厚壁菌和擬桿菌等有益菌減少，SCFAs 產(chǎn)生減少不僅導(dǎo)致腸道抗炎能力下降，還可以影響Th1/Th2 平衡，使Th2 細(xì)胞產(chǎn)生IgE和各種炎癥介質(zhì)，共同參與CSU 的發(fā)病機(jī)制。但這些研究缺乏大規(guī)模的樣本，不同研究之間沒有選擇一致的研究方法，未能總結(jié)出基于腸道菌群的CSU治療思路。未來希望可以通過比較CSU 患者治療前后的腸道菌群變化，建立更多CSU 治療的新方法，有效緩解患者癥狀和提供個(gè)體化治療方案。